吃下去的药物，会怎样在体内代谢？几年前，一个来自TED的视频曾形象地展示了全过程：经过消化后，药物分子会进入血液，循环至全身。随后，这些药物分子会逐渐被排出体内。这个时候，医生就会提醒你，该吃下一顿药了。

但我们有没有想过，吃下去的益生菌，会在体内经历一段怎样的旅程？

最近，不少生物技术公司正在开发“微生物疗法”，治疗胃肠道疾病或其他代谢疾病。由于这些疗法中包含了大量微生物，有人担心它们会在人体内发生不可控的变异，带来意想不到的后果。今日，一项最新研究证实了人们的担忧：这些以治疗为目的进入体内的益生菌，可能真的会发生意外变异！这项研究在线发表在了细胞出版社旗下的《Cell Host &

“微生物会在治疗过程中不断自我演化吗？这是我们首次系统性地回答这个问题。”本研究的负责人Gautam Dantas教授说道。

在研究中，这支团队选择了大肠杆菌Nissle 1917（EcN）作为研究对象。这种益生菌在欧洲与加拿大被作为商品销售，人们相信它有缓解胃肠道疾病的功效。但研究人员们犀利地指出，这种益生菌可能会在体内发生变异，原因有几种：首先，它本身无法降解肠道中常见的复杂多糖，在糖类代谢上需要依赖于其他细菌；其次，肠道中其他细菌的存在会激发这种细菌的生存压力。种种条件暗示，在生活的压力之下，这些细菌不得不做出改变。

为了检验这一想法，研究人员们从8名健康的志愿者体内分离出了微生物，并将它们打破，获得了1500万个DNA片段。这些DNA片段与研究中使用的益生菌混在一起，以模拟肠道中的遗传多样性。随后，这些混合物被引入到了多组小鼠的体内——这些小鼠体内自带的微生物水平各有不同，有的小鼠肠道内处于无菌状态，有的小鼠则有完整的肠道微生物组。

后续研究发现，那些原本微生物多样性最低的小鼠（比如肠道内无菌的小鼠），摄入的益生菌发生了最大的变化。之前我们提到，EcN这种益生菌在糖类代谢上依赖于其他细菌。在没有其他细菌存在的环境下，它们被迫自己亲自上阵，在一同引入体内的DNA片段的帮助下，整个群体演化出了代谢糖类的新能力。而且在研究所使用的6只小鼠体内，都出现了这样的变化，证明这不是随机事件，而是确确实实发生的变化。从某方面看，这些变化是增强了这些益生菌的适应性。

但另外的一些变化，可能就不怎么令人愉悦了。研究人员们发现，有些微生物会对肠壁表面具有保护性的黏液层造成破坏。这本身虽然不会引起严重的问题，却会给其他病原体提供潜在的入侵口子。

一些研究微生物疗法的生物技术专家们表示，这一结果严格来说，并不是那么出人意料。毕竟微生物是活体，在不同的环境中，会做出不同的反应。

但另一些研究人员们相信，这些结果可能会给研发“微生物疗法”的初创公司带来一定冲击。“如果你想要开发益生菌疗法，你或许需要知道这些细菌在肠道中的（演化）路线，”本研究的第一作者Nathan Crook教授评论道：“这些微生物的演化方向是对疗法有益，是产生良性的变化，还是会不断带来不利影响？”

最近，关于益生菌的争论层出不穷。毫无疑问，本项研究的出炉，还将继续学界对这争议话题的讨论。

这是《肠道产业》第 556 篇文章

在过去的 15 年里，微生物组学领域取得了前所未有的进展，我们获得了许多关于微生物组的新知识和新见解，然而，想要把这些新知识和新见解融入到临床实践，我们依然面临着许多挑战和限制。

与所有哺乳动物一样，人类也携带着多种共生微生物（被称为微生物组）。在过去的 15 年内，我们见证了微生物组学研究取得了前所未有的突破，然而，微生物组学研究仍面临着许多限制、瓶颈以及挑战。这些问题需要年轻一代的研究人员通过振奋人心的基础研究和生物医学研究来一一解决。

高通量测序技术为观察复杂的共生群落提供了无与伦比的手段。像人类微生物组计划（HMP）、MetaHIT（人体肠道宏基因组计划）、American Gut（美国人肠道菌群研究计划）、Flemish Gut（比利时人肠道菌群研究计划）这样的研究项目已经为我们揭示了微生物组与人类健康结果之间的联系¹。

尽管二代测序技术（NGS）提供了很多机会，但它也暴露出基于测序的群落分析存在的局限性。一个急迫的问题是，定量微生物组学和宏转录组是否比单独研究微生物组组分更能揭示微生物组？是否需要更多的微生物组序列？

事实上，人类炎症性肠病（IBD）的开创性研究提供了证据，除了微生物比例组成的改变外，微生物载量/负荷可能是微生物组发生变化的关键驱动因素²。

某些微生物尽管在宏基因组层面丰度较高，占主导地位，但其几乎没有基因表达（图 1）³。与微生物相关的人类疾病中，疾病表型往往仅与微生物菌株的某种亚型相关。新兴的方法使基于高通量宏基因组测序进行菌株水平分析成为可能⁴。（详见 Box）

然而，宏基因组测序从根本上就存在局限性，因为它无法直接反映群落的功能活动。为了准确地为与微生物组结构相关的人类健康结果建立模型，我们急需将精力从进行不同数据类型的孤立研究转移到结合了不同数据类型的系统性研究，后者包含了大量协变量。

因此，我们需要额外的多组学数据来完整地描述微生物组。例如，将群落 RNA 丰度（宏转录组学）、蛋白质（蛋白组学）和代谢物（代谢组学）整合起来描述微生物组的全貌⁵。

对多种不同的数据类型（即二代测序技术和质谱技术）进行综合分析，这对于统计而言挑战很大，尤其是当其中每一类数据都是由不同分布的相对丰度数据组成的。因此，想要将此类复杂而微妙的科学结果直接转换为临床实践，应保持谨慎。

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