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专访天麦生物董事长高小明：口服胰岛素曲折探索 计划2020年面世
原标题：专访天麦生物董事长高小明： 口服胰岛素的曲折探索 计划2020年面市
糖尿病作为三大慢性病之一，全球每年约有400万人因此死亡。当前全球患病人数已达4.25亿（IDF发布第八版全球糖尿病的数据），预计2045年，这一数字将增至6.29亿。我国糖尿病患者数量也呈爆发式增长，患者已逾1.14亿，并且“后备军”规模更庞大。
目前，注射胰岛素是最为普遍和有效的治疗方式，但胰岛素注射给患者及家人带来的不便也十分明显，并且，其容易导致患者低血糖和体重增加。因此，研发、推广依从性更强的口服胰岛素一直是医学界的难题。
2016年10月，胰岛素巨头诺和诺德宣布终止对口服胰岛素的研究，引起业内一片哗然。对比三年前，其高调宣布投资近40亿美元研发口服胰岛素，豪言将给糖尿病治疗带来革命性突破，并预计在8-10年内上市的计划，无疑给口服胰岛素探索蒙上了一层阴影。
对于诺和诺德终止口服胰岛素的原因，其2016年半年报给出了官方回应：出于对前期高昂投入商业运作角度的考虑。业内人士指出，如果诺和诺德投身口服胰岛素，由于吸收原理差异，一颗胶囊包裹的胰岛素原料产量要求远远高于现阶段的针剂类产品，会给企业带来更大的产能压力。
值得一提的是，去年年底，诺和诺德在官网上发表一篇名为《The pursuit of oral insulin》的文章，重新审视了其对口服胰岛素探索的放弃，表示仍然相信其潜力和对患者的便利性，并指出如果有朝一日实现，期望自己能够成为实现者。
再战口服胰岛素
天麦生物董事会主席高小明在接受21世纪经济报道记者独家专访时表示：“诺和诺德在去年6月美国糖尿病协会（ADA）年会上，再次披露了放弃口服胰岛素研发的原因，主要是出于资本因素。现阶段，胰岛素毛利率达80%以上，极为诱人，如果转而投入新药研究，不可避免的是资金投入和产能压力；而天麦想做的事儿就是把这个（口服胰岛素的）盘接好，力争回到患者本身考虑，提供变革性的药品体验。”
口服胰岛素在突破传统针剂类胰岛素降低患者生活上的不便，提高药物依从性等方面的显著优势，使得其从被提上议题之时就一次次挑逗着业内神经。
从上世纪20年代，现代糖尿病学创始人Joslin博士首次尝试研发口服胰岛素，到2014年FDA首次批准口服胰岛素三期临床试验。人类对口服胰岛素的不懈探索，已然百年弹指间。
2003年，中国成为进出口胰岛素大国，在此期间，高小明本人成就了除北上广江浙外市场的60%-70%胰岛素销售业绩，达30多亿。“从1995年任深圳医保总经理起便代理销售诺和诺德生产的胰岛素产品，之后又不断引入与推广胰岛素产品。年完成了进口胰岛素重合林在中国的注册工作，取得进口药品注册证，到该产品于2009年底转让给拜耳公司，由其进行销售推广。”高小明亲身参与并见证着胰岛素行业的巨大市场变化。
但传统胰岛素面临着影响患者生活品质，易引起肥胖、低血糖等问题，因此激起了人们对不断“优化升级”胰岛素的持续探索和翘首以盼。“除了口服胰岛素，我还做过舌下给药的产品、胰岛素喷剂、鼻黏膜给药的胰岛素滴鼻剂等尝试，但最终都因安全和疗效不令人满意而放弃。”高小明向21世纪经济报道记者回忆。兜兜转转，最终还是回到探索口服胰岛素。
来自以色列的福音？
“胰岛素领域一直是美国、英国、以色列三国占据领先地位，以色列因为其国家特殊的原因，一直是卖给各个国家技术。我2005年去波兰引进技术，先后跟著名的马歇尔家族相关人士接触洽谈事宜，投入几十亿美金想做口服胰岛素，不过后来项目最终没成行。”高小明向21世纪经济报道记者透露。
在业内，以色列的BTG公司与诺和诺德、礼来、赛诺菲，并称为掌握胰岛素核心技术的“四大家族”。而以色列在胰岛素领域的领先不限于此。
