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胶质瘤化疗进展
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&&&编辑：袁双虎
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　　高分级脑胶质瘤（恶性星形细胞瘤，胶质母细胞瘤）化疗　　2002年GMT荟萃分析了12项研究，包括3 000例高分级脑胶质瘤术后患者，1年生存率，放化疗结合组46％，单纯放疗组40％。　　替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）属于第二代烷化剂化疗药。它可直接作用于合成DNA的底物，使之甲基化，从而导致DNA 单链和双链断裂，抑制 DNA 的复制，最后导致细胞死亡。因为分子小，具有很好的亲脂性，所以TMZ能较好地通过血脑屏障，在中枢神经系统能达到血浆浓度的40％，从而使之在中枢神经系统肿瘤治疗中有很好的应用前景。1999年FDA批准TMZ用于复发的恶性星形细胞瘤化疗。2005年3月FDA又批准将其用于治疗新的脑胶质母细胞瘤病人。在欧洲，TMZ被批准用于复发的恶性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤。2005年，一项最新的Ⅲ期对照试验（Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al.2005），对573例胶质母细胞瘤患者进行研究，分别对比了　　①TMZ 75 mg?m-2?d-1同步放疗＋放疗后TMZ 150～200 mgm-2d-1、d1-5×6周期。　　②单独放疗。MST分别为14.6个月和12.1个月；2年总生存率分别为26.5％和10.4％。　　另外，有研究发现MGMT（一种DNA修复酶）可能帮助预测TMZ的疗效，因为MGMT可使胶质瘤细胞产生对于烷化剂类化疗药的抵抗性。TMZ的副作用包括恶心、呕吐、头痛、乏力以及厌食，除一般的对症处理外，FDA在日的Talk Paper中建议在TMZ治疗时应使用卡卡氏肺囊虫肺炎（Pneumocystis cariniipneumonia PCP）缓解上述副反应（Hegi ME,Diserens AC, Gorlia T,etal.2005）。　　1990年NCOG 6G61最终报告中，报道了Ⅲ期对照试验的结果，他们对高分级胶质瘤放疗后分别行BCNU 与PCV方案化疗，结果显示PCV方案可以使恶性星形细胞瘤患者获得更高的生存率（Levin VA, Silva P, Hannigan J, et al.1990）。因此，多数人认为恶性星形细胞瘤放疗后应使用PCV方案化疗。然而1999年一项对于RTOG试验入组病例的回顾性研究显示放疗后PCV与BCNU方案化疗没有明显区别（Prados MD, Scott C, Curran WJ Jr, et al.1999）。2001年MRC的一项研究结果也显示，恶性星形细胞瘤放疗后PCV方案化疗不能提高生存期（Medical Research Council Brain Tumor Working Party.2001）。　　针对高分级胶质瘤，还有些对其它化疗药物进行的研究正在进行当中。目前高分级胶质瘤化疗的二线药物包括：CPT-11、顺铂、卡铂等。有研究表明对于复发进展的胶质母细胞瘤，TMZ和顺铂作为挽救治疗有效。　　一种新型的生物可降解聚合物包裹的BCNU（Gliadel Wafer），可放置于术腔中，作为一种局部化疗，用于治疗高分级胶质瘤。BCNU 降解聚合物的作用时间是3个月左右，MRI能在1年内检测到它的存在。BCNU 降解聚合物的作用在于可以预防恶性胶质瘤的局部复发，同时又可避免全身化疗的副反应，有研究表明，置入BCNU降解聚合物的患者血液中检测不到BCNU（Brem H, Piantadosi S,Burger PC,etal.1995）。　　一项研究结果显示，对于复发的高分级胶质瘤，BCNU降解聚合物可提高患者生存率。一项针对32例高分级胶质瘤病例初治病例的随机研究显示，BCNU 降解聚合物配合放疗比单纯放疗能显着延长生存期（Valtonen S, Timonen U, Toivanen P, et al.1997）。另一Ⅲ期对照研究（Westphal M, Hilt DC, Bortey E,etal.2003），对比BCNU 降解聚合物与安慰剂对240例初治恶性胶质瘤患者的影响，发现患者MST从11.6个月（安慰剂）延长治13.9个月（BCNU降解聚合物）。