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&干细胞移植治疗脊髓损伤的临床应用现状
干细胞移植治疗脊髓损伤的临床应用现状
脊髓损伤的修复一直是神经外科医师面临的一大难题。自本世纪初A Ile n 等对脊髓损
伤进行实验研究以来， 医学前驱们先后试用了手术吻合、手术减压、神经移植、大网膜移植、药物治疗、局部冷冻、物理康复以及应用酶制剂来抑制和消除结缔组织瘢痕等多种方法治疗脊髓损伤， 虽然这些方法在不同程度上缓解了脊髓损伤的病理改变， 但其后果仍不可避免地造成了患者。
近1 0 年来由于现代医学技术和基础医学的迅速发展， 医学工作者对脊髓损伤修复的治
疗有了新的认识。解放军第四六三医院神经外科从2 0 0 1 年初开始了干细胞治疗脊髓损伤的基础研究工作， 并于2 0 0 3 年开始逐步把干细胞治疗应用于临床研究和治疗， 至2 0 0 8 — 1 2 已治疗脊髓损伤4 0 0 余例。
1 问题的提出
问题1 ： 脊髓损伤的临床症状和病理过程的特点?
问题2 ： 神经干细胞、胚胎干细胞、骨髓干细胞作为现阶段研究较为广泛的种子细胞， 用于脊髓损伤移植时的效果怎样? 哪种细胞更适合治疗脊髓损伤?
问题3 ： 目前临床应用干细胞移植治疗脊髓损伤的进展现状?
问题4 ： 干细胞移植治疗脊髓损伤面临的技术问题?
2 问题的解决
2 ． 1 脊髓损伤的临床症状和病理过程脊髓的直接损伤临床并不多见， 常见的是脊柱、脱位后造成的间接损伤。脊髓损伤后灰质出现坏死， 然后是白质发生坏死。一般来说， 哺乳动物脊髓损伤后数分钟之内损伤部位即可见斑片状出血， 数天之内损伤脊髓就可出现广泛坏死， 同时伴有大量巨噬细胞浸润， 第2 周末损伤脊髓内可出现巨大囊肿， 严重破坏了脊髓的完整性。在这个病理过程中， 胶质细胞大量增生， 形成了阻碍神经纤维再生的瘢痕组织； 神经元和神经纤维的变性坏死是最大的病理过程， 有效保护神经细胞是恢复神经功能的决定性因素，也是急性期脊髓损伤治疗主要的理论基础。脊髓损伤后， 损伤区会继发炎症反应， 出现局部血管痉挛、凝血及血栓形成， 加重了脊髓缺血， 这不仅会损伤残存的神经细胞， 还会造成脊髓创伤区边缘正常的脊髓组织损伤。预防继发损伤是早期治疗的重要内容。
关于脊髓损伤的发病机制， 目前流行的学说包括：
①&&&& 血管学说： 脊髓损伤后， 血管直接损害或痉挛， 而使血运能力降低， 导致局部纽织缺血缺氧、变性坏死。
②儿茶酚胺学说： 脊髓损伤后组织内积聚大量的神经递质如组织胺、儿茶酚胺， 此类递质作用于脊髓血管平滑肌受体而引起血管痉挛， 造成组织缺血缺氧、变性坏死。
②&&&& 自由基学说： 脊髓神经细胞膜上不饱和脂肪酸含量很高， 容易受到自由基的攻击， 脊髓损伤后对自由基的抵抗能力显著减弱， 在自由基的攻击下脂质发生过氧化，引起组织损伤。
④ 脊髓神经细胞水肿(钙离子蓄积)学说：脊髓损伤后组织水肿， 使组织的血运能力下降， 由此引起了更大程度上的水肿， 如此恶性循环造成了神经细胞的变性坏死。
关于脊髓损伤后的临床病理生理过程的基础实验，早在2 0 0 2 ／2 0 0 5 本院利用犬和大白鼠成功制作了脊髓损伤模型， 着重指出了脊髓损伤后胶质瘢痕形成的病理学规律和影像学特征， 对脊髓受损后的变化从大体标本到组化水平有了充分认识， 并得出胶质瘢痕是影响神经轴突生长的因素， 为以后临床上脊髓损伤干细胞移植术式的选择提供宝贵依据。
2 ． 2 千细胞的选择及特点2 0 世纪7 0 年代以来， 随着神经的可移植性获得证明和分子生物学的迅速崛起， 以干细胞技术为核心的组织工程学的研究开展标志着生物科技人体时代的到来，一场影响深远的医学革命正悄然展开， 为临床脊髓损伤的治疗带来了光明的前景。干细胞是指同时兼具自我更新能力和产生分化细胞能力的一类细胞， 这类细胞可经培养进行不定期分化并产生特化细胞。依据分化潜能的大小， 可将干细胞分为3 种类型： 一是单能干细胞(也称专能干细胞) ， 这类干细胞只能向一种类型或密切相关的两种类型的细胞分化， 如神经干细胞； 二是全能干细胞， 此类细胞具有分化为完整个体的能力， 如胚胎干细胞； 三是多能干细胞， 这类细胞具有分化为多种细胞组织的潜能， 但不具备发育为完整个体的能力， 如骨髓间充质干细胞。