Oramed公司是以色列一家研制口服胰岛素及GLP-1的制药公司，成立于2006年，并于次年在纳斯达克上市，号称拥有独一无二的注射药物口服化技术平台POD（蛋白口服给药技术平台），即胰岛素被包裹在一个胶囊内，其防酸保护涂层经过胃肠道酸性环境后依然完好，还有蛋白酶抑制剂抑制酶解。这一技术解答了人们对于口服胰岛素是否“靠谱”的疑惑。
而天麦实现口服胰岛素也正是依赖此类蛋白质给药平台技术。据相关资料显示，天麦生物投资数亿元，引进以色列口服胰岛素项目，在通过美国FDA II期临床后，正进入III期多中心临床申报审批中，接下来还会采用转移的技术实现国产化。
口服胰岛素的推广之路并不顺畅，生物医药行业的投资回报长周期性给投资者和从业者都带来了巨大的挑战。“医药行业10年到14年甚至更长的投入周期都很正常。有些投资人不相信口服胰岛素真正实现的那一天。”高小明向21世纪经济报道记者说。
前期高投入带来的结果是产品上市时不可避免的高定价。天麦预计未来几年重点布局的口服胰岛素产品，如果能够顺利面世，也将是立足高端定位，提供给“有钱人”的产品。
当问及具体定价范围时，天麦方面并未给出明确价格。“大众化的产品我们也有，二代胰岛素、三代胰岛素我们都有，还有泰尔茂纳诺斯34G针头（目前全球最细胰岛素注射针头）的微疼痛针剂类胰岛素产品。”高小明补充。
“我们选择与以色列技术的研发合作，是因为它立足于胰岛素领域的国际最前沿。”高小明直言，“经历那么多，能走到今天这一步，仍然坚持做口服胰岛素，是因为天麦从一开始就认定，必须是回到患者本身，构建同患者交流的闭环，创造高质量胰岛素制剂。以及深耕口服胰岛素，还有口服GLP-1等系列产品的研发，并实现落地，同时把慢病管理服务不断拓展，深入到众多糖尿病患者及家庭中。”我们期待天麦生物的口服胰岛素产品有望在2020年面市，为更多糖尿病患者提供全新用药选择。
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保存至快速回贴口服胰岛素百年探索，众多医药巨头折戟，天麦生物为何有信心让其梦想成真？
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　　布莱恩·阿瑟在《技术的本质》中写道：技术给我们带来了舒适的生活和无尽的财富，也成就了经济的繁荣。一句话，我们的世界因技术而改变。　　这句话对医药行业同样适用：技术带给医药行业无尽的财富，造就了医药行业的高度繁荣。我们看到很多药企仅凭一类技术或产品就获得了巨大的商业成功，比如率先开发出阿达木单抗的艾伯维，其2017年阿达木单抗年销售额达到184.27亿美元，并带来了丰厚的利润。　　这类拥有巨大市场空间的“重磅炸弹”药物的成功有多个要素：突破性技术、未被满足的需求、大范围的适用人群或治疗领域、较长的使用周期。20世纪下半叶以来是药物发现的黄金时代。以“重磅炸弹”药物为代表的医药成就挽救了生命、提高了生活质量。与此同时，医药工业欣欣向荣。　　口服胰岛素，无疑具有成为“重磅炸弹”药物的潜质：全球患者超过4亿人，仅中国患者就超过1亿人，漫长的治疗期，以及口服胰岛素可能对传统降糖药和胰岛素注射疗法的颠覆式创新。　　动脉网采访了合肥天麦生物，这家成立已届十年的中国生物制药公司，决定向口服胰岛素发起冲击，打造新一代的“重磅炸弹”，并为患者带来福音。　　　　天麦生物产业园区（企业供图）　　口服胰岛素百年探索　　1921年，加拿大人F·G·班廷和C·H·贝斯特首先发现胰岛素。1922年开始用于临床，使过去不治的糖尿病患者得到挽救。时至今日，胰岛素依然是治疗糖尿病不可或缺的药物，对于某些糖尿病患者来说甚至是唯一可以应用的药物。　　