因此，FDA在2003年2月将BCNU 降解聚合物的应用范围从原来的仅用于复发恶性胶质瘤扩大为复发或初治的高分级胶质瘤病例均可适用。欧洲也于2004年作出了相同的对适应证的扩大。　　另外必须关注某些抗癫痫药物对化疗药物的影响。苯妥英钠、卡巴咪嗪等抗癫痫药物可诱导肝细胞色素P450同工酶系统活性，从而增加肝代谢对药物的清除能力。这一类药物称为肝酶诱导型抗癫痫药物（HEIAs），它们将明显地降低化疗药物的作用，如CPT-11、泰索帝等。因此，在服用HEIAs的患者化疗中，药物剂量应该加大，或者建议患者使用非HEIAs药物，比如gabapentin、lamotrigine或levetiracetam。　　总之，化疗在高分级胶质瘤治疗中的作用包括：　　①BCNU、PCV方案可辅助放疗用于恶性星形细胞瘤；　　②TMZ辅助放疗用于恶性星形细胞瘤或胶质母细胞瘤；　　③BCNU 降解聚合物可用于初治或复发的恶性胶质瘤术后置入；　　④胶质母细胞瘤术后初治患者可采用TMZ 75 mgm-2d-1同步放疗＋放疗后TMZ 150～200 mgm-2d-1、d1～5×6周期的治疗方案。　　低分级脑胶质瘤的化疗　　由于化疗造成的血液毒性发生较为普遍，而且即使经过正规手术＋放疗治疗后，大部分病例可以获得较长期生存率。因此目前，化疗仅用于低分级胶质瘤复发后的挽救治疗。　　低分级脑胶质瘤中，少支神经胶质细胞瘤和少支－星形胶质细胞瘤对化疗最为敏感。尤其是染色体1p或1p19q缺失的患者对于烷化剂化疗药更加敏感。　　PCV方案对复发性病变有效率为33％～65％，对初诊病例有效率为20％～33％。唯一的一项前瞻性研究评价辅助化疗对于低分级星形细胞瘤的应用价值，SWOG报告54例行肿瘤次全切除的病例随机接受单独放疗和放疗＋口服CCNU（100 mg/6周）2年，结果显示中位生存和生存率均无统计学差异（Eyre HJ, Crowley JJ, Townsend JJ, etal.1993）。TMZ用于低分级胶质瘤PCV化疗失败者仍有较高有效率，文献报告有效率约40％（Chinot OL, Honore S, Dufour H, et al.2001）。　　脑胶质瘤化疗目前主要面临的问题问题有：如何穿透血脑屏障，以及如何解决多药耐药的问题。　　血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）与化疗　　高渗性BBB开放：用20％甘露醇150～250 mL动脉注射，速度5～10 mL/s，可以迅速改变BBB通透性。动物实验表明，经颈动脉灌注高渗溶液后，BBB的血管内皮细胞收缩，细胞间隙增宽，脑组织含水量增加1.0％～1.5％，作用在4 h内恢复正常。此方法自20世纪80年代起即应用于临床，但它的作用至今未经Ⅲ期研究证实。近年研究表明，用甘露醇开放BBB，其对正常脑组织内皮细胞的破坏比肿瘤内皮细胞的破坏持续时间更长，它的BBB开放是无选择性的，增加了正常脑组织暴露于化疗药物的机会（Zunkeler B, Carson RE, Olson J, et al.1996）。　　选择性开放血瘤屏障（blood-tumor barrier，BTB）：目前主要发现有以下几种药物具有选择性BTB开放作用：花生四烯酸、白三烯、缓激肽、NO供体以及RMP-7，其中RMP-7最受重视（Weyebrock A, Walbridge S, Pluta RM, et al.2003）。RMP-7是缓激肽的衍生物，动物实验显示RMP-7对正常大鼠脑组织毛细血管通透性无明显改变，但可以提高颅内肿瘤毛细血管的通透性。RMP-7的作用机理是通过缓激肽受体使毛细血管的紧密联接打开，而脑肿瘤血管内受体明显多于正常脑毛细血管。RMP-7开放BBB的时间一般小于20 min，其后BBB自动关闭。由于RMP-7具有还原性肽键，不易被血管紧张素转换酶降解，因此优于缓激肽（Prados MD, ScholdSC JR, Fine HA, etal.2003）。　　避开BBB：间质内化疗可以避开BBB，提高肿瘤局部药物浓度，减少全身用药的毒副作用，可分为术中和术后间质内化疗2种。　　化疗耐药与对策　　多药耐药（multidrug resistance，MDR）及逆转：恶性胶质瘤化疗失败主要原因之一是肿瘤细胞对化学药物产生MDR。