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细胞凋亡的含义，细胞凋亡的含义及与细胞坏死的区别
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细胞凋亡的特征、检测方法及生物学意义
摘 要：细胞死亡的方式有两种：凋亡和坏死。细胞坏死（necro―sis）是极端的物理、化学因素或严重的病理性刺激引起的细胞损伤和死亡。坏死细胞胞质不是浓缩，而是显著肿胀，也不形成凋亡小体。组织中的坏死，大量存
【题　名】细胞凋亡的特征、检测方法及生物学意义
【作　者】杨宇泽 师如意 谷传慧
【机　构】北京市畜牧兽医总站,北京100107 华南农业大学动物科学学院,广州510642
【刊　名】上海畜牧兽医通讯,
2008(5): 67-67
【关键词】细胞凋亡 生物学意义 特征 检测 细胞坏死 细胞死亡 坏死细胞 组织切片
【文　摘】细胞死亡的方式有两种：凋亡和坏死。细胞坏死（necro―sis）是极端的物理、化学因素或严重的病理性刺激引起的细胞损伤和死亡。坏死细胞胞质不是浓缩，而是显著肿胀，也不形成凋亡小体。组织中的坏死，大量存在坏死细胞，病灶周围伴有炎症反应。而组织切片中凋亡细胞往往为单个或者几个细胞散在分布。细胞凋亡（apoptosis）是生物体内重要的生命现象，由Kerr等在1972年首先提出的。当凋亡受到抑制，会导致肿瘤的发生和各种疾病的发生，而不适当的细胞凋亡激活（许多外源性因素如药物、物理辐射等均可引发细胞凋亡），是中风、心肌梗死、帕金森病、AIDS等发生的重要原因。因此，生物内环境的稳定不但依赖于细胞的增殖分化，也依赖于细胞的凋亡。
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细胞凋亡,生物学意义,特征,检测,细胞坏死,细胞死亡,坏死细胞,组织切片
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衰老或细胞衰老一般都认为是不好的现象，最近《细胞》杂志的两个研究发现，细胞衰老也许和细胞程序性坏死、自噬和凋亡一样，是胚胎正常发育的重要保障。让我们必须重新认识细胞衰老的生理学意义，将来或许会有人发现，细胞衰老对机体对抗某些疾病和不利因素也具有正面价值，甚至可以让我们重新认识个体衰老的生物学价值。按照Hayflick的经典说法，细胞分裂到一定次数，就会达到极限或衰老，这就是所谓著名的Hayflick极限。（1965年由列奥那多·海佛烈克Leonard Hayflick提出，他证明一般人类细胞在细胞培养下，在进入衰老期前只能分裂52次，推翻了过去艾力克西斯·卡洛（Alexis Carrel）主张的细胞永生说。后来的研究证明，端粒会随每次细胞分裂（mitosis）而变短，并缩短细胞“生命时钟”寿命。）当前生命科学领域比较一致的看法，是衰老在各种应激都发挥一定作用。2013年11月21日《细胞》杂志发表两篇来自西班牙学者的研究给我们提供了更加让人吃惊的结果，他们发现细胞衰老不仅是一种损害性变化，也具有生理性作用，或者是多细胞生物生存不可缺少的过程，说明衰老本身就是生物进化过程中获得的生存技能或手段之一。他们的研究主要是发现在胚胎发育过程中，细胞衰老是一种主动必要的现象，这种变化就和我们熟悉的细胞凋亡这样的过程具有同样的重要性。如果延续这种思路，肿瘤甚至恶性肿瘤也许是生物进化的一种必然现象或结局。分裂过程中细胞衰老的特征是，细胞周期基因和细胞基质成分表达下调，细胞周期抑制因子、细胞基质降解酶、某些细胞因子和免疫监视因子表达增加。细胞应激因子对癌基因的表达的干扰是否也可以影响肿瘤细胞周期目前仍存在争议。或者说肿瘤细胞长生特征和正常细胞是否存在不同类型的细胞周期调节模式目前仍不明确。研究细胞衰老需要明确细胞衰老的特征。目前最常用的细胞衰老标志物是衰老相关b半乳糖苷酶，该酶活性和衰老细胞自噬存在密切联系。p53, p21, p16 和RB等的改变可作为辅助细胞衰老标志物。衰老细胞通常表现出特殊的染色颗粒，并发生分泌功能的特征性改变。遗憾的是，上述各种改变都无法单独明确细胞衰老，因此必须采用多种方法来综合确定某一细胞属于衰老细胞。细胞衰老一般作为细胞应激的反应模式。过去曾经发现，细胞衰老会干扰细胞损伤的修复过程。过去曾有研究提示，衰老相关b半乳糖苷酶参与鸟的中肾退化过程，但从未发现衰老相关b半乳糖苷酶和哺乳动物胚胎发育的联系。《细胞》两篇研究发现，衰老细胞在小鼠胚胎发育过程中普遍存在，Daniel Mun oz-Espın等重点关注细胞衰老在胚胎内耳和肾小管发育中的作用，Storer等则关注衰老细胞对四肢形成过程中顶端外胚层嵴的作用。两项研究都说明，胚胎衰老细胞和成年衰老细胞存在共同但不完全相同的细胞调节通路。他们的研究证明，衰老细胞在胚胎正常发育过程中具有关键作用。这一研究让我们对细胞衰老有了更全面的认识，但也带来了更多疑问，如诱发这些细胞衰老的启动因素是那些？那些标志是确定细胞衰老最理想的标准？等都需要深入研究。相关文献&
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Copyright &　　生物通报道：来自清华大学生科院的施一公研究组发表了题为“Structural Insights into RIP3-Mediated Necroptotic Signaling”的文章，解析了RIP3介导的细胞坏死信号途径，为搭建相关的分子作用框架提出了新见解。这一研究成果公布在Cell Reports杂志上。同时这一研究组也解析了另外一种细胞死亡途径，报道了细胞凋亡过程中CED-4凋亡小体与CED-3片段复合体的晶体结构。