据国金证券研报，从实际用药角度来说，糖尿病前期以生活方式干预（饮食控制和锻炼）为主，初期用以二甲双胍为代表的口服降糖药控制血糖，当口服降糖药大剂量使用后患者糖化血红蛋白仍超过控制目标（一般要求在&7%）后，需使用胰岛素治疗。　　大概60%需要使用口服降糖药8-10年，之后再注射10年以上的胰岛素。30%左右需要直接注射胰岛素。　　胰岛素是糖尿病患者后期用药的最后一道防线，是中后期的必须用药、不可替代。　　一旦患者血糖长期控制不佳，很可能会导致严重的并发症：糖尿病视网膜病变将导致患者失明、糖尿病肾病将导致患者慢性肾功能衰竭，糖尿病诊断10年后常伴随明显的临床糖尿病神经病变、心血管疾病也是II型糖尿病患者的常见并发症、严重时糖尿病足将可能导致患者截肢的风险。　　胰岛素的发现和应用在为糖尿病患者带来福音的同时，也带来了新的烦恼——长期注射的痛苦，对注射时间的严格要求带来的不方便，使得部分患者对注射胰岛素的依从性不理想。　　也正是因为如此，自胰岛素发现以来，科学家们期望以更温和、方便的方式应用胰岛素，包括注射技术和装置的更新，口服、吸入等给药方式等。其中尤以发展口服胰岛素最具吸引力。　　1924年，就发表了第一篇关于口服胰岛素的论文，之后数十年，业内持续探索突破胰岛素口服给药的难关，每年发表的论文达数十篇，并有部分进入临床实验阶段。　　口服胰岛素的难点在于，胰岛素本身是一种大分子蛋白质，从消化道进入很容易被蛋白水解酶降解；其次，口服胰岛素进入胃肠之后，很难穿透肠道上皮细胞进入血液而被吸收。　　这就造成了口服胰岛素的生物利用率极低，通常只有注射方法的几十分之一，成本会非常高昂，给相关药企带来不小的生产压力。　　胰岛素巨头诺和诺德，对口服胰岛素的冲击就折戟在技术实现和生产成本上：诺和诺德于2012年宣布将投资近40亿美元研发口服胰岛素，并预计在8-10年内上市。然而仅仅过了4年，诺和诺德就宣布终止口服胰岛素的研究，官方给出的理由是“出于对前期高昂投入商业运作的考虑”。　　但业内认为，其终止的原因是口服胰岛素胶囊对胰岛素原料产能有较高要求，产能压力不小，出于成本考虑，终止了该项目。　　一笔算得过来的帐　　除了诺和诺德之外，全球另有两家药企正在开发口服胰岛素——以色列Oramed公司和美国Diasome公司。　　Diasome公司的技术路径是利用肝细胞靶向脂质体将胰岛素定向输送到肝脏，通过促进肝脏对葡萄糖的吸收，达到降糖的目的。目前其口服胰岛素产品正在进行三期临床研究。　　Oramed公司成立于2006年，并于次年在美国纳斯达克上市（代码：ORMP），其基于蛋白质口服给药技术，研发了两款产品——口服胰岛素（ORMD-0801）和GLP-1类似物（ORMD-0901）。　　目前，其口服胰岛素产品临床表现良好，已经完成包括IIb临床研究，正在向FDA申请批准进入临床三期研究。　　天麦生物的口服胰岛素梦想，即“借道”Oramed公司。天麦生物成立于2007年，致力于国际先进生物技术的引进与吸收，生物制药产品的开发、生产，以及创新型高科技生物制药开发。　　天麦生物创始人高小明是胰岛素行业的“老兵”，有多年的从业经验。他从1995年就开始代理外资药企的胰岛素产品，并主导进行过胰岛素产品在国内的申报注册、上市推广等过程。“对胰岛素产业和糖尿病患者怀着赤诚之心。”　　自2010年开始，天麦生物与以色列技术团队进行合作，引进胰岛素种子和生产工艺，建立了自己的胰岛素研发中心，并按照cGMP的要求设计、建造了原料药工厂和制剂工厂，成功开发基因重组人胰岛素原料药和制剂产品。　　2015年，天麦生物旗下子公司合肥天汇公司战略投资Oramed公司，并达成口服胰岛素产品线的合作。　　合作的主要内容是，构建蛋白质口服给药技术研发平台，并在此基础上，研发口服胰岛素、口服GLP-1类似物、胰岛素和GLP-1类似物联合制剂等一系列口服生物药物。以建立集新药研发、项目孵化、规模化生产、技术与融资服务为一体的产业发展平台。　　　　