&&&&【】又有一批，过一致性评价，胜利在望！
&&&&正大天晴的恩替卡韦，过了
&&&&日前，据“地理”报道，正大天晴药业的恩替卡韦分散片（润众）通过了一致性评价。
&&&&公开资料显示，2005年中美上海施贵宝将恩替卡韦带入中国，商品名为“博路定”，其是治疗乙型肝炎的一线药物。直到2009年之后，国内陆续获批，才打破了中美上海施贵宝垄断。其中就包括正大天晴的润众。
&&&&润众是正大天晴的拳头产品之一，2017年其市场占有率为44%，超过了原研上海中美施贵宝。国内恩替卡韦的市场占有率如下：&&&&
又有一批药品，过一致性评价，胜利在望！
&&&&江西青峰、苏州东瑞胜利在望
&&&&和正大天晴一样，恩替卡韦的其他药企也在积极做一致性评价。
&&&&根据中国新药研发监测数据库（CPM）的监测，共有8家生产企业正在进行恩替卡韦的一致性评价。主要剂型包括片剂、分散片、胶囊3类。其中，除正大天晴外，BE实验状态显示“已完成”的如下图：
&&&&根据国家相关政策规定，通过一致性评价后，在招标采购、鼓励医院优先采购使用、支付等方面获得支持，或许将助力润众争取更大的市场份额，对中美上海施贵宝形成更大的压制。
&&&&6药品，只差“临门一脚”
&&&&除了恩替卡韦之外，还有一波药品即将完成“临门一脚”。
&&&&丁香园Insight数据库显示，5月16日，有7个受理号离开补充任务队列（一致性评价），依照往期一致性评价申报品种，发补一次完成审评即通过的情况判断，预计此次为通过一致性评价。
&&&&具体数据如下：
&&&&石药欧意的盐酸曲马多片：普通片剂上市企业数量：9家；一致性评价申报和批准情况：1家申报，无获批企业。
&&&&京新药业的左乙拉西坦片：普通片剂上市企业数量：5家；一致性评价申报和批准情况：1家申报，无获批企业。
&&&&洞庭药业的草酸艾司西酞普兰片：普通片剂上市企业数量：6家；一致性评价申报和批准情况：3申报，洞庭药业（审评完毕待制证）山东京卫（在审评审批中）、科伦药业（获批）。
&&&&迪赛诺生物的依非韦伦片：普通片剂上市企业数量：4家；一致性评价申报和批准情况：1家申报，无获批企业。
&&&&华海药业的奈韦拉平片：普通片剂上市企业数量：12家；一致性评价申报和批准情况：1家申报，无获批企业。
&&&&通过一致性评价，利好政策11省（市）落地
&&&&4月3日，国务院办公厅发布的《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》中，鼓励发展仿并给予了诸多支持的政策，已经在多生落地。最直接的就是，可以直接挂网或列入备案采购。
&&&&根据目前掌握的信息，江苏、浙江、陕西、广西、上海、宁夏、湖北、山西、青海、吉林、辽宁相继发布了相关的政策。和国家文件一脉相承，都有医保支持，鼓励医院优先采购、使用等利好措施。
&&&&所不同的是，各省（市）对药企直接挂网的报价，要求不尽一致。大体上，想要最低的价格是主旨（详见：一致性评价后，12药品被报全国最低价！10省价格政策汇总）。
&&&&利好政策全面落地，采购价格要求最低，原研加强巩固地位，一些列因素相互交错制约。药品通过一致性评价后，市场破局的战役，即将开始。
责任编辑：杨曼曼
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一致性评价药品目录
篇一：药品一致性评价
山西远扬医药科技有限公司
信息简报（第七期）
SFDA对仿制药一致性评价工作给出了明确的时间表 当中国医药市场快速成为世界第二大市场的时候，我国的药物研发的水准却一直无法与之相匹配，这不仅表现在我国能够被国际认可的创新药物极度匮乏，更为严重的是，就连我们在仿制人家的原研药物的时候，也远没有在临床疗效和安全性上做到真正意义的等效。
