CD44表达与乳腺癌淋巴结转移及预后相关因素的关系
临床与实验病理学杂志 1999年第2期第15卷 论著
作者：何彦丽　张雅洁　顾莹莹　张惠球　陈国勤
单位：何彦丽（广州医学院病理学教研室）；张雅洁（广州医学院病理学教研室）；顾莹莹（第一附属医院病理科　510182）；张惠球（广州医学院病理学教研室）；陈国勤（第一附属医院病理科　510182）
关键词：乳腺肿瘤；抗原；CD44；淋巴转移
　　摘要　目的：探讨CD44表达与乳腺癌淋巴结转移与预后的关系。方法：采用LSAB法对76例乳腺癌伴淋巴结转移和无转移组CD44表达进行了免疫组化检测，并结合临床资料、增殖细胞核抗原(PCNA)、雌激素受体(ER)表达情况进行综合分析。结果：CD44阳性率在乳腺癌伴淋巴结转移组为70.6%，无转移组为45.2%，两组间存在显著性差异(P＜0.05)，随着组织学分级的增高CD44表达呈递增趋势，Ⅰ级与Ⅱ、Ⅲ级间阳性率差异存在显著性(P＜0.05)；CD44与PCNA表达存在平行关系，与ER表达呈负相关趋势。结论：CD44表达与乳腺癌淋巴结转移及预后有关，是乳腺癌患者预后判定有价值的生物学指标。
　　中国图书分类号　R737.9； R392.31　　文献标识码　A　　文章编号　99)02-0107-03
Relationship of CD44 expression to lymphnode metastasis and prognosis in breast carcinoma
He Yanli　Zhang Yajie　Gu Yingying et al
　　(Dept of Pathol, Gangzhou Medical College, Guangzhou　510182)
　　ABSTRACT　Purpose　To study the relationship between the expression of CD44 and the lymphnode metastasis and prognosis of breast cancer.Methods　Seventy-six of breast cancer with or without lymphnode metastasis were examined by LSAB method.Results　The positivity rate of CD44 expression in node-positive and in node-negative groups were 70.6% and 45.2% respectively (P＜0.05) . With the increase of histological grade, the positivity rate of CD44 expression increased (P＜0.05). There was a tendency to over-expression of the CD44 which was accompanied by PCNA over-expression and ER low-expression.Conclusion　The expression of CD44 is closely linked to lymphnode metastasis and prognosis of breast cancinoma and should be considered to a certain extent as an index of malignant degree and prognosis.
　　KEY WORDS　 antigens, CD44;lymphatic metastasis
　　CD44是分布极为广泛的细胞表面跨膜糖蛋白，属白细胞粘附分子，又称透明质酸受体或特异性淋巴细胞归巢受体，介导细胞与细胞、细胞与基质间的粘连和解离。近年来研究表明，CD44表达与恶性淋巴瘤、胃肠道肿瘤转移关系密切〔2〕，但CD44表达与乳腺癌转移的关系尚存争议。国内报道较少，我们应用LSAB法检测乳腺癌组织中CD44的表达情况，并首次结合乳腺癌预后指标PCNA、ER联合分析，旨在探讨CD44表达与乳腺癌淋巴结转移及预后的关系。
　　1　材料和方法
　　1.1　材料　均选自广州医学院第一附属医院年间乳腺癌手术切除标本，标本经10%福尔马林固定，石蜡包埋，制成5 μm厚切片，进行常规HE及免疫组化染色。患者全为女性，年龄最大81岁，最小26岁，平均53.5岁。
　　1.2　方法
　　1.2.1　免疫组化方法　采用LSAB法，切片常规脱蜡至水后用1%胰蛋白酶消化20 min，蒸馏水洗后再置于枸椽酸缓冲液中微波抗原修复10 min，室温冷却至40℃，余步骤按试剂盒说明书进行，DAB显色，苏木素衬染，树胶封片。所用一抗CD44、PCNA、ER鼠抗单克隆抗体、K681鼠、免疫组化试剂盒均购自Dako公司。每批实验均设阳性对照和阴性对照(PBS代替一抗)，CD44抗体稀释度为1∶40。
　　1.2.2　阳性结果判定　阳性反应 肿瘤细胞膜表面出现棕黄色颗粒，阳性细胞数＞5%判为阳性〔5〕。
　　1.2.3　统计学处理　采用χ2检验。
　　2　结果
　　76例乳腺癌标本中CD44阳性表达者43例，总阳性率为56.6%(43/76)。
　　2.1　CD44表达与患者年龄的关系　按≤50岁、＞50岁两个年龄段进行分组，比较两组间CD44阳性表达率，P＞0.05，差异无显著性。