天麦生物与Oramed公司合作概览　　巨头折戟，为何天麦生物敢于投资引进口服胰岛素技术并期望实现商业化？天麦生物负责人向动脉网表示，口服胰岛素的难并不是完全难在技术实现上，从技术实现的角度说，口服胰岛素“是一个好产品”。　　技术上突破之后，还要考虑前端的胰岛素原料供应以及后端的商业落地等。天麦生物有自己胰岛素原料生产基地，能够保证胰岛素原料的充足供应；同时，经过技术优化之后的口服胰岛素产品临床表现良好，生物利用率已经有了突破，个体吸收情况也较为乐观，“给出了有统计学意义的信心”。　　综合而言，成熟的技术、产业链布局模式、良好的临床表现，让天麦生物对口服胰岛素项目有乐观预期。从投资者角度看，考虑到商业化之后巨大的市场空间，投资口服胰岛素也是“一笔算得过来的帐”。　　跟随者、竞争者、引领者　　口服胰岛素是天麦生物对未来的“押注”，在当下，其亦在积极布局二、三代胰岛素产品线及糖尿病慢病管理业务，打造“以患者为中心的糖尿病全产业链发展模式”。　　天麦生物告诉动脉网记者，其在胰岛素产品线方面，有7大产品、27个品规，包括重组人胰岛素、重组甘精胰岛素、长效GLP-1类似物、口服胰岛素胶囊等，是国内继通化东宝、甘李药业之后第三家布局胰岛素全产品线的生物制药企业。　　产能方面，一期可年产1200万支胰岛素注射液，二期产能可达6000万支。其中，重组人胰岛素注射液（商品名天麦霖）已获CFDA生产批件，将于今年7月中下旬上市。口服胰岛素胶囊已进入国际多中心临床研究阶段，并已经看到上市的曙光。　　　　天麦生物胰岛素产品线（企业供图）　　“天麦生物对自身胰岛素产品线的定位是，在二代胰岛素方面我们是跟随者；三代胰岛素方面我们是竞争者；在口服胰岛素方面我们是引领者。”天麦生物表示。　　同时，天麦生物还布局有胰岛素注射相关器械、糖尿病诊所、药店、线上健康服务平台、糖尿病大数据平台等，拟打造糖尿病管理整合平台。　　　　天麦旗下宜糖诊所（企业供图）　　从市场空间看，糖尿病治疗及管理是一个巨大的市场，据IMS数据库统计，2015年全球糖尿病市场规模约600亿美元，同比增长9%。　　糖尿病药物大致包括注射用胰岛素、双胍类、噻唑烷二酮类、磺酰脲类、格列奈类、中成药和以DPP-4抑制剂、GLP-1、SGLT2等为代表的新型作用靶点的药物等。　　全球胰岛素市场保持了8%左右的年复合增速，在糖尿病用药中占据50%以上比例。全球胰岛素在糖尿病用药中占比60%；根据国内样本医院数据，胰岛素在国内糖尿病用药中的占比为40%，考虑到样本医院集中在大中城市的三甲医院，而中国基层胰岛素用量更低，因而国内实际糖尿病用药比例远低于40%。　　据国金证券研报，随着人口老龄化的加剧和疾病谱的迁移，未来国内胰岛素用药比例至少会达到全球目前的用药比例，市场增长空间巨大。　　从进入机会看，胰岛素生产壁垒极高。生物药的大规模发酵对菌种/细胞、生产设施、生产条件、提取、纯化工艺等有严格的要求，因此壁垒远远高于化学仿制药。　　而口服胰岛素以其革新性给药方式，能够解决市场痛点，满足未被满足的需求，一旦成功上市，可能成为新的“重磅炸弹”。　　技术引进、商业化落地、全产业链发展，天麦生物走出了一条生物医药“弯道超车”的创新路径。在国家鼓励药品医疗器械创新发展大背景下，在满足患者临床用药需求下，天麦生物及其胰岛素产品线或成为中国医药创新的一张名片。　　参考文献：　　-东吴证券-医药行业：糖尿病行业专题报告之：市场潜力巨大，胰岛素为刚需　　-国信证券-医药行业专题研究：胰岛素：生死时速下的杀手锏　　文|高康平　　微信|changyoudashijie　　添加时请注明：姓名-公司-职位　　后台发送关键词即可获得相关好文　　网站、公众号等转载请联系授权　　　　　　点击图片，了解更多！　　近期推荐　　医院和科室主任如何选择医疗AI产品？　　