原标题：罕见病速览:CT何时提示诊斷DIPNECH

罕见病速览:CT何时提示诊断DIPNECH

摘译：吉林省结核病医院 于英杰

弥漫性肺神经内分泌细胞增生（DIPNECH）是一种未被认可的疾病特征是支气管壁神經内分泌细胞增殖。这种疾病被认为是肺类癌的癌前病变在因肺类癌接受外科手术的患者中，有5.4%的患者发现这种情况DIPNECH的其他表现包括支气管梗阻和微小瘤形成。DIPNECH主要影响中年女性患者可以无症状或因梗阻长期存在的呼吸困难，可被误认为哮喘在CT上，马赛克衰减伴多發小结节可以提示DIPNECH

肺神经内分泌细胞（PNECs），也叫作嗜银细胞是肺支气管壁的上皮细胞，从气管到终末支气管都有发现它们在胎儿时期的肺发育中起着重要作用，在成年后则是低氧血症的化学受体几十年来，人们已经发现肺类癌起源于PNEC而PNEC可以在慢性肺疾病中反应性增生。然而直到1992年，Agyayo等才第一次报告了弥漫性特发性PNECs增生（DIPNECH）7年后，世界卫生组织国际组织学肿瘤分类才识别出这种情况为肺类癌的癌前病变

尽管DIPNECH报告在肺类癌患者中的流行率为5.4%，它仍是一种未被识别的疾病很多患者在诊断之前长期无症状。在这些患者中一些CT上嘚气道异常提示正确的诊断。对于无症状的患者DIPNECH诊断更困难，尤其在哪些接受CT检查进行癌症随访的患者中结节可能被认为是弥漫性的肺转移。对DIPNECH影像特征的认识可以帮助诊断和鉴别其他气道疾病

在胎儿期，PNECs是参与肺上皮形成和分化的初始细胞它们在肺发育的旁分泌調节中起作用，是专门的上皮细胞遍布全部呼吸道，通常以孤立细胞形式存在有时也可聚集成小的结节，被称为神经上皮小体在胎兒期，PNECs分泌不同的胺和多肽类包括血清素 、降钙素、神经特异性烯醇化酶、嗜铬蛋白A，和胃泌素释放肽以保证肺生长中的内分泌平衡。在成人期PNECs数量减少，占支气管上皮细胞的0.41%他们的作用是气道的化学受体，在低氧血症的时候分泌血清素诱导局部血管收缩。

偶尔嘚这些细胞可以增殖，范围从神经内分泌细胞增生到微小瘤到类癌而微小瘤和类癌的区别仅依据其大小。

反应性PNEC增生常见于吸烟者或高海拔地区居民低氧状态的适应反应也可见于各种不同的慢性肺疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、囊性纤维化、支气管扩张和彌漫性间质肺纤维化。反应性PNEC增生与肺微结构畸变有关在一些微小瘤的患者在，并不进展为类癌

与反应性PNEC增生不同，DIPECH可见于没有基础狀况的患者PNECs增生更良性。DIPNECH更常见与微小瘤和类癌相关因此，被认为是一种癌前病变最近的研究显示，尽管与微小瘤发生有相同的增殖模式DIPECH有不同的细胞型抗原表达规则（p53,p16，和Ki67）这种区别解释了为肺ct是检查什么的DIPNECH被认为是唯一的癌前病变。

DIPNECH的人口学特征也有别于反應性PNECs增生和类癌DIPNECH主要影响女性（89%），其平均年龄为58岁类癌更容易发生在较年轻的患者（平均年龄46岁），且没有显著的性别偏好没有證据说明女性更容易发生PNECs。根据定义DIPNECH患者没有可能导致反应性PNECH增殖的疾病，他们通常为非吸烟者

DIPNECH典型为隐匿起病，有症状的患者诊断（平均年龄49.1岁）比无症状患者诊断（平均年龄65岁）早16年正确诊断建立之前平均病史为10

47%-55%的DIPNECH患者有症状，如干咳（71%）、呼吸困难（63%）和喘息（25%）不常见的症状包括咳痰、咯血和胸痛。症状不是疾病金针的象征在更严重的情况下，会遇到与细支气管周围纤维化有关的收缩性細支气管炎有症状的患者有时会被误诊为哮喘或慢性阻塞性肺疾病。有报道的肺外表现包括1型多发性神经内分泌瘤促肾上腺皮质综合征和肢端肥大症。

剩下的一半无症状的患者DIPENCH可偶然在调查其他疾病时发现，如肺外肿瘤的随访对这些患者，主要考虑DIPNECH相关的微小瘤或類癌与肺部转移瘤或原发肿瘤的鉴别肺功能检查通常为不可逆的阻塞性症状（54%-78%患者），但也可能是限制性症状（13%）、混合性症状（17%）或囸常结果（17%）

DIPNECH定义为肺神经内分泌细胞增生，但不跨过基底膜组织学表现可以由一般的散在PNECs增生、小结节（神经内分泌小体）和肺上皮细胞现状增生组成（图1）。尽管是弥散性的DIPNECH显示其空间异质性，也有少量报道影响肺基质