神经干细胞： 神经干细胞是从接受手术治疗的．创伤患者脑内分离出的， 存在于成年哺乳动物的脊髓、海马和室管膜下层的， 正常状态下处于静息状态的细胞。V r o e m e n 等通过对急性脊髓损伤的成年小鼠进行观察发现， 在损伤脊髓内细胞因子的刺激下， 神经干细胞可增殖分化为神经元、少突胶质细胞或星形胶质细胞。L ia n g 等门刮从自然流产胎儿皮层中获得人神经干细胞，经过离心提纯以及体外增殖后植入T 1 1 脊髓完全横断的小白鼠体内， 小鼠皮质脊髓束纤维显著再生并且从新形成突触连接， 小鼠的后肢运动功能恢复。P a llin 等从小鼠胚胎中提取神经干细胞后将其移植椎体水平背侧受损的小鼠脊髓中， 1 2 周后运用运动评分和足迹分析法观察小鼠的运动功能， 同时采用组织学、免疫组化的方法对脊髓进行分析， 术后1 2 周小鼠运动评分显著提高， 组织学研究发现脊髓内存活的神经干细胞并向损伤区迁移。以上研究结果表明神经干细胞移植在修复脊髓损伤和改善肢体运动功能方面的积极作用。然而也有动物实验表明， 在受伤脊髓内炎症细胞因子的作用下， 神
经干细胞在受损脊髓内不再分化或仅分化成星形胶质细胞并参与瘢痕组织形成。
Is h i i等发现在小鼠受损脊髓内， 采用睫状神经生长因子可减少胶质瘢痕的形成。因此神经干细胞在脊髓损伤治疗中的应用受到限制， 本院于2 0 0 6 年对神经干细胞的体外分离和纯化进行了综述， 指出神经干细胞虽不牵涉伦理学纠纷， 但体外分离纯化技术要求严格， 费用昂贵， 使得神经干细胞在脊髓损伤修复中的应用研究进展缓慢。
胚胎干细胞： 胚胎干细胞是来源于胚泡分化5 d 后的内细胞团， 最早用于治疗脊髓损伤。杨建华等将小鼠胚胎干细胞进行体外培养后移植入脊髓半切小鼠的椎管内， 利用反转录酶P C R 分析、免疫荧光等方法观察分析和研究， 结果发现移植后胚胎干细胞能够存活并且向脊髓损伤部位迁移分化成神经元。但由于取材来源的限制以及难以回避的伦理学问题成为其广泛应用的障碍。此外， 未分化的胚胎干细胞具有潜在的致瘤性， 和植入成熟中枢神经系统的非神经区后保持不分化或主要向胶质细胞分化的特性， 也是在临床中面临的难题。
骨髓干细胞： 骨髓干细胞是由于细胞具有分化成间叶组织细胞的能力而得名， 是骨髓中的造血结构性和功能性支持细胞。这种细胞除具备干细胞的基本特点外， 还具有可塑性， 表现为骨髓干细胞在某些信号的影响下，锚靠一类组织并分化成该组织细胞， 此外骨髓干细胞可能能够分泌一些营养物质促进内源性细胞的增殖和生长皿引。人体骨髓中骨髓干细胞含量很稀少， 每1 X 1 0。一1 × 1 0。个单核细胞中有1 个骨髓干细胞， 因此体外扩增或纯化就显得很重要。学者们亦发现骨髓干细胞可以无限制的扩增而不会丢失多向分化的潜能， 并且可以用来修复细胞外基质和神经系统。本院于2 0 0 1 年开始骨髓基质细胞分化成神经元样细胞的基础研究， 随着本院干细胞实验室的建立和骨髓干细胞制备技术的完善和
发展， 现已对骨髓干细胞的分离、培养分化有了一定的认识， 在小鼠实验中得出了神经营养因子3 和转化生长因子B 的联合作用下， 可增加骨髓基质细胞向神经元样细胞的转化率的结论。H o f s t e t t e r 等将小鼠股骨和胫骨内的骨髓干细胞移植入同种鼠受损脊髓中， 组织学发现植入的骨髓干细胞可以向神经细胞分化， 使受损脊髓恢复部分功能。O h t a 等将来源于小鼠脊髓的骨髓干细胞注入同种小鼠的脑脊液中， 骨髓干细胞通过脑脊液迁
移并黏附在受损脊髓的表面， 与对照组比较， 该组小鼠的B B B 评分较高。H im e s 等从人造血系统中提取、分离、纯化骨髓干细胞，通过静脉的方式植入受损脊髓的小鼠体内， 2 周后小鼠B B B 评分显著提高， 温度觉及行走功能显著恢复。L e e 等将人骨髓间充质干细胞移植于脊髓受损1 周后的小鼠脊髓内， 2 个月后B B B 评分和疼痛测试显示该组小鼠的后肢运动和感觉功能得到改善， 小鼠的脊髓体感诱发电位潜伏期显著缩短。以上实验表明了骨髓干细胞治疗脊髓损伤积极作用， 并且K i m 等指出了碱性成纤维细胞生长因子和骨髓干细胞的联合移植， 可明显改善骨髓干细胞修复脊髓的作用。并且与其他移植细胞相比， 骨髓干细胞易于提取、分离， 可行自体移植且组织相容性好， 因此便于应用于临床。
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脊柱外科分类问答干细胞是否可以治疗脊髓损伤
提问时间： 02:53:33|
基本信息：
病情描述：