典型的MDR是由1种多耐药基因编码的膜糖蛋白-P糖蛋白（P-gp）过度表达所致；此外，MDR还与多耐药相关蛋白（MRP）、蛋白激酶C（PKC）、肿瘤坏死因子（TNF-a）、谷胱甘肽及其相关酶有关。药物逆转是针对MDR的主要方法，体外实验显示，可以逆转MDR的药物有：钙拮抗剂（异搏定）、降钙素抑制剂（吩噻嗪）、免疫抑制剂（环胞霉素A）、奎尼丁类、合成异戊二烯样药物如N-（P-苯基）双苯丙胺、Triparanol及其类似物（三苯氧胺）、去污剂（Cremophor FL）、榄香烯类、PKC抑制剂（Calphosinc）。其中钙拮抗剂应用最多，其作用机理是使P-gp表达受到抑制以及增加MDR细胞凋亡。另外，用聚乙丙烯酸微球包裹化疗药物（如阿霉素）可有效降低C6胶质细胞对P-gp介导的MDR，机理是微球进人细胞内部后裂解再发挥细胞毒作用；目前此方法和MDR的基因治疗都尚处于体外实验阶段。　　联合化疗：提高化疗敏感性，Brandes等研究发现，VM-26和BCNU联合用药可以显着提高胶质瘤对化疗的敏感性，其机理可能是抑制了MDR-1或P-gp的过度表达（Brandes AA, Vastola F, Basso U, et al.2003）。Brandes等人还发现，PCV方案联合化疗显着增强多形胶质母细胞瘤对BCNU类药物的敏感性，机理可能为预先使肿瘤细胞暴露于烷基化药物会令肿瘤细胞中AGT （06一烷基鸟嘌呤-DNA烷基化转化酶）活性受到抑制，而AGT是增强肿瘤细胞对BCNU类药物敏感性的主要靶点，从而增强了BCNU类药物的作用（Brandes AA, Turazzi S, Basso U, et al.2002）。　　分子治疗　　肿瘤的恶性表型涉及到癌基因的扩增和过表达，抑癌基因的缺失及一些重要的信号传导通路的异常。这些分子改变影响肿瘤细胞的增殖、凋亡、血管生成、侵袭和转移等一系列生物学行为。针对肿瘤组织或细胞在上述通路上所具有的特异（或相对特异）的分子为靶点的分子靶向治疗（targeted moleculartherapy）近年来取得了一定进展（Kondo Y, Hollingsworth EF, Kondo S.2004）。一些分子靶向药物已进入临床应用或试验。针对PDGFR 的单克隆抗体、可溶性受体、反义分子和小分子抑制剂正在研发。SU101 是应用于脑肿瘤的第一个小分子PDGFR 信号传导抑制剂。Imatinib（Gleevec）是另一个很有希望的抑制PDGFR 的小分子酪氨酸激酶抑制剂，临床前及临床研究表明，Gleevec 具有一定的抗胶质瘤作用。酪氨酸激酶抑制剂Gefitinib（Iressa）和erlotinib（Tarceva）可通过竞争性抑制EGFR 酪氨酸激酶胞内区ATP 结合位点而起作用。NABTC 进行了Iressa 治疗复发恶性胶质瘤的临床Ⅰ/Ⅱ期研究，取得了可喜的结果。试验表明tipifarnib（R115777，Zarnestra）和SCH66336 两个法呢酰基转移酶抑制剂（FT inhibitors，FTIs）有抗胶质瘤活性。　　Marimastat（BB-251）是一个低分子量基质金属蛋白酶抑制剂（matrix metallopro- teinases inhibitors，MMPIs）。AG3340 是一个有效的MMP-2 抑制剂，也抑制MMP-3，-9 和-13。Metastat（CMT-3，COL-3）是化学修饰的四环素类似物，能抑制MMP-2 和MMP-9 的活性（陈忠平， 张俊平。2005）。它们在临床上对胶质瘤病人是否有效，还在探讨。　　肿瘤的生长依赖肿瘤血管供应营养，阻断血管生成（Angiogenesis）是遏止肿瘤生长的有效策略。随着人们对肿瘤血管形成机制的了解，针对形成的分子机制所设计的抗血管生成治疗策略，已成为目前肿瘤治疗的热点研究领域，许多抑血管生成剂已进入临床试验。PTK787/ ZK222584 （PTK/ZK）是口服的VEGFR （vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂，也有较弱的阻断PDGFR 的作用，可以干扰由VEGFR 和PDGFR 介导的血管生成，有抗肿瘤活性。整合素（integrins）参与介导细胞与细胞外基质的粘附、细胞迁移、侵袭及新生血管形成。阻断整合素可以减少血管生成，启动内皮细胞凋亡。　　最近发现，侵袭性黑色素瘤细胞能形成无血管内皮细胞被覆的、由细胞外基质界限的管腔，它不同于Angiogenesis，所以，将其称为血管生成拟态（vasculogenic mimicry，VM）。