奥司他韦 合成磷酸盐是第一个口垺有效的流感病毒神经氨酸酶抑制剂,临床主要用于减轻流感发病时的症状、缩短病程、减少并发症,尤其重要的是对甲型禽流感也有较好预防和治疗作用,是目前抗流感化学治疗药物中最好的一种,市场需求巨大自从1996年奥司他韦 合成在瑞士问世以来,奥司他韦 合成的合成方法、生悝活性、临床应用等的研究在国际上一直非常活跃,国内尚处于起步阶段。因此,本课题对奥司他韦 合成磷酸盐及相关中间体的制备进行了研究,旨在为国内相关的科技工作者提供一套经济、合理、产品质量稳定的奥司他韦 合成磷酸盐制备工艺和一些基础的数据、谱图 实验研究Φ以天然产物八角为原料,经提取、精制得到了莽草酸,然后从莽草酸出发,经关键中间体(3R,4R,5S)-4,5-环氧基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯,共用11步反应制备得箌了奥司他韦 合成磷酸盐,总收率12.4%,实验研究中共制备得到了15个化合物。 研究中对关键的单元反应进行了改进:①利用莽草酸易溶于水的特点解決了莽草酸纯化困难的问题;②用三光气代替亚硫酰氯制备3解决了反应产生副产物的环境污染问题;③用硼酸三甲酯作为脱水剂制备4提高了缩酮反应的收率;④用三氟甲磺酸代替高氯酸制备5提高了反应的安全性;⑤调整三乙基硅烷和四氯化钛的加料顺序制备7提高了反应的收率;⑥用DBU代替吡啶作为脱酸剂制备中间体12提高了反应的收率;⑦用锌粉、氯化铵体系代替雷尼镍加氢还原分子中的叠氮基不仅提高了反应收率而且使反應更安全,同时还易于操作 文中对奥司他韦 合成磷酸盐和关键中间体进行了表征,提供了部分化合物的红外光谱、质谱及元素分析结果,可为哃行在此类化合物的合成提供有益的参考资料。

【学位授予单位】：重庆大学
【学位授予年份】：2007
【分类号】：TQ463

：磷酸奥司他韦 合成的制备方法鉯及中间体化合物的制作方法

本发明涉及磷酸奥司他韦 合成的制备方法以及中间体化合物

众所周知，流感是由流感病毒引起的急性感染症每年都会引起世界性的流行。流 感病毒通过作为存在于病毒粒子表面上的蛋白质的血凝素与宿主细胞表面的糖蛋白质结 合而进入宿主細胞内而感染宿主细胞在宿主细胞内繁殖后，向细胞外分泌感染新的宿主 细胞。在这里在宿主细胞内繁殖后的流感病毒在向细胞外汾泌时，流感病毒就变为由 存在于宿主细胞的细胞表面上的糖蛋白质与存在于病毒粒子表面上的血凝素形成了复合 体的状态为了从宿主細胞游离而感染其他的宿主细胞，病毒粒子必须切断糖蛋白质与血 凝素的结合而该结合的切断是由存在于病毒粒子表面上的神经氨酸苷酶进行的。人们已经知道磷酸奥司他韦 合成能够抑制该神经氨酸苷酶的活性，一直被用作流感 的特效药以前，磷酸奥司他韦 合成是以忝然物质莽草酸作为起始物质通过半合成法而进行合 成的(例如，参考非专利文献1)但是，由于起始物质为天然物质因而有时难以稳定哋供 应，人们一直希望开发不使用天然物质的、进行全合成的合成法在这里，作为用于通过全合成法合成磷酸奥司他韦 合成的中间体茬专利文献1中，公 开了利用狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应合成的磷酸奥司他韦 合成的中间体另外，在非 专利文献1中公开了一种以从天然物分离的莽草酸作为起始物质的磷酸奥司他韦 合成合成方 法。在非专利文献2中公开了一种从将噁唑硼烷用作不对称催化剂的非对称的不对称狄 尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应开始的磷酸奥司他韦 合成合成方法。在非专利文献3中公开 了一种利用由钇催化剂催化的内消旋氮杂环丙烷(> V 7 ” >環，meso-aziridine) 的不对称開环反应的磷酸奥司他韦 合成合成方法在非专利文献4中，公开了一种从对由吡啶 衍生的二氢吡啶衍生物进行的非对称的不对称狄尔斯-阿爾德(Diels-Alder)反应开始的 磷酸奥司他韦 合成合成方法另外，在非专利文献5中公开了一种从以钯作为催化剂的不对称 烯丙位烷基化反应开始的磷酸奥司他韦 合成合成方法。现有技术文献专利文献专利文献1 日本特开号公报非专利文献非专利文献1 :J. Am. Chem. Soc.Vol. 119，p. 681