我是因为工伤引起的脊椎受损，无冷热感知，不能出汗，行动受阻，听说干细胞治疗脊髓损伤效果不错，媒体有过报道，实际疗效怎么样？什么情况下可以做这样的治疗？
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病情分析： 您好，脊髓损伤的治疗目前还是医学难题之一，治疗方法主要是手术接触压迫水肿以及后期的康复、营养治疗。干细胞治疗脊髓损伤从理论上是有可能性的，但目前包括国内外的很多治疗报道仍处于比较初级的阶段，请谨慎选择。 指导意见： 疗效方面可能有比较大的个体差异，与患者损伤时间、损伤方式和程度密切有关。因此，建议您到开展这类治疗的正规医院进行诊断和判定。
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来源：京报网
　　“干细胞治疗脊髓损伤的费用大概有多少?”这是患者及其家属一直关注的话题。据了解，北京细胞渗透修复中心从脊髓损伤患者的实际情况出发，潜心研究出一套独特有效的治疗脊髓损伤的方法。干细胞治疗脊髓损伤　　自临床运用以来，已治疗了众多患者，给广大患者带来了希望。　　问;干细胞是什么?　　答：干细胞是一类具有自我复制能力的多潜能细胞，在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞。根据干细胞所处的发育阶段分为胚胎干细胞和成体干细胞。根据干细胞的发育潜能分为三类：全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞。干细胞是一种未充分分化，尚不成熟的细胞，具有再生各种组织器官和人体的潜在功能，医学界称为“万用细胞”。　　问：干细胞治疗脊髓损伤效果好吗?　　答：干细胞治疗脊髓损伤的治疗原则是根据细胞是多能细胞，终身具有自我更新能力，可以被诱导分化为各种类型的成熟神经细胞。它是神经系统形成和发育的源泉，主要功能是作为一种后备储备，参与神经系统损伤的修复或正常神经细胞凋亡的更新。通过将神经干细胞移植入受损的中枢神经系统，使受损神经组织的结构重建、相应生理功能得到恢复，所以脊髓损伤治疗效果是明确的、理想的。　　专家点评：全国的脊髓损伤患者已超过百万，而且每年还都在增长，众多患者及家属殷殷地盼望着医学的进展，能使截瘫患者有一天能站起来。传统治疗方式主要立足于为受压脊髓减压，辅助使用神经营养因子促进恢复，效果不明显时常显无能为力，干细胞治疗方法以其特有神经细胞再生能力，使广大患者看到新的治疗曙光。　　目前干细胞应用于脊髓损伤患者主要基于以下二种理由：第一，干细胞能够分泌大量的神经营养因子，促进损伤神经恢复功能;第二，干细胞可以代替人体内受损死亡的神经细胞，直接修复损伤神经。以上两种机制是目前任何一种常规治疗所不具备的。经过干细胞治疗再辅以系统康复锻炼能使患者的神经损伤得到有效恢复。　　如果您有什么疑问可对北京细胞渗透修复中心进行专家咨询　　咨询电话:010-　　官方网址： www.ganxibao007.org　　地铁：地铁1号线在玉泉路下车，换乘338、507在曹家坟下车即到;　　公交：乘436、473、481、851、959、354、运通114在小瓦窑下车南行300米路东。　　自驾：从西四环沿玉泉路/岳各庄桥行至玉泉路地铁口(或大成路/青塔)，十字路口转弯南行，至曹家坟公交车站即到。来源北京细胞渗透修复中心)
(责任编辑：Newshoo)
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: &&&&DOI: 10.3969/j.issn.14.37.028
干细胞综述 stem cell review
干细胞移植治疗脊髓损伤：问题与前景
李& 脉1，敖丽娟1，2
1昆明医科大学，云南省昆明市& 650031
2昆明医科大学第二附属医院，云南省昆明市& 650101
Stem cell transplantation for spinal cord injury: prospects and issues
Li Mai1, Ao Li-juan1, 2
1Kunming Medical University, Kunming 650031, Yunnan Province, China
2Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650101, Yunnan Province, China
参考文献(0)