　　2.2　CD44表达与肿瘤大小的关系　按肿瘤最大径≤2.0 cm,＞2.0 cm但≤5.0 cm及＞5.0 cm分为3组，3组间阳性率比较差别无统计学意义。
　　2.3　CD44表达与乳腺癌腋窝淋巴结转移的关系　76例乳腺癌中伴腋窝淋巴结转移组34例，CD44阳性24例(70.6%)，而无淋巴结转移组42例中仅19例(45.2%)呈阳性表达，两组间差异有显著性(P＜0.05，图1，2)。淋巴结转移组又按转移数目多少分为＜4个、≥4个2组，CD44表达阳性率分别为73.91%(17/23)、63.63%(7/11)，两组间比较差别无统计学意义，P＞0.05。
图1　乳腺髓样癌伴淋巴结转移组原发灶CD44阳性。LSAB×100
图2　乳腺髓样癌伴淋巴结转移灶CD44阳性。LSAB×400
　　2.4　CD44表达与乳腺癌组织学分级的关系　除去不能进行组织学分级的10例外(包括4例典型髓样癌，1例原位癌，3例早浸癌，2例特殊类型癌)，余66例乳腺癌按改良Bloom-R标准〔1〕即根据核异型性、腺管形成情况、核分裂象多少进行评价，按总分划分为3级，Ⅰ级(3～5分)；Ⅱ级(6～7分)；Ⅲ级(8～9分)。其中Ⅰ级14例，Ⅱ级38例，Ⅲ级14例，由于Ⅲ级中CD44阴性表达例数少，故将其与Ⅱ级归于一类，Ⅰ级与Ⅱ、Ⅲ级间CD44阳性率差异存在显著性，P＜0.05(表1)。
表1　CD44表达与乳腺癌组织学分级的关系
组织学分级
　　χ2=5.27，P＜0.052.5　CD44与PCNA表达间的关系　在CD44阳性表达的43例乳腺癌组织中PCNA阳性42例(95.3%)，且70%为强阳性表达(阳性细胞数＞50%)，而CD44阴性的33例乳腺癌组织中PCNA阳性22例(66.7%)，强阳性表达43.3%，揭示CD44与PCNA表达存在一定的平行关系。
　　2.6　CD44与ER表达的关系　随机取33例行ER免疫组化染色，其中伴淋巴结转移组13例，CD44、ER阳性表达率分别为76.9%(10/13)、38.5%(5/13)，无淋巴结转移组20例，CD44、ER阳性率分别为35%(7/20)、75%(15/20)，两组间差异均存在显著性。在CD44阳性的17例乳腺癌组织中ER阳性35.3%(6/17例)，阴性64.7%(11/17)；而阴性的16例中ER阳性68.7%(11/16)，阴性31.3%(5/16例)，两者间有负相关趋势。
　　3　讨论
　　 CD44基因位于染色体11P，由20个外显子构成，根据编码CD44分子外显子组成的不同将CD44分为CD44S和CD44V两型，CD44分子广泛存在于正常淋巴细胞，成纤维细胞，上皮细胞表面。其主要功能之一是介导淋巴细胞与毛细血管后微静脉内皮细胞结合，使淋巴细胞易于穿过血管壁回到淋巴组织，即介导淋巴细胞特异性归巢。Matsumura等在1992年首次应用Southernblot杂交法证实乳腺癌组织中CD44呈过表达，并发现在已转移乳腺癌原发灶及转移灶中均能检测到9条以上信号反应很强的杂交带，而正常组织中仅能检测到1～2条低水平表达的杂交带，认为CD44表达与乳腺癌发生淋巴结转移有关〔3〕。Kaufmann采用免疫组化法亦发现CD44在乳腺癌组织中的表达升高，且在伴淋巴结转移组表现尤为明显〔4〕。但也有一些学者的研究结果与此相左，如Friedrichs K采用RT-PCR及免疫组化法研究发现CD44高表达与乳腺癌细胞较高的分化有关，而与淋巴结转移及预后无关〔5〕。我们采用LSAB免疫组化法对76例乳腺癌组织进行CD44表达的检测，发现CD44表达在淋巴结转移组与无转移组阳性率差别显著，分别为70.6%及45.2%，与最近国内的一篇报道结果相近(转移组阳性率为73.3%，无转移组为40%)〔6〕。并发现CD44表达与乳腺癌组织学分级关系密切，Ⅰ级与Ⅱ、Ⅲ级间存在显著性差异，现已证实乳腺癌组织学分级较单纯分型对判定预后更有意义〔1〕，故认为CD44过表达与乳腺癌淋巴结转移及预后有关。
　　PCNA代表细胞增殖活性，一般认为增殖活性高的细胞由于细胞间张力增大，粘附性降低，更易于脱离原发灶向远处扩散、转移。PCNA对于判定乳腺癌及多种实体肿瘤的组织分化程度及临床预后具有可靠价值。ER水平是乳腺癌患者比较明确的预后指标，多数ER呈高水平表达的乳腺癌患者对激素治疗敏感，预后良好。我们首次将CD44、PCNA、ER联合进行检测，发现CD44表达与PCNA呈平行关系，与ER表达呈负相关趋势，进一步提示CD44可作为乳腺癌患者预后判定的指标，CD44、PCNA、ER联合检测对于指导乳腺癌患者术后治疗、高危病筛选、预防复发具有重要意义。
　　作者简介：何彦丽，女，28岁，硕士
　　张雅洁，女，38岁，副教授，硕士生导师。研究方向：肿瘤病理
　　参考文献
　　1　Dalton LW, Page DL, Dupont WD. Histologic grading of breast carcinoma：A reproducibiligy study. Cancer,):
　　2　Gunthert U, Stauder R, Mayer B et al. Are CD44 variant isoforms involved in human tumor progression? Cancer Surv,～42