这一现象相继在多种肿瘤中被发现（乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、嗜铬细胞瘤、星形胶质细胞瘤等）。我们在人脑星形胶质细胞瘤也发现VM 的存在，它可能是一种肿瘤微循环模式，所以，针对VM 的肿瘤治疗措施自然也成了人们倍感兴趣的领域。研究发现，VM 调节通路，血管生成调节通路有共同的分子参与，如Flt-1、Tie-2、Tie-1、VEGF、Ang-1、Ang-2、VEGF，对这些分子作用位点的深入研究，将会为研发更加有效的肿瘤治疗手段提供线索（Maniotis AJ, Folberg R, Hess A, et al.1999）。　　最近，一种新药，Lapatinib用于乳腺癌脑转移瘤的分子治疗中。它是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可以同时作用于EGFR和HER2。在一项针对lapatinib治疗脑转移的HER2阳性乳腺癌Ⅱ期试验中，39例患者既往用过曲妥珠单抗，其中38例患者在全脑放疗后肿瘤进展，每天口服lapatinib 750 mg bid。2例患者达到部分缓解，5例患者稳定，其他20例患者获得至少一个部位缓解者达30％。
擅长：肿瘤放射治疗
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副主任医师
擅长：肺癌、食管癌、乳腺癌及头颈部、腹盆部恶性肿瘤的诊断和精确放射治疗
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提问：胶质母细胞瘤术后复发怎么根治
病情描述：(发病时间、主要症状、就诊医院等)
我父亲是2013年2月份做的脑肿瘤手术，是恶性四级的胶质母细胞瘤，最近一个多月有复发，又刚做了放化疗，我想咨询一下这样的肿瘤能彻底切除吗，因为挨着主神经做手术的时候没有全部切除，看有没有好的方案或者办法
回复专家：赵澎
根据最新2013 美国NCCN治疗指南，4级胶质瘤平均生存期28个月，手术，术后放疗+化疗。目前还是达不到根治水平
谢谢，有问题随时再问，我会尽及早回复您
北京天坛医院神经外科脑胶质母细胞瘤4级
来源：网络
发布者：xiaobai
　　现在很多人因为吃的好，所以经常忽略了好的饮食习惯。坏的饮食习惯会给人们带来什么呢？下面请听小编对于脑胶质母细胞瘤4级解析。病例一：病情描述 :　　胶质母细胞瘤4级术后怎么治疗？两年前头晕,CT检查无异常.半月前头晕厉害,磁共振检查出脑瘤,并做了手术.医生现在建议放疗.考虑到患者的年纪大了,想知道有没有好点的治疗方案,除了放疗?问题回答 :　　朋友你好.胶质母细胞瘤,4级,就是恶性肿瘤,治疗方法就是首先尽量手术,然后配合放疗和化疗来尽量杀灭肿瘤细胞.一般来说,由于脑内血脑屏障的影响,化疗药物很难进入肿瘤达到足够浓度发挥作用,所以,医生都是建议进行放疗的.其他的效果更好的方法恐怕是没有了.这种恶性肿瘤,家属心中要提前明白,远期生存率不是很高的.希望对你有所帮助,谢谢. 　　手术不是所有的病人都适合,手术也不是万能的.只有没有发生局部或远处转移,瘤体较小才适合手术;如果病灶已经切除,转移灶有单一,身体条件好也可以进行转移灶的手术,如果有两处以上转移灶,原则上不再进行手术 病例二：病情描述 :　　胶质母细胞瘤4级病人年龄60、女，大约日左右发现头晕现象，4月1日左右发现右足有点跋行，反应有点迟钝，现在该怎么办？以后发展情况回如何？问题回答 :　　你好，脑垂体瘤是发生在垂体上的肿瘤，通常又称为垂体腺瘤，垂体瘤的发病有逐年增加的趋势。垂体瘤通常发生于青壮年时期，常常会影响患者的生长发育、生育功能、学习和工作能力。脑垂体瘤可以手术治疗，也可以采用传统中药保守治疗，或者手术后采用有效的传统中药巩固治疗。祖国医学用传统中药治疗脑垂体瘤有非常独到的治疗方法，建议你用传统中药虫草、猪苓、明党参、桑寄生、青阳参、香菇、红豆蔻、桑白皮、杜仲、降香、茯苓、白术、八月札、知母、片姜黄、制南星、山萸肉、木瓜、仙茅、制半夏、补骨脂、独活、石菖蒲、仙鹤草、大蓟、山奈、枸杞子、薏苡仁、地榆、白前、丹皮、射干、当归、土鳖虫、青黛、肉桂、苦参、金精粉、葫芦巴、白癣皮、赤芍、山豆根、远志、泽泻、金银花、乌术粉、制鳖甲、连翘、紫草、桃仁、三七治疗，见效快，疗效确切。其功效能在短期内缩小肿块，控制转移、减轻痛苦、稳定病情、疗效显著，同时增强机体免疫力，甚至达到临床彻底治愈的目的。希望你正确治疗，早日康复！ 　　