脊髓损伤(spinal cord injury，SCI)常导致不可逆性的感觉及运动功能丧失，主要表现为损伤平面以下感觉、运动功能的完全丧失和尿便失禁，目前在全球呈高发生率、高致残率、高耗费、发病年轻化等特点。现阶段，临床上对脊髓损伤的治疗主要包括手术治疗、药物治疗、物理治疗、防治损伤后并发症发生等方法。但这些治疗手段只能使脊髓损伤患者得到部分临床改善，大多数患者还将面临严重的神经功能障碍。近年来，干细胞移植在实验性脊髓损伤的治疗中初露端倪，显示了良好的应用前景。文章对干细胞移植治疗脊髓损伤基础与临床的研究进展及应用前景综述如下。
杂志出版内容重点：；骨髓干细胞；造血；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；
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由第一、二作者应用计算机进行检索，检索PubMed数据库及CNKI数据库2000年以后收录文章，检索词为&脊髓损伤，干细胞，细胞移植&，&spinal cord injury，stem cell，cell therapy&。首先看文题和摘要，筛选干细胞移植治疗脊髓损伤基础与临床研究，并排除Meta分析等二次性文献，排除重复或较陈旧的文献，然后查阅全文，最后纳入52条篇归纳总结。
杂志出版内容重点：；骨髓干细胞；造血；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；
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脊髓损伤的研究一直是神经科学研究的热点，特别是干细胞移植。虽然基础研究和动物实验已取得可喜的进展，但仍存在一些问题尚待解决：①脊髓损伤的程度、病程与干细胞治疗的效果尚无明确的相关标准。②移植干细胞定向分化的诱导信号通路及其相关作用机制还有待探索。③在临床工作中仍无法控制和调控干细胞在体内的生长和分化，而且评定标准还未得到统一。④临床工作中移植时机的把握，移植方式的选择等尚缺乏标准。
脊髓的复杂性决定了任何单一的治疗干预都不可能解决所有问题，因此尽管移植的干细胞具备桥接支持、分泌生长因子、替代等作用，在脊髓损伤修复中发挥的作用是多方面的，可以说基本涵盖了脊髓损伤修复的各个环节，可还是越来越多的学者强调包括干细胞移植在内的多种治疗方法的综合干预[52]。所以与早期手术治疗、新的药物治疗、康复手段、相关分子或受体阻断物结合的治疗策略显得尤为重要，是将来继续研究的课题和努力的方向。干细胞移植研究为脊髓损伤开辟了全新的治疗思路，具有重大的理论意义和临床价值。针对干细胞移植研究中的种种难题，仍需要科学家们不断探索。相信随着研究的不断深入，上述问题会得到进一步解答，从而使得脊髓损伤的治疗手段实现重大突破。
杂志出版内容重点：；骨髓干细胞；造血；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；
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要实现轴突的再生其基础须提供一定质量和数量的神经细胞，要实现这一基础最简单、最可行的方法就是干细胞移植。近年来，干细胞移植在实验性脊髓损伤的治疗中初露端倪，数十年来的动物实验研究证实，通过引入新的细胞可以修复由于变性或创伤所造成的中枢神经系统损伤。各种来源的干细胞移植后，在脊髓损伤部位可以观察到干细胞聚集、存活，并可进一步分化成为神经细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞，轴索再生并形成新的髓鞘覆盖，病变腔隙缩小，存活的细胞可以与神经组织整合。动物的行为学检査也观察到了一定的运动、感觉功能改善。
杂志出版内容重点：；骨髓干细胞；造血；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；
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研究亮点: 1 此问题已知信息：脊髓损伤后有一定的再生能力，但条件是要为神经元再生提供有利的环境，促进神经轴突的功能恢复及再生。