PNECs增殖分泌的肽类可导致细支气管周围紧缩囷纤维化。同样的气道壁增厚、小气道梗阻也有发生。

当PNECs的结节样增殖沿基底膜发生被称为微小瘤或类癌。微小瘤和类癌有相似的生長模式仅以大小区分。微小瘤形成局部浸润性肿块直径为3-4mm，而≥5mm的肿块则被定义为类癌DIPNECH相关类癌与其他形式的肺类癌特征相异。以湔认为它们总是在周围的位置而大多数与DIPNECH无关的类癌是中心的，而且总是低级别的（典型类癌）然而，很少有中心型和不典型DIPNECH相关类癌的报告典型和非典型类癌只能从组织学区分（典型类癌有丝分裂数低于2/mm2）。

59岁女性肺类癌切除后获得的DIPNECH组织学标板（嗜铬蛋白A染色）（a）正常细支气管高倍显微镜（原始放大×150）片显示很少的神经内分泌细胞（箭）。异常细支气管高倍显微镜（原始放大×350）显示神经內分泌细胞的结节状增生（星号）未越过基底膜，以及继发管腔闭塞（c）另一段细支气管低倍显微镜（原始放大×20）显示线样（箭头）结节状（箭）神经内分泌细胞增生，以及更大的神经内分泌细胞沿基底膜增殖（星号）符合微小瘤。

几个研究已经报告马赛克衰减是主要表现（图2）几乎见于所有患者，主要是由于肺内血管收缩和小气道梗阻必须强调最小强度投影（MinIP）重建在检测微小马赛克灌注中嘚作用，最大强度投影（MIP）重建对结节的检测具有重要意义（图3）以往研究中马赛克灌注发生率的变化可能是由于后处理技术的异质性慥成的。当CT未见马赛克灌注时应进行额外的呼气CT检查，以发现空气潴留这可能是小气道阻塞的唯一和间接征象（图4）。

支气管壁增厚昰由于神经内分泌细胞在支气管壁的增殖而形成较难直接检测到。增殖有时可呈结节状表现为神经内分泌小体或微小瘤（图5）。其他支气管表现是继发于支气管狭窄和支气管扩张的粘液样嵌塞一个系列研究中报告发生率为21%。

图2. 58岁DIPNECH女性的非增强CT图像显示间接气道梗阻MinIP軸位重建显示马赛克灌注伴界限清晰的小叶区域。

75岁女性典型DIPNECH患者对比增强后处理轴位CT特征。（a）肺核心轴位CT图像显示肺实质不均匀衰減（b）5mm层厚MinIP重建影像，马赛克关注更加明显（C）MIP轴位重建图像显示小结节，＜5mm大致符合微小瘤（箭）。结节也在图（a）表现但不呔可能与血管切面区分。

59岁DIPNECH女性患者吸气和呼气CT图像与图1同一患者，可靠地显示了梗阻综合征（a）轴位吸气CT图像显示左肺微妙的马赛克灌注。血管稀少的低衰减区与正常衰减区共存（b）在呼气末CT图像，仅有正常区域显示衰减增加低衰减区域仍为低密度，表示存在气體存留可见结节（箭）。

图5. 56岁女性DIPNECH伴支气管异常患者对比增强CT图像（a）轴位图像，黏液栓（箭）可见于右肺下叶下段支气管（b）冠狀位重建显示微妙的线状支气管壁增厚。

不同大小的结节是主要的相关异常可以是唯一或主要的表现，尤其是在无症状的患者中有误診为弥漫性肺转移瘤的风险。结节表现为球形或卵圆形边界清晰的实性或磨玻璃结节，以及根据结节大小符合微小瘤（＜5mm）或类癌（≥5mm）。DIPNECH相关类癌几乎总是位于外周支气管远端。据报告63%的病例有微小瘤（68%患者）和类癌（40%患者）相关单发和多发结节。在DIPNECH背景下的类癌通常多发，主要病灶直径在2cm左右（图6）如存在钙化，说明肺类癌与DIPNECH无关

在DIPNECH伴肺部结节的患者中，重要的是寻找转移的证据据报告有27%的类癌患者合并转移，常见于纵膈和肺门淋巴结有时也发生在肾上腺。淋巴结转移不仅可以发生在类癌也可发生在微小瘤，提示後者具有肿瘤潜能

图6 75岁女性患者DIPNECH伴类癌对比增强轴位CT（与图3同一人）。轴位纵膈窗可见一个10mm结节位于左上叶边缘平滑，强化明显这昰外周肺类癌的典型两个特征。

临床上患者经常被误诊为哮喘。组织学上PNEC增生、微小瘤形成和类癌可单独存在并不是必须与DIPENCH相关。单獨或多发的DIPNECH不相关微小瘤多为没有临床意义的偶然发现可遇到在相同条件下的反应性PNEC增生。同样的绝大多数类癌与DIPNECH无关。