您好,手术只能切掉表面肿瘤,而切不掉肿瘤下面的千万条毛细血管(肿瘤的根基),所以手术及化疗都只能消除表面肿瘤不能根治肿瘤,建议患者通过中医纯天然的中草药治疗,对身体不会产生任何的伤害及毒副作用,中草药主要是萎缩肿瘤下面的千万条毛细血管,所以可达到最佳治疗效果. 病例三：病情描述 :　　胶质母细胞瘤4级怎么办患者性别:患者年龄:问题回答 :　　您好,建议您采用萎缩肿瘤血管的中草药治疗效果比较好见效快,对晚期恶性肿瘤及胶质母细胞瘤都有独特的治疗效果,而且安全,对身体不会产生任何的毒副作用,能使患者在短时间内（15-20天）就能看到治疗效果,但治愈的希望比较大,祝早日康复! 　　脑胶质瘤的治疗上还是手术和放疗是主要的治疗方式。手术需要考虑病人的年龄。放疗的情况还是可以病情进行一定的治疗。现在生物治疗也是较新的治疗方式，中药的治疗也是可以联合使用。放、化疗等是利用外界强杀伤力的射线或毒药，杀死体内的肿瘤细胞;而生物治疗是利用人体自身的免疫系统和肿瘤细胞之间的相互作用，通过增强前者对后者的抵抗能力，抑制或消除肿瘤生长。人参皂苷Rh2（护命素）是中药现代化的研究成果，文献《人参皂苷Rh2抑制人脑胶质瘤细胞SHG44生长及机制研究》中指出：人参皂苷Rh2抑制SHG44细胞增殖机制与抑制SHG44的PCNA基因蛋白表达，减少基因转录产物，诱导细胞凋亡有关。Rh2可能成为治疗胶质瘤的新药。人参皂苷Rh2是一种小分子成分，可以很好的通过血脑屏障发挥治疗的效果，对于脑胶质瘤病人服用后效果还是非常好的。希望我的回答对你有所帮助！更多问题可以把具体情况告诉我，我帮你分析一下 病例四：病情描述 :　　胶质母细胞瘤（4级）术后复发的最短时间？岁今天下午开始持续性头痛术后15天胶质母细胞瘤（4级）术后复发的最短时间?问题回答 :　　病情分析：胶质母细胞瘤在神经上皮性肿瘤中占22.3％,有报告占颅内肿瘤的10.2％.仅次于星形细胞瘤而后第2位.本病主要发生于成人,尤其30一50岁多见,男性明显多于女性,约2-3：1.好发年龄为40D45岁.指导意见：　手术治疗,此肿瘤约有1／3边界比较清楚,手术可做到肉限全切除；另2／3呈明显浸涸性,与正常脑组织分不出明显界限,如果位于额叶前部,硕叶前部或枕叶者,可将肿瘤连同脑叶一并切除,使术后有一个比较大的空间,这样效果较好.如果肿瘤位于重要功能区（语言中枢或运动中枢）,为了不加重脑功能的障碍,多数仅能作部分切除,对位于脑干,基底神经节及丘脑的肿瘤可在显微镜下严格作到切除肿瘤,手术结束时可作外减压术. 　　病情分析：你好!从你介绍的情况看,并不是复发问题,只是切除最大的,说明还有病灶,那么手术只是姑息性切除,通过病理进行诊断.
对于胶质母细胞瘤,是恶性度非常高的一种脑部肿瘤,一般发现病灶之后存活多是半年左右,但与病人的身体状况及心情(精神状态)也有很大关系(决定生存期长短的因素).
胶质母细胞瘤(4级),是恶性程度最高的,因此预后非常差.指导意见：
术后15天的头痛,可以是手术的局部有水肿,也可以是另外两个病灶长大压迫脑组织引起的,具体原因,最好做脑的MRI（磁共振）检查,才能确定引起头痛的原因是什么.虽然也可以做CT检查,但检查不如磁共振更准确.
上述分析和指导意见供你参考,希望可以帮你解决问题. 病例五：病情描述 :　　胶质母细胞瘤4级术后怎么治疗？2年前头晕,CT检查无异常.半月前头晕厉害,磁共振检查出脑瘤.请问有没有好的治疗方案?如果买中药,到哪里买的效果好?问题回答 :　　你好,术后的辅助治疗很关键,许多癌症患者术后几年癌细胞卷土重来,就是因为手术并不能彻底切除体内残余癌细胞,术后要及时服用中药巩固疗效,药力直达病灶,活血化瘀,清热解毒,软坚散结,彻底清除肉眼看不到的残余癌细胞,预防复发扩散,减轻症状和痛苦,提高生存质量 　　术后的辅助治疗很关键,许多癌症患者术后几年癌细胞卷土重来,就是因为手术并不能彻底切除体内残余癌细胞,术后要及时服用中药巩固疗效,药力直达病灶,活血化瘀,清热解毒,软坚散结,彻底清除肉眼看不到的残余癌细胞,预防复发扩散,减轻症状和痛苦,提高生存质量 病例六：病情描述 :　　我的家人因得了胶质母细胞瘤4级..我的家人因得了胶质母细胞瘤4级,在今年的2月2号做了切除手术,现在右边不能动.前几天做CT又复发了,现在该怎么办?问题回答 :　　你好,最好采用中医动态疗法服用中草药治疗,通过中草药消除肿瘤和病灶,减轻症状和痛苦,综合治疗全面调养 　　你好,手术及放化疗都不能彻底根治胶质细胞肿瘤,反而使肿瘤细胞加快复发转移,还会留下想象不到的手术后遗症,建议你采用萎缩肿瘤血管的中草药治疗效果好,见效快,对晚期胶质细胞肿瘤及复发转移都有独特的治疗效果,而且安全对身体不会产生任何毒副作用,能使患者在短时间内看到生的希望,但治愈的希望也是比较大的. 　　对于饮食习惯很多人都不会引起重视，这样就深深的伤害了自己的，相信脑胶质母细胞瘤4级对给大家带来一些帮助。