2 文章增加的新信息：脊髓损伤后轴突的功能的恢复及再生，一般需要具备如下3个条件：①受伤的局部需要有相当数量的神经细胞存在，并能为轴突再生提供结构和物质基础。②轴突的再生还需要与下级神经元建立联系，并且还能形成信息的传递。③轴突的再生不仅需达到一定的长度，还要穿过受伤部位的瘢痕组织。
3 临床应用的意义：数十年来的动物实验研究证实，通过引入新的细胞可以修复由于变性或创伤所造成的中枢神经系统损伤。干细胞移植研究为脊髓损伤开辟了全新的治疗思路，但针对干细胞移植研究中的种种问题，仍需要不断进行探索。
杂志出版内容重点：；骨髓干细胞；造血；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；
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Abstract：BACKGROUND: At present, spinal cord injury treatment is still the worldwide difficult problem. Using the method of stem cells transplantation to treat the spinal cord injury is one of the hotspots of spinal cord injury repair research in recent years.
OBJECTIVE: To summarize the progress and application prospects of stem cell transplantation in the treatment of spinal cord injury.
METHODS: A computer-based search of PubMed and CNKI was retrieved for relevant articles concerning stem cell transplantation for treatment of spinal cord injury published after 2000. The keywords were &spinal cord injury, stem cell, cell therapy& in English and Chinese, respectively. Meta-analysis and secondary literature were excluded as well as repetitive or old literature. Finally, 52 articles were included in result analysis.
RESULTS AND CONCLUSION: This article summarizes types and biological characteristics of stem cells, basic mechanism, techniques and therapeutic efficacy of stem cell transplantation in the treatment of spinal cord injury, and proposes the issues and prospects concerning the stem cells transplantation for treatment of spinal cord injury.
杂志出版内容重点：；骨髓干细胞；造血；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；
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Key words：
中图分类号:&
作者简介: 李脉，女，1986年生，2012年昆明医科大学毕业，硕士，医师，主要从事神经康复研究。
引用本文: &&
脉,敖丽娟. 干细胞移植治疗脊髓损伤：问题与前景[J]. 中国组织工程研究, ): .
Li Mai,Ao Li-juan . Stem cell transplantation for spinal cord injury: prospects and issues[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, ): .