早年毕业于清华大学的施一公教授自回国之后就引起了各方关注，虽然经历了不少舆论争议，但他在学术上依然走出了自己的一条道路，回国后这5年里，施一公在Nature等国际顶级期刊上发表了12篇论文，高水平成果产出的频率，比他在国外时还要高。同时他也搭建起了以清华大学为中心的人才引入桥梁。
细胞的死亡机制一直是生物医学研究的核心热点之一，目前公认的主要细胞死亡类型有三种，第一种是“坏死”，第二种是“凋亡”，第三种是“自噬”。凋亡和自噬均需要能量和合成新的蛋白质，是一个细胞自我调控的主动过程，因此也被称为“程序性死亡”。其中细胞坏死（Necroptosis）最初被认为是一类因病理而产生的被动死亡，这些细胞的膜通透性增高，致使细胞肿胀，细胞器变形或肿大，最后细胞破裂。因此被认为是无序的过程，无从进行调控，但是RIP1和RIP3调控研究改变了这种误解，在2005年，这种与死亡受体配基相关的程序性坏死被命名为“necroptosis”。
此前施一共研究组解析了一种关键的细胞坏死相关激酶：RIP1如何受到其抑制剂抑制作用，提供了结构基础，并且也为研发以结构为基础的新型药物提出了新思路。
在这篇文章中，研究人员聚焦于另外一种酶RIP3，这是细胞坏死进程中的一种关键上游激酶，关于其识别和调控假激酶（pseudokinase）MLKL的分子机制，科学家们一直以来了解的都不多。
为此研究人员展开了深入探索，报道了小鼠RIP3激酶结构域， MLKL激酶样结构域，以及两者之间形成的二元复合物的晶体结构。从中研究人员发现，RIP3和MLKL都具有典型的激酶折叠，活性构象中存在自由的RIP3，而MLKL-RIP3的结合会通过AMP-PNP形成非活性构象，得以稳定。在RIP3-MLKL复合体中，RIP3会发生αC螺旋和活性环的显著构象改变，而MLKL相应结构元件也会发生变化。
研究人员还发现，RIP3介导的MLKL的磷酸化，是一种重要的下游信号，对于RIP3和MLKL之间形成稳定的复合物结构也是必不可少的。
这些研究成果为搭建RIP3介导的细胞坏死信号途径框架提出了新分子机制，将有助于从结构生物学方面了解RIP3细胞坏死作用机制。
另外一篇文章中，这一研究组通过解析CED-4凋亡小体与CED-3片段复合体的晶体结构，结合大量生物化学分析首次鉴定并证实了CED-4与CED-3相互作用的界面，发现CED-3通过L2’ loop上的一段疏水氨基酸与CED-4碗状八聚体内部的疏水空腔结合。
这一实验证据改变了该领域此前一直认为的Caspase与其激活蛋白仅仅通过各自N端CARD结构域结合这一固有观念。后续一系列生物化学研究证实CED-3-CED-4形成的稳定复合体可以激活CED-3并提高其酶切活性，进而执行下游凋亡活动。CED-3激活机制的研究为人类caspase家族蛋白激活机制提供了重要线索。
细胞凋亡（程序性细胞死亡）与人的生长、发育、衰老以及死亡息息相关。临床数据表明细胞凋亡的异常会导致严重病变，比如癌症、老年痴呆症等等。因此揭示细胞凋亡的分子机理不仅可以加深我们对这一基本生命过程的了解，还可以对 开发新型抗癌、预防老年痴呆的药物提供重要线索。
细胞凋亡从线虫到人类都高度保守，当细胞接收到凋亡信号后，通过一系列精细调控和传递后，下游的凋亡执行者caspase家族蛋白（CED-3是其中一员）被激活从而诱导凋亡的发生。
施一公教授领导的实验室十五年来一直致力于对细胞凋亡调控机理的研究。但是这条通路上caspase蛋白被激活的具体机制至今仍不清晰。2010年施一公实验室解析了CED-4细胞凋亡小体八聚体的晶体结构，是对CED-4介导的CED-3激活机制研究的重要突破。（生物通：张迪）
原文摘要：
Structural Insights into RIP3-Mediated Necroptotic SignalingRIP3 is an essential upstream kinase in necroptosis. The pseudokinase MLKL functions as a substrate of RIP3 to mediate downstream signaling. The molecular mechanism by which RIP3 recognizes and phosphorylates MLKL remains unknown. Here, we report the crystal structures of the mouse RIP3 kinase domain, the MLKL kinase-like domain, and a binary complex between the two. Both RIP3 and MLKL adopt the canonical kinase fold. Free RIP3 exists in an active conformation, whereas MLKL-bound RIP3 is stabilized by AMP-PNP to adopt an inactive conformation. The formation of the RIP3-MLKL complex, involving their respective N- and C-lobes, is accompanied by pronounced conformational changes of the αC helix and activation loop in RIP3 and the corresponding structural elements in MLKL. RIP3-mediated MLKL phosphorylation, though important for downstream signaling, is dispensable for stable complex formation between RIP3 and MLKL. Our study serves as a framework for mechanistic understanding of RIP3-mediated necroptotic signaling.