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胶质瘤术后放疗和化疗研究
发布：医生在线网
　　脑胶质瘤约占颅内的40%～50%，手术是最主要的治疗手段。因胶质瘤常呈浸润性生长，且多处于脑部重要结构，手术无法做到真正的彻底全切，单纯手术治疗的5年生存率﹤25%，治愈率较低。胶质瘤术后合理的放化疗总体上可以改善生存，已成为当前此类的主流方法，在此将近年国外的相关研究成果作一概述。
　　1、胶质瘤术后放疗剂量与疗效的临床研究进展
　　原发胶质瘤按WHO组织学分级Ⅰ、Ⅱ级为低分级胶质瘤，Ⅲ～Ⅳ级为高分级胶质瘤[1]。毛细胞型或Ⅰ级星形细胞瘤行完全/近全切除后可以不作术后放疗。恶性胶质瘤属于高分级胶质瘤，包括间变性星形细胞瘤与（多形性）胶质母细胞瘤，恶性胶质瘤术后放疗已成为常规[2]。
　　1.1& 低分级胶质瘤的术后放疗&
　　2002年报道了2个关于低分级胶质瘤术后放疗剂量的Ⅲ期临床研究结果（EORTC22844[3]和NCCTG、RTOG、ECOG联合研究[4]）。在EORTC22844研究中，WHOⅠ级、Ⅱ级胶质瘤全切/近全切后病例分成低剂量组（45Gy/25次）与高剂量组（59.4 Gy/33次），行术后放疗，结果发现低剂量组与高剂量组5年生存率无差异（58% VS 59%，P=0.73），肿瘤无进展5年生存率也无差异（47% VS 50%，P=0.94）。在NCCTG、RTOG、ECOG联合研究中，211例Ⅱ级胶质瘤行全切/次全切后分别照射50.4Gy和64.8Gy， 照射范围为GTV+2cm， 50.4Gy后为GTV+1cm。
　　结果显示，总的中位生存期为9.25年，2种剂量放疗的5年生存率无差异， 低剂量组为72%，高剂量组为64%；但是，2年内3～5级放射性神经毒性反应高剂量组高于低剂量组（5.0% VS 2.5%，P=0.04），复发者95%于野周2cm以内。RTOG建议采用54.0Gy作为术后放疗的标准剂量[5]。
　　EORTC22845[6]是惟一已完成的关于低分级胶质瘤术后放疗疗效的随机、对照研究，研
　　究自1986年开始，2000年发表结果。311例低分级胶质瘤随机分成术后观察组、术后放疗组（术后8周内放疗，照射54Gy，1.8 Gy/天），结果为术后放疗组与术后观察组的5年生存率无差异（63% VS 66%，P=0.49），肿瘤进展时间有差异（4.8年 VS 3.4年，P=0.02），无肿瘤进展5年生存率有差异（44% VS 37%，P=0.02）；临床及影像证实肿瘤进展的85例单纯手术患者中62%给予挽救性放疗，其中位生存期为48月。
　　1.2& 高分级胶质瘤的术后放疗&&
　　根据1978年美国脑瘤共同研究组的统计，恶性胶质瘤术后续以放射治疗（TD50～60Gy），中位生存期（MTS）约36周，1年生存率为34.6%，2年生存率为9.7%。 2004年EORT的研究[7]表明，胶质母细胞瘤手术加放疗的中位生存期为12个月。Prestwich等[8]对不适合于或拒绝术后放疗的120名高分级胶质瘤患者进行研究，发现总的生存期为68天（95%CI 56～85）；拒绝放疗的22人，中位生存期75天（95%CI 53～123），不适合于放疗的98人，中位生存期为67天（95%CI 48～88），均明显短于行术后放疗者的6～12个月。
　　2、&脑胶质瘤的化学治疗进展
　　2.1& 化疗药物的选择&
　　迄今为止尚无一种可单一替代BCNU类的抗胶质瘤化疗药物[9]，目前替尼泊甙（VM-26）也是治疗胶质瘤的一线药物。TMZ（temozolomide）可能是惟一1个被临床Ⅲ期研究证实的恶性胶质瘤治疗新药。TMZ是咪唑四嗪的1个衍生物，可以通过在鸟嘌呤的O6位置上的DNA甲基化来阻抑DNA的合成，已证实在疾病进展时间、生存时间和生活质量统计学上有明显优势[10]。
　　2.2&&& 血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）与化疗
　　2.2.1& 高渗性BBB开放&