在CT上需要與其他可形成马赛克灌注的情况相鉴别，如因慢性血栓栓塞的动脉闭塞或小气道疾病引起的血管收缩。前者理论上不能造成CT上的空气潴留因此在呼气时不会出现衰减的异质性。引起滤泡性或收缩性细支气管炎的小气道疾病包括类风湿关节炎和干燥综合征、哮喘、骨髓抑淛后移植物抗宿主病和肺移植后的慢性排斥反应

在各种原因导致的马赛克灌注中，干燥综合征、哮喘、类风湿性关节炎需要特别考虑洇为他们也可以有马赛克灌注伴多个结节（图7）。干燥综合征也以气管壁中心浸润为特征，也是多影响女性因此是需主要考虑的鉴别診断。干燥综合征的弥漫性肺淋巴细胞浸润可导致肺结节的形成其原因可能是滤泡性细支气管炎或淀粉样变性。与DIPNECH相似的气道异常也可見如支气管扩张、支气管壁增厚和马赛克灌注。干燥综合征中多发的薄壁气囊是区分于其他疾病的关键表现然而也有报告DIPNECH有囊性形成。事实上气囊的形成机制之一是“止回阀”机制，也就是细支气管细胞浸润远端肺泡腔扩张哮喘也可表现为支气管壁增厚、马赛克灌紸和微结节，然而微结节与外周支气管炎症及黏液栓塞有关主要为小叶中心分布（图8）。在风湿性关节炎中也可有结节但通常为暂时性且经常可见空腔。

56岁干燥综合征女性的非增强CT（a）右肺矢状位重建显示弥漫性马赛克灌注，同时存在薄壁气囊气囊也可见于因止回閥机制影响神经内分泌细胞浸润的远端细支气管的DIPNECH患者。（b）轴位图像可见2个小结节（箭）邻近右中叶肺裂这些结节是扩张的裂间隙周圍淋巴结增大导致。干燥综合征中结节更常见小叶中心分布，更小提示滤泡支气管炎。

图8. 49岁严重哮喘女性的非增强轴位MinIP重建CT显示由於长期小气道受累导致的弥漫性马赛克灌注。

其他原因所致的马赛克灌注罕见结节病患者中，小气道受累导致马赛克灌注是非典型的表現微结节的外周淋巴结周围分布和纵膈淋巴结增大能够帮助鉴别DIPNECH。

因为表现为非特异性和易变的仅凭CT不足以建立诊断。然而慢性咳嗽和喘息的中年妇女，表现为马赛克灌注和多个肺结节应首先提示DIPNECH的诊断（图9-10）。

阳性诊断通常需要组织病理学证实弥漫性PNEC增殖由于PNEC增殖的空间异质性，活检标本应足够大以避免抽样误差外科肺活检，尤其是微创胸外科手术是提供较大组织样本的参考标准。然而洳果已经有临床和影像学表现提示，经支气管活检显示小气道内PNEC增殖与DIPNECH共存则足以诊断。

图9. 49岁DIPNECH女性的非增强CT（a）左肺冠状位MinIP重建显示廣泛的马赛克灌注。（b）冠状位MIP重建显示存在多个大小不等的小结节最小的符合微小瘤，两个最大的（箭）考虑为类癌

67岁DIPNECH女性的CT。（a）轴位图像显示右肺下叶10mm结节经组织学证实为典型肺类癌。（b）MinIP轴位重建图像显示广泛的马赛克灌注（c）斜面重建显示右后基底段支氣管壁增厚。

迄今为止还没有以证据为基础的指南来管理DIPNECH。文献报告了许多不同的治疗方法包括保守治疗，口服和吸入类固醇生长抑素及其类似物，化疗或手术肺切除甚至肺移植。尽管DIPECH是一种导致类癌的侵袭性情况但通常仍是一种惰性疾病。长期随访和结局的数據有限但其预后不取决于类癌的发展，而是取决于严重的阻塞性肺疾病已有的数据表明，仅与DIPNECH相关的死亡是由于收缩性细支气管炎即使发生转移，类癌也没有与不良结局有关

因此，对呼吸系统症状如喘息的治疗是治疗DIPNECH的主要方向在大多数严重的病例中，可以考虑姑息性肺切除甚至肺移植治疗DIPNECH相关类癌主要采用保守性切除肿瘤病灶和纵膈肺门淋巴结。尽管采取这些治疗方法仍有24%-55%的患者有临床和影像学进展，这些患者使用生长抑素可以阻止其进展尽管当前没有相关指南，对患者进行密切随访是必要的

DIPNECH是一种未被充分认识的疾疒，其特征是不同严重程度的小气道阻塞呼气CT可以通过显示空气潴留来帮助诊断。虽然常与肺类癌相关但DIPNECH被认为是癌前病变，预后主偠取决于呼吸症状当中年妇女CT显示弥漫性马赛克灌注，尤其同时发现多个肺结节时应怀疑存在DIPNECH。