Mechanistic insights into CED-4-mediated activation of CED-3
Programmed cell death in Caenorhabditis elegans requires activation of the caspase CED-3, which strictly depends on CED-4. CED-4 forms an octameric apoptosome, which binds the CED-3 zymogen and facilitates its autocatalytic maturation. Despite recent advances, major questions remain unanswered. Importantly, how CED-4 recognizes CED-3 and how such binding facilitates CED-3 activation remain completely unknown. Here we demonstrate that the L2′ loop of CED-3 directly binds CED-4 and plays a major role in the formation of an active CED-4CCED-3 holoenzyme. The crystal structure of the CED-4 apoptosome bound to the L2′ loop fragment of CED-3, determined at 3.2 &A resolution, reveals specific interactions between a stretch of five hydrophobic amino acids from CED-3 and a shallow surface pocket within the hutch of the funnel-shaped CED-4 apoptosome. Structure-guided biochemical analysis confirms the functional importance of the observed CED-4CCED-3 interface. Structural analysis together with published evidence strongly suggest a working model in which two molecules of CED-3 zymogen, through specific recognition, are forced into the hutch of the CED-4 apoptosome, consequently undergoing dimerization and autocatalytic maturation. The mechanism of CED-3 activation represents a major revision of the prevailing model for initiator caspase activation. &
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>> Current&Biology:&凋亡细胞促进肿瘤生长
Current&Biology:&凋亡细胞促进肿瘤生长
来源：生物谷/yibo_e
日讯/生物谷BIOON/--正常机体的细胞，保持着增值与凋亡的平衡。而肿瘤的发生正是由于这种平衡被打破，肿瘤细胞变成了永生的细胞。诱导肿瘤细胞凋亡一直被认为是治疗癌症的一个思路，但最新的研究表明，事情并没有那么简单。英国科研人员对淋巴瘤和黑色素瘤的研究发现，凋亡的细胞能促进肿瘤细胞的生长，肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages TAM）的聚集和血管发生。
细胞死亡有两种形式，一种是病理性死亡，即细胞坏死（necrosis）；而另一种是生理性死亡，又叫做程序性死亡，即细胞凋亡（apoptosis）。凋亡的细胞会被吞噬细胞吞噬，随后被溶酶体降解。巨噬细胞是吞噬细胞的一种，参与组织重建，炎症和免疫反应。但是有一种巨噬细胞叫做肿瘤相关巨噬细胞（TAM），早期研究证明TAM不但没有参与抗肿瘤作用，反而在肿瘤发生，生长，血管和淋巴管形成过程中发生作用。所以，肿瘤内部的细胞凋亡，似乎和TAM以及肿瘤生长之间，存在一定的密切关系。
英国科学家把伯基特淋巴瘤（Burkitt’s lymphoma，BL)移植到小鼠体内，如果在淋巴瘤细胞内过量表达抗凋亡蛋白Bcl-2或者Bcl-xL，相对于正常的淋巴瘤，肿瘤细胞的生长会明显延迟。同时还发现细胞凋亡可以促进TAM的聚集和血管发生。另外对黑色素瘤的研究，也得到了相似的结果。
研究人员认为，巨噬细胞对细胞凋亡的响应，是正常组织发育和修复过程中，保持一定稳态所必需的一种机制。而这种正常的机体反应可能被肿瘤细胞“劫持”了，用来促进肿瘤的生长。
《Current Biology》同一期的一篇评论认为，这个新发现的凋亡细胞功能，此前被严重低估了。曾经普遍认为，凋亡抑制是肿瘤细胞的一个明显特性。而新的发现证明，肿瘤细胞也发生凋亡，并且肿瘤细胞可以在这些“死去的朋友”中获得利益。以后的研究中，应该重新审视和定义肿瘤生物学中“生与死”的关系，并以此来研究新的抗肿瘤策略。（生物谷 ）