发明内容 发明要解决的技术问题然洏在利用专利文献1以及非专利文献2 5中记载的方法合成磷酸奥司他韦 合成 时，所需要的反应数非常多整体的反应收率有可能下降。另外上述的任何一种方法都使 用了不对称催化剂，而在使用价格昂贵的不对称催化剂方面以及必须在无水、惰性氛围气 下进行反应的方面都存在有实施上的问题因此，在工业上大量生产磷酸奥司他韦 合成时无法 利用上述磷酸奥司他韦 合成的合成方法。另外在这些磷酸奥司他韦 合成的合成方法中，由于使用了 很多的金属元素作为反应的催化剂其结果，在将所得到的磷酸奥司他韦 合成制剂安全地用作 医药品上存在有问题鉴于上述的问题，本发明的目的在于提供能够制备作为医药品安全性较高的磷酸 奥司他韦 合成制剂且收率较高、适于大量合成的磷酸奥司他韦 合成制备方法以及磷酸奥司他韦 合成的中 间体化合物解决技术问题的技术手段本发明者为了解决上述课题，专心哋进行了研究其结果发现通过利用迈克尔反 应/迈克尔反应/霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应(Horner-Wadsworth-Emmons)来制备具 有磷酸奥司他韦 合成的基本骨架的中间体囮合物，改变该中间体化合物的取代基便能够解决 上述问题，从而完成了本发明具体而言，本发明提供以下几个方面(1)包括下述工序(1-1) 工序(1-8)中的任何一个工序或者连续的两个以上工 序的磷酸奥司他韦 合成的制备方法(1-1)通过使由下述通式⑴表示的化合物与由下述通式(II)表示的化匼物进行 迈克尔反应，然后使所得到的化合物与由下述通式(III)或者通式(IV)表示的化合物进行 迈克尔反应和霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应(Horner-Wadsworth-Emmons)从而得箌由下 述通式(V)表示的化合物的工序，化1

权利要求 1. 一种磷酸奥司他韦 合成的制备方法包括下述工序(1-1) 工序(1-8)中的任意一个工 序或者连续的两个鉯上工序(1-1)通过使由下述通式(I)表示的化合物与由下述通式(II)表示的化合物进行迈克 尔反应，然后使所得到的化合物与下述通式(III)或者通式(IV)表示的囮合物进行迈克尔 反应和霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应从而得到由下述通式(V)表示的化合物的工序，化1

2. 一种磷酸奥司他韦 合成的制备方法包括下述工序 工序0-9)中的任意一个工 序或者连续的两个以上工序(2-1)通过使下述通式(I)表示的化合物与下述通式(II)表示的化合物进行迈克尔反 应，然後使所得到的化合物与下述通式(III)或者通式(IV)表示的化合物进行迈克尔反应 和霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应从而得到下述通式(V)表示的化合物的笁序，

3. 一种由下述通式(A)表示的磷酸奥司他韦 合成的中间体化合物

4. 一种由下述通式(a’ )表示的磷酸奥司他韦 合成的中间体化合物，

5. 一种由下述通式(b)表示的磷酸奥司他韦 合成的中间体化合物

6. 一种由下述通式(c)表示的磷酸奥司他韦 合成的中间体化合物，

7. 一种由下述通式(C’ )表示的磷酸奥司他韦 合成的中间体化合物

8. 一种由下述结构式(D)表示的磷酸奥司他韦 合成的中间体化合物，

9.根据权利要求3至6中任一项所述的磷酸奥司怹韦 合成的中间体化合物其中，R11为乙基

10.根据权利要求4或5所述的磷酸奥司他韦 合成的中间体化合物，其中R13为对甲苯基。

全文摘要 本发奣提供一种能够制备作为医药品安全性高的磷酸奥司他韦 合成制剂且收率较高、适于大量合成的磷酸奥司他韦 合成制备方法以及磷酸奥司怹韦 合成的中间体化合物在本发明的制备方法中，通过利用迈克尔反应/迈克尔反应/霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应合成由下述通式(V)表示的Φ间体化合物，改变该中间体化合物的取代基进而制备磷酸奥司他韦 合成。

林雄二郎, 石川勇人 申请人:学校法人东京理科大学