2.1&干细胞的概念、种类及生物学特性 &
2.1.1&干细胞的概念&干细胞是一类具有自我复制能力、多潜能的非特异性细胞，这种分化、复制能力贯穿于生物组织器官生长的始终。在一定条件下，它可以分化成不同形态、不同功能的细胞[1]。
2.1.2&干细胞的种类&根据干细胞的起源，可将干细胞分为胚胎干细胞和成体干细胞或组织干细胞两类[2]。①胚胎干细胞主要是指来自囊胚内细胞团的细胞，有自我更新和多向分化潜能，可以分化为内、中、外3个胚层的各类细胞。②成体干细胞是指存在于已经分化组织中的未分化细胞，这类细胞能够自我更新并可特化形成相应组织的细胞。目前发现有神经干细胞、造血干细胞、骨髓间充质干细胞、皮肤表皮干细胞、肝脏干细胞、胰腺干细胞等。
根据干细胞的分化潜能，可将干细胞分为全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞3类。①全能干细胞具有发育成完整个体的分化潜能。如受精卵，8个细胞期以前的卵裂球。②多能干细胞具有分化出多种细胞组织的潜能，但却失去了发育成完整个体的能力，发育潜力受到一定的限制。如骨髓多能造血干细胞是典型的例子，它可分化出至少12种血细胞。③单能干细胞即专能干细胞，这类干细胞只能向一种或两种密切相关的细胞类型分化。如上皮组织基底层的干细胞，肌肉中的成肌细胞等[3]。
2.1.3&干细胞的生物学特性&干细胞的生物学特性主要表现为以下几个方面[4]：①具有自我复制能力和多向分化潜能。②干细胞本身不是处于分化途径的终端，即属非终末分化细胞。③终生保持未分化或低分化特征。④缺乏分化标记。⑤分化情况受内在机制以及所处微环境的影响。⑥通过对称性和非对称性分裂两种方式生长，对称性分裂是形成两个相同的干细胞，而非对称性分裂则由于细胞质中的调节分化蛋白不均匀地分配，使得一个子细胞不可逆的走向分化的终端成为功能专一的分化细胞，另一个保持亲代特征，仍作为干细胞保留下来，分化细胞的数目受分化前干细胞的数目和分裂次数控制。⑦具有分裂的慢周期性。⑧绝大多数干细胞处于G0期。⑨干细胞能无限的增殖分裂等。
2.2&干细胞治疗脊髓损伤的机制&脊髓损伤的修复主要面临两大难点：①如何预防脊髓损伤引起的脊髓细胞继发性死亡，以及如何替代已死亡的脊髓细胞。②如何抑制损伤局部瘢痕形成，创造适合神经再生的微环境，促进和诱导神经生长[5]。
干细胞修复脊髓损伤的机制还不完全清楚，可概括为以下几个方面：①通过分泌神经营养因子保护残存的神经元。②在脊髓特定的环境下，分化成神经元、少突胶质细胞以及星形胶质细胞，促进轴突再生并帮助其髓鞘化。③改善脊髓损伤后的局部微环境，减轻炎症反应。
2.2.1&分泌营养因子保护神经元&神经营养因子是维持正常神经元分化、生长、存活和功能所必须的，而且在中枢神经系统修复中在保护神经元、促进轴突再生和突触的形成等方面都有着重要的作用。脊髓损伤后神经营养因子减少从而阻碍轴突再生。迁移至局部的干细胞及其分化的神经细胞可反应性分泌各种营养因子及生长因子，产生神经保护作用和促进局部微血管再生、神经再生和重构，从而起到治疗脊髓损伤的作用[6]。
2.2.2&包绕轴突形成髓鞘&脊髓损伤后，神经脱髓鞘和髓鞘形成障碍将使损伤轴突的传导功能障碍。同时，轴突的进一步损伤，导致神经功能缺失和紊乱[7-9]。脊髓损伤后虽然部分轴突髓鞘再生[10]，可是脊髓损伤后少突胶质细胞大量死亡，少突胶质细胞前体细胞不能完全修复丢失的髓鞘，再生的髓鞘太少而不能产生明显的神经功能恢复[11]。干细胞向神经细胞分化起到细胞替代作用，通过与神经通路建立广泛的传入、传出联系，甚至重建神经环路和髓鞘再生等，诱导神经保护作用。
2.2.3&抑制炎症反应，减少瘢痕形成&近年来研究表明，星形胶质细胞的早期增生不仅可分泌GDNF等营养因子，而且可减少出血、抑制炎症因子表达，减轻损伤局部的继发性炎症反应。在晚期，星形胶质细胞是构成胶质瘢痕的主要成分[12]，形成物理屏障，并分泌轴突生长抑制因子、硫酸软骨素等构成化学屏障[13-14]，阻碍轴突生长[15]。