马云“新医疗”旗舰平台已成　　8家值得关注的基因编辑公司　　“互联网+IVD”细分市场崛起　　2018基层医疗创新实践峰会　　于莺/爱耳时代/平安万家医疗　　名医主刀/深圳智影/全景医学　　邵逸夫医院/杏仁医生/美和医疗　　中南大学湘雅医院/明医众禾　　上药云健康、国药在线、阿康健康　　2018中国基层医疗创新实践最佳案例　　声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。文中出现的采访数据均由受访者提供并确认。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。
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糖尿病作为三大慢性病之一，全球每年约有400万人因此死亡。当前全球患病人数已达4.25亿（IDF发布第八版全球糖尿病的数据），预计2045年，这一数字将增至6.29亿。我国糖尿病患者数量也呈爆发式增长，患者已逾1.14亿，并且“后备军”规模更庞大。
目前，注射胰岛素是最为普遍和有效的治疗方式，但胰岛素注射给患者及家人带来的不便也十分明显，并且，其容易导致患者低血糖和体重增加。因此，研发、推广依从性更强的口服胰岛素一直是医学界的难题。
2016年10月，胰岛素巨头诺和诺德宣布终止对口服胰岛素的研究，引起业内一片哗然。对比三年前，其高调宣布投资近40亿美元研发口服胰岛素，豪言将给糖尿病治疗带来革命性突破，并预计在8-10年内上市的计划，无疑给口服胰岛素探索蒙上了一层阴影。
对于诺和诺德终止口服胰岛素的原因，其2016年半年报给出了官方回应：出于对前期高昂投入商业运作角度的考虑。业内人士指出，如果诺和诺德投身口服胰岛素，由于吸收原理差异，一颗胶囊包裹的胰岛素原料产量要求远远高于现阶段的针剂类产品，会给企业带来更大的产能压力。
值得一提的是，去年年底，诺和诺德在官网上发表一篇名为《The pursuit of oral insulin》的文章，重新审视了其对口服胰岛素探索的放弃，表示仍然相信其潜力和对患者的便利性，并指出如果有朝一日实现，期望自己能够成为实现者。
再战口服胰岛素
天麦生物董事会主席高小明在接受21世纪经济报道记者独家专访时表示：“诺和诺德在去年6月美国糖尿病协会（ADA）年会上，再次披露了放弃口服胰岛素研发的原因，主要是出于资本因素。现阶段，胰岛素毛利率达80%以上，极为诱人，如果转而投入新药研究，不可避免的是资金投入和产能压力；而天麦想做的事儿就是把这个（口服胰岛素的）盘接好，力争回到患者本身考虑，提供变革性的药品体验。”
口服胰岛素在突破传统针剂类胰岛素降低患者生活上的不便，提高药物依从性等方面的显著优势，使得其从被提上议题之时就一次次挑逗着业内神经。
从上世纪20年代，现代糖尿病学创始人Joslin博士首次尝试研发口服胰岛素，到2014年FDA首次批准口服胰岛素三期临床试验。人类对口服胰岛素的不懈探索，已然百年弹指间。
2003年，中国成为进出口胰岛素大国，在此期间，高小明本人成就了除北上广江浙外市场的60%-70%胰岛素销售业绩，达30多亿。“从1995年任深圳医保总经理起便代理销售诺和诺德生产的胰岛素产品，之后又不断引入与推广胰岛素产品。年完成了进口胰岛素重合林在中国的注册工作，取得进口药品注册证，到该产品于2009年底转让给拜耳公司，由其进行销售推广。”高小明亲身参与并见证着胰岛素行业的巨大市场变化。
但传统胰岛素面临着影响患者生活品质，易引起肥胖、低血糖等问题，因此激起了人们对不断“优化升级”胰岛素的持续探索和翘首以盼。“除了口服胰岛素，我还做过舌下给药的产品、胰岛素喷剂、鼻黏膜给药的胰岛素滴鼻剂等尝试，但最终都因安全和疗效不令人满意而放弃。”高小明向21世纪经济报道记者回忆。兜兜转转，最终还是回到探索口服胰岛素。