　　用20%甘露醇150～250ml动脉注射，速度5～10ml/s，可以迅速改变BBB通透性。动物实验表明，经颈动脉灌注高渗溶液后，BBB的血管内皮细胞收缩，细胞间紧密联接增宽，脑组织含水量增加1.0%～1.5%，作用在4h内恢复正常。此方法自20世纪80年代起即应用于临床，但它的作用至今未经Ⅲ期研究证实。近年研究表明[11]，用甘露醇开放BBB，其对正常脑组织内皮细胞的破坏比肿瘤内皮细胞的破坏持续时间更长，它的BBB开放是无选择性的，增加了正常脑组织暴露于化疗药物的机会。
　　2.2.2& 选择性开放血瘤屏障（blood-tumor barrier，BTB）&
　　目前主要发现有以下几种药物具有选择性BTB开放作用：花生四烯酸、白三烯、缓激肽、NO供体[12]以及RMP-7[13]，其中RMP-7最受重视。RMP-7是缓激肽的衍生物，动物实验显示RMP-7对正常大鼠脑组织毛细血管通透性无明显改变，但可以提高颅内肿瘤毛细血管的通透性。RMP-7的作用机理是通过缓激肽受体使毛细血管的紧密联接打开，而血管内受体明显多于正常脑毛细血管。RMP-7开放BTB的时间一般小于20min，其后BTB自动关闭。由于RMP-7具有还原性有肽键，不易被血管紧张素转换酶降解，因此优于缓激肽。
　　2.2.3& 避开BBB&
　　间质内化疗可以避开BBB，提高肿瘤局部药物浓度，减少全身用药的毒副作用，可分为术中和术后间质内化疗2种。
　　2.3&&& 化疗耐药与对策
　　2.3.1& 多药耐药（multidrug resistance，MDR）及逆转&
　　恶性胶质瘤化疗失败主要原因之一是肿瘤细胞对化学药物产生MDR。典型的MDR是由1种多耐药基因编码的膜糖蛋白-P糖蛋白（P-gp）过度表达所致；此外，MDR还与多耐药相关蛋白（MRP）、蛋白激酶C（PKC）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、谷胱甘肽及其相关酶有关。药物逆转是针对MDR的主要方法，体外实验显示，可以逆转MDR的药物有：钙拮抗剂（异搏定）、降钙素抑制剂（吩噻嗪）、免疫抑制剂（环孢霉素A）、奎尼丁类、合成异戊二烯样药物如N-（P-苯基）双苯丙胺、Triparanol及其类似物（三苯氧胺）、去污剂（Cremophor FL）、榄香烯类、PKC抑制剂（Calphosinc）。
　　其中钙拮抗剂应用最多，其作用机理是使P-gp表达受到抑制以及增加MDR细胞凋亡。另外，用聚乙丙烯酸微球包裹化疗药物（如阿霉素）可有效降低C6胶质细胞对P-gp介导的MDR，机理是微球进入细胞内部后裂解再发挥细胞毒作用；目前此方法和MDR的基因治疗都尚处于体外实验阶段。
　　2.3.2& 联合化疗提高化疗敏感性&
　　Brandes等[14，15]研究发现，VM-26和BCNU联合用药可以显著提高胶质瘤对化疗的敏感性，其机理可能是抑制了MDR-1或P-gp的过度表达。Brandes等人还发现，PCV方案联合化疗显著增强多形胶质母细胞瘤对BCNU类药物的敏感性，机理可能为预先使肿瘤细胞暴露于烷基化药物会令肿瘤细胞中AGT（O6-烷基鸟嘌呤-DNA烷基化转化酶）活性受到抑制，而AGT是增强肿瘤细胞对BCNU类药物敏感性的主要靶点，从而增强了BCNU类药物的作用。
　　3&& 胶质瘤放化疗结合的临床研究进展
　　3.1& 低分级胶质瘤的放化疗
　　2004年，CBTRUS[16]报道了低分级脑胶质瘤的相关生存率（见表1）。
　　表1& 低分级脑胶质瘤的相关生存率
　　组织学&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 2年生存率（%）&&& 5年生存率（%）&& 10年生存率（%）
　　_______________________________________________________________________________
　　毛细胞型星形细胞瘤&&&&&&&&&& 91.4&&&&&&&&&&&&&& 87.6&&&&&&&&&&&& 84.3
　　少枝胶质细胞瘤&&&&&&&&&&&&&& 79.1&&&&&&&&&&&&&& 64.3&&&&&&&&&&&& 47.0
　　混合胶质瘤&&&&&&&&&&&&&&&&&& 73.1&&&&&&&&&&&&&& 57.7&&&&&&&&&&&& 40.5
　　其他类型星形细胞瘤&&&&&&&&&& 34.1&&&&&&&&&&&&&& 27.2&&&&&&&&&&&& 23.0