　　3　Matsumura Y, Tarin D. Significance of CD44 gene prodects for cancer diagnosis and disease evalution. Lancet,3～1058
　　4　Kaufmann M, Heider KH, Sinn HP et al. CD44 variant exon epitopes in primary breast cancer and length of survival. Lancet,0):615～619
　　5　Friedrichs K, Franke F, Lisboa BW et al. CD44 isoforms correlate with cellular differentiation but not with prognosis in human breast cancer. Cancer Res,):
　　6　毛慧生，冯玉梅，刘　红. 乳腺癌淋巴结转移与nm 23、CD44基因表达产物定量分析. 中国肿瘤临床，)：19～22
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乳腺癌分子分型与区域淋巴结转移的关系
目的：探讨乳腺癌分子分型与区域淋巴结转移之间的关系。方法采用回顾性方法，对经手术的312例乳腺癌患者临床、病理资料进行分析。结果312例乳腺癌患者中淋巴结阳性155例。312例患者乳腺癌分子分型：Luminal A型53例， Luminal B型91例，Luminal HER-2阳性型78例，HER-2阳性型55例，Basal-like型35例。单因素分析：年龄&50岁与≥50岁， P=0.016；组织学III级与I-II级，P=0.023；原发肿瘤直径2~5cm与≤2cm ，P=0.001；HER-2阳性与阴性，P=0.009；Ki-67≥14%与&14%，P=0.002；分子分型与区域淋巴结转移相关。由于分子分型与肿瘤大小显著相关（χ2检验，P&0.01），因此，多因素Logistic逐步回归分析，分子分型不是区域淋巴结转移的独立预测因子。结论乳腺癌分子分型对区域淋巴结转移的发生呈显著相关性，分子分型对乳腺癌的治疗决策具有重要意义。
Abstract：
Objects To analyze the relationship between breast molecular subtype and regional lymph node metastases. Methods Patients with breast cancer diagnosed in our hospital from 2004.01 to 2013.05 were studied retrospectively. The clinicopathologic factors , regional lymph node status were collected, and then the relationship between molecular subtype of breast cancer and these features were analyzed.Results A total of 312 patients with breast cancer were enrolled. The number of regional lymph node metastases was 155. All patients were classified by subtype: 53(16.99%) Luminal A、91(29.17%) Luminal B、78(25.00%) Luminal HER-2 enhanced、55(17.63%) HER-2 enhanced、35(11.21%) Basal-like. On univariate analysis, age&50(P=0.016), higher tumor grade(P=0.023), tumor size 2-5cm(P=0.001), HER-2 status(P=0.009), and molecular subtype(P&0.05) were significant for regional lymph node positivity. Molecular subtype correlated strongly with tumor size (χ2;P&0.001 ); therefore, multivariable logistic regression did not identify molecular subtype as an independent variable factor to predict regional lymph node positivity.Conclusions Regional lymph node metastases was significant different among fiv and the relationship between breast molecular subtype and regional lymph node metastases may help with treatment decisions of breast cancer.