来自以色列的福音？
“胰岛素领域一直是美国、英国、以色列三国占据领先地位，以色列因为其国家特殊的原因，一直是卖给各个国家技术。我2005年去波兰引进技术，先后跟著名的马歇尔家族相关人士接触洽谈事宜，投入几十亿美金想做口服胰岛素，不过后来项目最终没成行。”高小明向21世纪经济报道记者透露。
在业内，以色列的BTG公司与诺和诺德、礼来、赛诺菲，并称为掌握胰岛素核心技术的“四大家族”。而以色列在胰岛素领域的领先不限于此。
Oramed公司是以色列一家研制口服胰岛素及GLP-1的制药公司，成立于2006年，并于次年在纳斯达克上市，号称拥有独一无二的注射药物口服化技术平台POD（蛋白口服给药技术平台），即胰岛素被包裹在一个胶囊内，其防酸保护涂层经过胃肠道酸性环境后依然完好，还有蛋白酶抑制剂抑制酶解。这一技术解答了人们对于口服胰岛素是否“靠谱”的疑惑。
而天麦实现口服胰岛素也正是依赖此类蛋白质给药平台技术。据相关资料显示，天麦生物投资数亿元，引进以色列口服胰岛素项目，在通过美国FDA II期临床后，正进入III期多中心临床申报审批中，接下来还会采用转移的技术实现国产化。
口服胰岛素的推广之路并不顺畅，生物医药行业的投资回报长周期性给投资者和从业者都带来了巨大的挑战。“医药行业10年到14年甚至更长的投入周期都很正常。有些投资人不相信口服胰岛素真正实现的那一天。”高小明向21世纪经济报道记者说。
前期高投入带来的结果是产品上市时不可避免的高定价。天麦预计未来几年重点布局的口服胰岛素产品，如果能够顺利面世，也将是立足高端定位，提供给“有钱人”的产品。
当问及具体定价范围时，天麦方面并未给出明确价格。“大众化的产品我们也有，二代胰岛素、三代胰岛素我们都有，还有泰尔茂纳诺斯34G针头（目前全球最细胰岛素注射针头）的微疼痛针剂类胰岛素产品。”高小明补充。
“我们选择与以色列技术的研发合作，是因为它立足于胰岛素领域的国际最前沿。”高小明直言，“经历那么多，能走到今天这一步，仍然坚持做口服胰岛素，是因为天麦从一开始就认定，必须是回到患者本身，构建同患者交流的闭环，创造高质量胰岛素制剂。以及深耕口服胰岛素，还有口服GLP-1等系列产品的研发，并实现落地，同时把慢病管理服务不断拓展，深入到众多糖尿病患者及家庭中。”我们期待天麦生物的口服胰岛素产品有望在2020年面市，为更多糖尿病患者提供全新用药选择。
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All Rights Reserved这家中国药企或成功开发出口服胰岛素，糖尿病患者有福啦！这家中国药企或成功开发出口服胰岛素，糖尿病患者有福啦！动脉网百家号布莱恩·阿瑟在《技术的本质》中写道：技术给我们带来了舒适的生活和无尽的财富，也成就了经济的繁荣。一句话，我们的世界因技术而改变。这句话对医药行业同样适用：技术带给医药行业无尽的财富，造就了医药行业的高度繁荣。我们看到很多药企仅凭一类技术或产品就获得了巨大的商业成功，比如率先开发出阿达木单抗的艾伯维，其2017年阿达木单抗年销售额达到184.27亿美元，并带来了丰厚的利润。这类拥有巨大市场空间的“重磅炸弹”药物的成功有多个要素：突破性技术、未被满足的需求、大范围的适用人群或治疗领域、较长的使用周期。20世纪下半叶以来是药物发现的黄金时代。以“重磅炸弹”药物为代表的医药成就挽救了生命、提高了生活质量。与此同时，医药工业欣欣向荣。口服胰岛素，无疑具有成为“重磅炸弹”药物的潜质：全球患者超过4亿人，仅中国患者就超过1亿人，漫长的治疗期，以及口服胰岛素可能对传统降糖药和胰岛素注射疗法的颠覆式创新。动脉网采访了合肥天麦生物，这家成立已届十年的中国生物制药公司，决定向口服胰岛素发起冲击，打造新一代的“重磅炸弹”，并为患者带来福音。