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Oncogenic Properties of Apoptotic Tumor Cells in Aggressive B Cell Lymphoma
Catriona A. Ford*, Sofia Petrova*, John D. Pound, Jorine J.L.P. Voss, Lynsey Melville, Margaret Paterson, Sarah L. Farnworth, Awen M. Gallimore, Simone Cuff, Helen Wheadon, Edwina Dobbin, Carol Anne Ogden, Ingrid E. Dumitriu, Donald R. Dunbar, Paul G. Murray, Dominik Ruckerl, Judith E. Allen, David A. Hume, Nico van Rooijen, John R. Goodlad, Tom C. Freeman, Christopher D. Gregory
Background
Cells undergoing apoptosis are known to modulate their tissue microenvironments. By acting on phagocytes, notably macrophages, apoptotic cells inhibit immunological and inflammatory responses and promote trophic signaling pathways. Paradoxically, because of their potential to cause death of tumor cells and thereby militate against malignant disease progression, both apoptosis and tumor-associated macrophages (TAMs) are often associated with poor prognosis in cancer. We hypothesized that, in progression of malignant disease, constitutive loss of a fraction of the tumor cell population through apoptosis could yield tumor-promoting effects.
Here, we demonstrate that apoptotic tumor cells promote coordinated tumor growth, angiogenesis, and accumulation of TAMs in aggressive B cell lymphomas. Through unbiased “in situ transcriptomics” analysis—gene expression profiling of laser-captured TAMs to establish their activation signature in situ—we show that these cells are activated to signal via multiple tumor-promoting reparatory, trophic, angiogenic, tissue remodeling, and anti-inflammatory pathways. Our results also suggest that apoptotic lymphoma cells help drive this signature. Furthermore, we demonstrate that, upon induction of apoptosis, lymphoma cells not only activate expression of the tumor-promoting matrix metalloproteinases MMP2 and MMP12 in macrophages but also express and process these MMPs directly. Finally, using a model of malignant melanoma, we show that the oncogenic potential of apoptotic tumor cells extends beyond lymphoma.
Conclusions
In addition to its profound tumor-suppressive role, apoptosis can potentiate cancer progression. These results have important implications for understanding the fundamental biology of cell death, its roles in malignant disease, and the broader consequences of apoptosis-inducing anti-cancer therapy.
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