　　目前， 低分级胶质瘤的疗效绝大多数来自回顾性或非随机性研究资料[17]， 已完成的只有1个The Southwestern Oncology Group的前瞻性随机研究[18]:60例次全切/活检术后低分级胶质瘤随机分成单独放疗组、放疗联合CCNU组；放疗方法为局部照射55Gy，CCNU用法为100mg/m2，每6周1次；结果为，在54例资料齐全的患者中，单独放疗组与放化疗联合组的中位生存期无差异（4.5年 VS 7.4年），10年生存率也无差异（40% VS 20%，P=0.7）。
　　3.2&& 高分级胶质瘤的放化疗
　　高分级胶质瘤常规术后联合放化疗，尤其是胶质母细胞瘤。除BCNU类药物研究外，现今也关注联合化疗方案PCV与术后放疗的联合应用，已显示能延长间变性星形细胞瘤的生存期。但近来有的研究却表明，PCV对Ⅲ、Ⅳ级恶性胶质瘤无理想效果，仅在含有少枝胶质成分的高分级胶质瘤中，化疗可能有明显作用，此外放化疗的方案及顺序也无充分定论[19]。
　　德国1个工作组的研究[20]比较了不同化疗方案与放疗联合的疗效：年间362例恶性胶质瘤随机分为2个组，183例放疗加用ACNU 90 mg/m2 d1、VM-26 60 mg/m2 d1～3，179人放疗加用ACNU 90 mg/m2 d1、Ara-C 120 mg/m2 d1～3；结果2组的中位生存期无差异（17.3个月 VS 15.7个月，P&0.05），2年生存率也无差别（25% VS 29%，P&0.05），但ACNU+ Ara-C组的血液毒性相对较大。在Schuck等[21]的Ⅱ期临床研究中，46例高分级胶质瘤术后给予常规分割放疗60Gy，在放疗0～3、14～17、28～31天应用TAXOL（开始时20 mg/m2/d，然后每10 mg加量，直至出现不能接受的毒性反应），结果为中位生存期Ⅲ级胶质瘤17个月、Ⅳ级10个月，与术后单独放疗比较无明显改善。
　　胶质母细胞瘤是成人最常见的原发脑肿瘤，手术加放疗的预后差。EORT2004年发表的放疗联合TMZ（temozolomide）Ⅲ期研究[22]获得了良好结果，是近年胶质母细胞瘤治疗的主要进展：573例胶质母细胞瘤随机分成标准放疗组与联合组（放疗+放疗中每天TMZ化疗，然后续以最多6周期的TMZ辅助化疗），结果显示中位生存期为联合组15个月、放疗组12个月（P&0.0001），联合组2年生存率为26%、放疗组为8%（P&0.0001），均有显著差异。联合组中3～4级血液毒性占7%，放疗组复发患者中65%补救使用TMZ后仍有效果。TMZ与放疗的联合治疗顺序尚需进一步研究。
　　3.3&&儿童胶质瘤的放化疗
　　术后先行化疗可能会引起随后的放疗抗拒，故大多采用同步放化疗。Wolff等人[23]的研究包含29例高分级胶质瘤患儿，中位年龄11.1岁，先行手术然后给予放疗59.4 Gy，1.8 Gy /天，同时行2周期化疗:每天DDP 20 mg/m2 d1～5；每天VP-16 100 mg/m2 d1～3（或同时加用每天IFO 1.5g/m2）。结果与Wolff等2000年的研究（同等样本量，术后放疗+每天应用trofosfamide 100mg/m2、 VP-16 25 mg/m2或化疗21天，休息1周后循环）比较，其早期肿瘤进展明显减少（P=0.031），毒性可以耐受。
　　CCG-945研究[24]中，70例低分级胶质瘤患儿或年龄﹤24个月及原发脊髓胶质瘤儿童给予放疗+化疗（CCNU、VCR、强的松等8种药物1天同用），与未化疗的同类型患儿作比较。结果显示，放化疗组5年无肿瘤进展生存率为（63±6）%，未化疗组为（19±3）%，P﹤0.0001；总的5年生存率为放化疗组（79±5）%，未化疗组（22±3）%，P﹤0.0001；其中年龄﹤24个月、纤维型星形细胞瘤及后颅窝胶质瘤5年生存率较低；与未放疗而仅行化疗者相比，放化疗联合的无肿瘤进展生存率有轻度提高，但总的生存率无差异。
　　4、结语
　　近30年的研究表明，脑胶质瘤术后放化疗结合的益处已趋于肯定，尤其在高分级胶质瘤及儿童患者的治疗中。术后放疗剂量尚未限定，但一般在45～65Gy之间。在化疗药物中以对BCNU类研究最早，效果较好，VM-26亦是治疗胶质瘤的一线药物。联合化疗方案以PCV受到较多关注，该方案对含少枝胶质细胞成分的肿瘤有明显作用，而TMZ的应用则是近年胶质母细胞瘤生存率得以提高的重要因素。值得注意的是，由于低分级胶质瘤往往有较长生存期，并且资料已证实高剂量放疗有确实的危险性，所以在此类胶质瘤的研究中应更多考虑到生存质量的评价。此外，合理的放、化结合方式需要更深入的探究，这也是今后研究的1个方向。
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