天麦生物产业园区（企业供图）口服胰岛素百年探索1921年，加拿大人F·G·班廷和C·H·贝斯特首先发现胰岛素。1922年开始用于临床，使过去不治的糖尿病患者得到挽救。时至今日，胰岛素依然是治疗糖尿病不可或缺的药物，对于某些糖尿病患者来说甚至是唯一可以应用的药物。据国金证券研报，从实际用药角度来说，糖尿病前期以生活方式干预（饮食控制和锻炼）为主，初期用以二甲双胍为代表的口服降糖药控制血糖，当口服降糖药大剂量使用后患者糖化血红蛋白仍超过控制目标（一般要求在≤7%）后，需使用胰岛素治疗。大概60%需要使用口服降糖药8-10年，之后再注射10年以上的胰岛素。30%左右需要直接注射胰岛素。胰岛素是糖尿病患者后期用药的最后一道防线，是中后期的必须用药、不可替代。一旦患者血糖长期控制不佳，很可能会导致严重的并发症：糖尿病视网膜病变将导致患者失明、糖尿病肾病将导致患者慢性肾功能衰竭，糖尿病诊断10年后常伴随明显的临床糖尿病神经病变、心血管疾病也是II型糖尿病患者的常见并发症、严重时糖尿病足将可能导致患者截肢的风险。胰岛素的发现和应用在为糖尿病患者带来福音的同时，也带来了新的烦恼——长期注射的痛苦，对注射时间的严格要求带来的不方便，使得部分患者对注射胰岛素的依从性不理想。也正是因为如此，自胰岛素发现以来，科学家们期望以更温和、方便的方式应用胰岛素，包括注射技术和装置的更新，口服、吸入等给药方式等。其中尤以发展口服胰岛素最具吸引力。1924年，就发表了第一篇关于口服胰岛素的论文，之后数十年，业内持续探索突破胰岛素口服给药的难关，每年发表的论文达数十篇，并有部分进入临床实验阶段。口服胰岛素的难点在于，胰岛素本身是一种大分子蛋白质，从消化道进入很容易被蛋白水解酶降解；其次，口服胰岛素进入胃肠之后，很难穿透肠道上皮细胞进入血液而被吸收。这就造成了口服胰岛素的生物利用率极低，通常只有注射方法的几十分之一，成本会非常高昂，给相关药企带来不小的生产压力。胰岛素巨头诺和诺德，对口服胰岛素的冲击就折戟在技术实现和生产成本上：诺和诺德于2012年宣布将投资近40亿美元研发口服胰岛素，并预计在8-10年内上市。但是仅仅过了4年，诺和诺德就宣布终止口服胰岛素的研究，官方给出的理由是“出于对前期高昂投入商业运作的考虑”。但业内认为，其终止的原因是口服胰岛素胶囊对胰岛素原料产能有较高要求，产能压力不小，出于成本考虑，终止了该项目。一笔算得过来的账除了诺和诺德之外，全球另有两家药企正在开发口服胰岛素——以色列Oramed公司和美国Diasome公司。Diasome公司的技术路径是利用肝细胞靶向脂质体将胰岛素定向输送到肝脏，通过促进肝脏对葡萄糖的吸收，达到降糖的目的。目前其口服胰岛素产品正在进行三期临床研究。Oramed公司成立于2006年，并于次年在美国纳斯达克上市（代码：ORMP），其基于蛋白质口服给药技术，研发了两款产品——口服胰岛素（ORMD-0801）和GLP-1类似物（ORMD-0901）。目前，其口服胰岛素产品临床表现良好，已经完成包括IIb临床研究，正在向FDA申请批准进入临床三期研究。天麦生物的口服胰岛素梦想，即“借道”Oramed公司。天麦生物成立于2007年，致力于国际先进生物技术的引进与吸收，生物制药产品的开发、生产，以及创新型高科技生物制药开发。天麦生物创始人高小明是胰岛素行业的“老兵”，有多年的从业经验。他从1995年就开始代理外资药企的胰岛素产品，并主导进行过胰岛素产品在国内的申报注册、上市推广等过程。“对胰岛素产业和糖尿病患者怀着赤诚之心。”自2010年开始，天麦生物与以色列技术团队进行合作，引进胰岛素种子和生产工艺，建立了自己的胰岛素研发中心，并按照cGMP的要求设计、建造了原料药工厂和制剂工厂，成功开发基因重组人胰岛素原料药和制剂产品。