2.3&干细胞移植技术
2.3.1&移植方式 &目前应用于临床的干细胞移植方法主要有如下4种：①脊髓损伤部位原位移植：在脊髓损伤手术治疗中，将干细胞直接移植到损伤区周围，可促进神经细胞功能的改善和恢复。但要把握手术时机并不太容易，尤其是急诊手术。②腰穿(经脑脊液)途径移植：可选择合适时机进行干细胞移植，通过椎体穿刺将干细胞注入脑脊液中，干细胞会迁移至脊髓损伤部位并修复受损的神经细胞。此种方法简便易行，可重复性好。③静脉途径移植：是指将体外分化增殖后的干细胞经静脉注入，随血液循环通过血-脊髓屏障到达病变部位。Modo等[16]以及Kim等[17]研究发现，静脉途径和蛛网膜下腔途径这两种移植方法均能改善神经功能，脑脊液内应用移植干细胞能更有效地播种在损伤部位，Vaquero等[18]认为脊髓损伤区域直接注射神经功能改善显著优于静脉注射。④动脉途径移植。Willing等[19]对短暂大脑中动脉闭塞的大鼠模型比较股静脉和纹状体两种移植方式时发现，经股静脉移植较纹状体内移植对大脑中动脉阻塞的功能恢复更有效。对于脊髓损伤是否如此还有待进一步证实。
2.3.2&移植时间&由于脊髓损伤后，灰白质立即出现坏死、脊髓动脉栓塞、静脉瘀血、脊髓水肿，并且在2-4 h达到高峰，数天之内损伤脊髓可出现广泛坏死。12-14 d后，损伤脊髓内可出现囊肿，胶质细胞大量增生，瘢痕形成，严重破坏了脊髓的完整性，阻碍神经细胞再生和通过。因此，干细胞移植的最佳时间是在脊髓损伤后第9天左右，这时的微环境比较适合神经干细胞的生长和分化[20]。Carvalho等[21]的动物实验研究也提示，干细胞移植治疗慢性脊髓损伤动物行为学改善不明显。研究发现，病程在3个月以内者给予移植治疗效果略优于6个月以上者。Sykov&等[22]的基础研究也证明脊髓损伤后三四周内进行干细胞移植治疗，大鼠的运动功能显著改善。上述研究结果提示，移植治疗的时机对于神经功能恢复可能至关重要。
2.3.3&移植次数&移植次数增加会增加到达受损组织的干细胞数量，提高治疗效果，但同时会增加二次损伤及患者的痛苦和经济负担，还可能造成医疗资源的浪费。Li等[23]用骨髓基质干细胞治疗大鼠脊髓损伤中发现，骨髓基质干细胞多次移植比单次更能促进脊髓损伤的恢复和神经功能的改善，但最佳次数为3次，超过3次并不随着次数的增加而提高神经功能的改善情况。所以，选择合适的移植次数是必要的，不仅可达到最佳疗效，还可优化配置医疗资源。
2.3.4&移植细胞种类&目前用于脊髓损伤基础与临床研究的干细胞主要有神经干细胞、骨髓间充质干细胞、胚胎干细胞、脐带间充质干细胞和脐血间充质干细胞。
神经干细胞：神经干细胞是指具有分化为神经元细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞的能力，能自我更新，通过不对称分裂产生除自身以外的其他细胞，并足以提供大量脑组织细胞的干细胞。
1992年Reynolds和Weiss等[24]首先从小鼠纹状体中分离获得神经干细胞。迄今为止，在哺乳动物胚胎的中枢神经系统大部分区域包括大脑皮质、侧脑室、室管膜下层、海马、纹状体等区域都存在神经干细胞，而且在成年动物的大脑皮质、海马齿状回、室管膜下层、纹状体、脊髓中央管室膜区嗅球中也有神经干细胞存在[25]。
骨髓间充质干细胞：骨髓间充质干细胞是来源于胚胎发育早期中胚层的一类多能干细胞，由于细胞具有分化成间叶组织细胞的能力而得名。Woodbury在2000年首次报道骨髓间充质干细胞在适宜微环境下可分化为神经元细胞。它具有很强的自我更新能力和可塑性。在适宜的微环境下，可跨胚层分化为神经细胞、胶质细胞、脂肪细胞、成骨细胞和心肌细胞等，具有多向分化的潜能，可塑性很强[26-30]。