作者单位：
312030,中国医科大学绍兴医院肿瘤内科
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在淋巴结中发现隐性转移与早期乳腺癌患者的总体存活率之间没有关系
神秘的地球
据7月27日刊《美国医学会杂志》上的一则研究披露，在接受了乳房保留治疗的罹患早期乳腺癌的妇女中，用免疫组织化学染色的诊断程序所探测到的前哨淋巴结转移与总体存活率之间没有相关性。
根据文章的背景资料：“前哨淋巴结（SLN）清扫通过微创性的腋部淋巴结分期以及对SLN进行更为彻底的检查而使得早期乳腺癌的诊断方法发生了彻底的改变。这一程序使得人们可以探查到癌症的微观转移以及意义不明的孤立肿瘤细胞。对SLNs以及骨髓进行免疫化学染色可发现用常规病理学或临床检查无法看到的乳腺癌转移。”
加州圣塔莫尼卡圣约翰健康中心的前约翰-韦恩癌症研究所的Armando E. Giuliano, M.D.（现在属于洛杉矶Cedars-Sinai 医疗中心）及其同事开展了一项观察研究以检查罹患早期乳腺癌病人的存活率和对其SLNs及骨髓样本用免疫化学染色所探测到的肿瘤转移之间的关系。该研究包括来自临床T1 至 T2N0M0浸润性乳腺癌妇女的数据；这些患者是在1999年5月至2003年5月间参加在126个地点进行的美国外科医师学会肿瘤组Z0010的试验的。所有5210位患者都接受了乳房保留手术和SLN清扫。
对所有这些妇女的随访一直持续到了日。在中位数（中点）为6.3年的跟踪随访中，有435人死亡，376人出现癌症复发。研究人员发现，在那些SLNs苏木精和伊红染色阴性的病人中，隐性转移的免疫化学证据与病人的死亡或疾病复发之间没有显著的关联性。
文章的作者写道，Z0010试验的发现对临床实践具有重要的含意。 “许多实验室常规性地对苏木精和伊红染色呈阴性的SLNs进行多次切片和免疫组织化学染色，尽管美国病理学家学会对SLN处理的指导方针中并不包括对它们的使用。来自Z0010 的数据显示，由免疫组织化学所探查到的隐性转移与最早期乳腺癌患者的存活率差异之间没有关系。尽管更长时间的跟踪可能会揭露结果上的细小差别，但这些差别可能会像National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-32试验的发现所展示的那样不具有临床意义。”
“就早期（临床T1-T2N0分期）乳腺癌来说，对苏木精和伊红染色呈阴性的SLNs做常规的免疫组织化学检查和骨髓的常规免疫细胞化学检查是没有临床根据的。 ”
EurekAlert!& 不同分组间乳腺癌患者腋窝淋巴结转移的关联性分析
不同分组间乳腺癌患者腋窝淋巴结转移的关联性分析
摘 要：目的：分析不同分组间乳腺癌患者淋巴结转移的情况,探讨早期乳腺癌患者中进一步缩小腋窝清扫范围的可能性。方法：选择87例未接受任何新辅助治疗的可手术乳腺癌患者,按统一标准施行乳腺癌改良根治术,均在术中行完
【题　名】不同分组间乳腺癌患者腋窝淋巴结转移的关联性分析
【作　者】徐景伟 赵慧 王振宇 明鹏 王琢
【机　构】吉林大学第二医院普通外科疾病诊疗中心 吉林长春130041
【刊　名】《吉林大学学报：医学版》2011年 第5期 923-926页　共4页
【关键词】乳腺肿瘤 腋窝淋巴结转移 腋窝淋巴结清扫术
【文　摘】目的：分析不同分组间乳腺癌患者淋巴结转移的情况,探讨早期乳腺癌患者中进一步缩小腋窝清扫范围的可能性。方法：选择87例未接受任何新辅助治疗的可手术乳腺癌患者,按统一标准施行乳腺癌改良根治术,均在术中行完全腋窝淋巴结清扫。所获得的样本按淋巴结分组分为Ⅰ组、Ⅱ组、Ⅲ组和Rotter’s组,分别送检病理。分析各组淋巴结转移之间的关系。结果：87例患者中,腋窝淋巴结阴性患者55例（63.2%）,阳性患者32例（36.8%）;Ⅰ组阴性患者中Rotter淋巴结转移1例,Ⅰ组淋巴结转移1~3枚24例;Ⅱ组阴性者22例（91.7%）,Rotter淋巴结转移各1例（共8.3%）;多于3枚7例,淋巴结阴性2例（28.6%）,淋巴结转移1~3枚1例（14.3%）,4~9枚3例（42.9%）,多于9枚1例（14.3%）;Ⅲ组淋巴结转移4例（57.1%）。结论：①对于无临床腋窝转移证据、术中探查未发现腋窝各组淋巴结转移的患者,理论上存在仅行Ⅰ组淋巴结清扫的可行性;②术中探查发现仅有腋窝LⅠ1~3个淋巴结转移的患者,清扫范围至少达到LⅡ;③术中探查腋窝Ⅰ组淋巴结多于3枚阳性的患者,应结合Ⅱ组转移情况考虑腋窝清扫范围,如Ⅱ组未发现转移,清扫范围应达到Ⅱ组;如Ⅱ组已经出现转移灶,应行全腋窝淋巴结清扫。
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