2015年，天麦生物旗下子公司合肥天汇公司战略投资Oramed公司，并达成口服胰岛素产品线的合作。合作的主要内容是，构建蛋白质口服给药技术研发平台，并在此基础上，研发口服胰岛素、口服GLP-1类似物、胰岛素和GLP-1类似物联合制剂等一系列口服生物药物。以建立集新药研发、项目孵化、规模化生产、技术与融资服务为一体的产业发展平台。天麦生物与Oramed公司合作概览巨头折戟，为何天麦生物敢于投资引进口服胰岛素技术并期望实现商业化？天麦生物负责人向动脉网表示，口服胰岛素的难并不是完全难在技术实现上，从技术实现的角度说，口服胰岛素“是一个好产品”。技术上突破之后，还要考虑前端的胰岛素原料供应以及后端的商业落地等。天麦生物有自己胰岛素原料生产基地，能够保证胰岛素原料的充足供应；同时，经过技术优化之后的口服胰岛素产品临床表现良好，生物利用率已经有了突破，个体吸收情况也较为乐观，“给出了有统计学意义的信心”。综合而言，成熟的技术、产业链布局模式、良好的临床表现，让天麦生物对口服胰岛素项目有乐观预期。从投资者角度看，考虑到商业化之后巨大的市场空间，投资口服胰岛素也是“一笔算得过来的账”。跟随者、竞争者、引领者口服胰岛素是天麦生物对未来的“押注”，在当下，其亦在积极布局二、三代胰岛素产品线及糖尿病慢病管理业务，打造“以患者为中心的糖尿病全产业链发展模式”。天麦生物告诉动脉网记者，其在胰岛素产品线方面，有7大产品、27个品规，包括重组人胰岛素、重组甘精胰岛素、长效GLP-1类似物、口服胰岛素胶囊等，是国内继通化东宝、甘李药业之后第三家布局胰岛素全产品线的生物制药企业。产能方面，一期可年产1200万支胰岛素注射液，二期产能可达6000万支。其中，重组人胰岛素注射液（商品名天麦霖）已获CFDA生产批件，将于今年7月中下旬上市。口服胰岛素胶囊已进入国际多中心临床研究阶段，并已经看到上市的曙光。天麦生物胰岛素产品线（企业供图）“天麦生物对自身胰岛素产品线的定位是，在二代胰岛素方面我们是跟随者；三代胰岛素方面我们是竞争者；在口服胰岛素方面我们是引领者。”天麦生物表示。同时，天麦生物还布局有胰岛素注射相关器械、糖尿病诊所、药店、线上健康服务平台、糖尿病大数据平台等，拟打造糖尿病管理整合平台。天麦旗下宜糖诊所（企业供图）从市场空间看，糖尿病治疗及管理是一个巨大的市场，据IMS数据库统计，2015年全球糖尿病市场规模约600亿美元，同比增长9%。糖尿病药物大致包括注射用胰岛素、双胍类、噻唑烷二酮类、磺酰脲类、格列奈类、中成药和以DPP-4抑制剂、GLP-1、SGLT2等为代表的新型作用靶点的药物等。全球胰岛素市场保持了8%左右的年复合增速，在糖尿病用药中占据50%以上比例。全球胰岛素在糖尿病用药中占比60%；根据国内样本医院数据，胰岛素在国内糖尿病用药中的占比为40%，考虑到样本医院集中在大中城市的三甲医院，而中国基层胰岛素用量更低，因而国内实际糖尿病用药比例远低于40%。据国金证券研报，随着人口老龄化的加剧和疾病谱的迁移，未来国内胰岛素用药比例至少会达到全球目前的用药比例，市场增长空间巨大。从进入机会看，胰岛素生产壁垒极高。生物药的大规模发酵对菌种/细胞、生产设施、生产条件、提取、纯化工艺等有严格的要求，因此壁垒远远高于化学仿制药。而口服胰岛素以其革新性给药方式，能够解决市场痛点，满足未被满足的需求，一旦成功上市，可能成为新的“重磅炸弹”。技术引进、商业化落地、全产业链发展，天麦生物走出了一条生物医药“弯道超车”的创新路径。在国家鼓励药品医疗器械创新发展大背景下，在满足患者临床用药需求下，天麦生物及其胰岛素产品线或成为中国医药创新的一张名片。本文由百家号作者上传并发布，百家号仅提供信息发布平台。文章仅代表作者个人观点，不代表百度立场。未经作者许可，不得转载。动脉网百家号最近更新：简介:www.vcbeat.net，未来医疗服务平台作者最新文章相关文章}