胚胎干细胞：胚胎干细胞是来源于哺乳动物早期胚胎的内细胞团中的一种二倍体细胞，具有长期未分化增殖的能力，在特定条件下，能够向3个胚层的组织和细胞分化。由于内细胞团可以发育成完整的个体，因而这些细胞被认为具有发育全能性。当内细胞团在培养皿培养并传代用于研究时称为胚胎干细胞。
胚胎干细胞具有多向分化能力，主要通过修复受损神经元轴突，形成完整的神经环路发挥作用。目前基因转染胚胎干细胞移植是研究的热点，已有细胞黏附因子11[31]、MASH1基因转染胚胎干细胞治疗脊髓损伤的报道[32]。
脐带间充质干细胞：脐带主要由羊膜、脐动脉和脐静脉以及两者之间的华尔通氏胶(Wharton&s jelly)组成。2003年，Covas等[33-34]首次报道脐带中有存在干细胞的可能性，进一步研究发现脐带中含有丰富的造血、间充质、神经及内皮等多种干细胞[35]。其中间充质干细胞的来源分4种：①羊膜下区[36]。②脐静脉血管内皮下[37-38]。③脐血管周围。④华尔通氏胶[39]。
脐带间充质干细胞易于分化为多种成熟细胞，其分化潜能介于成体干细胞和胚胎干细胞之间，既不会无限增殖又不会自发分化，无形成畸胎瘤的风险。在适宜的微环境下，脐带间充质干细胞有分化为多种神经元和胶质细胞的潜能，并且能分泌大量的神经营养因子，促进损伤脊髓组织的修复及崩解轴突的连续性重建[40]。
脐血间充质干细胞：脐血干细胞是指人脐血中含有的大量早期造血干细胞。脐血干细胞较成人骨髓中的干细胞更原始，有更强的增殖分化能力。在不同实验条件下，脐血干细胞具有向包括神经细胞在内的各胚层细胞分化的潜能[41-42]。
脐血间充质干细胞可分化为神经胶质细胞和神经元[43-44]、分泌多种神经营养因子[41]，从而促进脊髓断端残存神经细胞和轴突再生通过胶质瘢痕区。脐血来源广泛、采集方便，但目前关于脐血间充质干细胞的报道争议较多，主要是脐血干细胞多系分化潜能较弱，且有间充质干细胞表面标志表达缺失现象[40]。
2.4&干细胞治疗的疗效&Chopp等[45]给脊髓损伤1周的大鼠注入间充质干细胞，用BBB(Basso-Beattie- Bresnakan)评分评价损伤后的神经功能情况，结果发现，所有大鼠的神经功能缺损症状随着时间的推移均有不同程度的减轻，且植入组的情况明显好于对照组。Pallin等[46]从小鼠胚胎中提取神经干细胞后将其移植到T8-T9椎体水平背侧受损的小鼠脊髓中，12周后运用运动评分和足迹分析法观察小鼠的运动功能，同时采用组织学、免疫组织化学的方法对脊髓进行分析，结果示术后12周小鼠运动评分显著提高，组织学研究发现脊髓内存活的神经干细胞并向损伤区迁移。
Lee等[47]研究发现，将人间充质干细胞于大鼠脊髓损伤后1周植入损伤部位，2个月后实验组大鼠与对照组大鼠相比，其后肢功能获得了较高的BBB评分及痛觉程度。进一步的诱发电位检测显示，实验组体感诱发电位潜伏期较对照组明显缩短。Lim等[48]应用诱发电位技术发现，脐血间充质干细胞可以显著提高治疗后犬脊髓的神经传导速度，从而证明了治疗的有效性。Moviglia等[49]报道骨髓干细胞治疗2例慢性脊髓损伤的初步临床结果，移植后并接受Vojta和Bobath神经康复，1例19岁男性T8节段截瘫患者，6个月后运动平面恢复到S1，感觉平面恢复到S4水平；另1例为21岁女性C3-C5水平损伤，治疗前为四肢瘫，治疗6个月后运动和感觉平面恢复到T1-T2水平。Ichim等[50]将异基因体外扩增的脐带血CD34+细胞及脐带间充质干细胞分别于损伤后5，8，14个月鞘内注射给1例腰髓损伤患者，该患者肌力、排便及性功能改善，神经疼痛减轻，无不良反应发生。刘静等[51]将脐带间充质干细胞鞘内注射给22例脊髓损伤患者，治疗后1个月患者的痛觉、触觉、运动、日常生活活动能力评分均较治疗前有明显升高(P & 0.01)。
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