叫响“做制药大国，还要做制药强国”这句口号是一个积极的信号，但这不单单要在新药上有所建树，更要先在研发创新药物的思路以及提高仿制药的质量上取得突破。
《国家药品安全“十二五”规划》今年2月13日公布，这是我国第一个关于药品安全的独立规划。按照规划，到“十二五”末，药品标准和药品质量大幅提高，药品监管体系进一步完善，药品安全保障能力整体接近国际先进水平，药品安全水平和人民群众用药安全满意度显著提升。
规划首次明确提出，全面提高仿制药质量：对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文件。药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求，将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为申报再注册的依据，
为何要对仿制药进行一致性评价
中国有句谚语作了生动而精辟的回答：“话传三遍假成真，药方抄三遍吃死人。”
对仿制药进行一致性评价，通俗地讲，就是拿仿制药与被仿制药进行比对与评价。这与“抄方”比对“原方”的道理是相通的，但其科学含量更高，方法更复杂，工作更艰巨。
现今的质量标准在某些关键指标上的拟定仍较为宽泛，甚至有时出发点是为了让产品合格。比如固体制剂质量标准中，“含量”这一指标没有任何“技术含
量”，因此有20%的范围供发挥。上海食品药品检验所的谢沐风老师说，从他多年的从业经验来看，几乎没有该项不合格的样品。
再如，我国药典拟定的“重量差异”项检查仅有精密度要求，而无准确度要求。故相当一部分企业迫于恶劣的市场竞争环境，采取了“低限投料”方式来争取更大利润。而这仍能堂而皇之的通过检查。
我国药典拟定“含量均匀度”为A+1.8S&15.0，而国外药典拟定A+2.4S(或
2.2S)&15.0；当初检不合格可再补充20片，再采用A+1.4S&15.0（n=30）评估，而国外药典第二级评价则是A+1.8S&15.0。由于我国药典要求低，合格也就变得轻而易举了。
还有针对有关物质检测，我国药典对没有针对性制定系统适用性试验与目标杂质限度，很多实验条件无法满足测定要求，检不出杂质，或杂质限度拟定出发点只是为了让产品合格而定，因此该项检测仍是容易合格。
更为重要的是，对于固体制剂最为核心的评价指标“溶出度”，由于我国长期对该实验认知的偏颇，很多品种的拟定皆是为了让其合格，采用的是没有区分力的实验条件，如拟定可溶解度高的溶出介质、严重背离人体正常生理状态的高转速（100~200转）、溶出介质中添加有机溶剂或高浓度的表面活性剂、溶出限度拟定宽松等，仍是未能很准确地把握关键点，检测自然容易合格。而国外的质量标准或检测要求，皆是尽可能拟定高溶出限度。
其实，我国仿制药水平参差不齐还是有其历史原因的。在1996年之前，我国的仿制药均是由各省卫生部门批准生产，当时口服化学药品不需要做生物等效性试验。2002年，地方标准升为国家标准后，统一换发了文号，都变成了国药准字。而恰恰这部分地标升国标的仿制药品种数量相当庞大，正是一致性评价的一个重点。
1996年之后，虽然很多药物是按照新药批准的，但其实这所谓的“新药”大多数是仿制国外的药物。这类品种都是按照法规做了一些“实验”，也未要求做生物等效性实验。而且监管部门往往会同时批准很多厂家生产。
2007年，我国修订《药品注册管理办法》，之后上市的仿制药，有些品种虽然完成了生物等效性研究，但由于当时对对照药的选择没有非常明确的规定，结果可能出现一种奇特的现象：一家仿制原研药，达到了90%，虽然是等效了，但
实际只相当于原研药80%的生物利用度，越仿制越低。
谢沐风认为，我国仿制药制剂的质量水平不但比日本落后30年，比美国落后40年，甚至与近邻印度相比，也有10年的差距，而且这样的差距还在不断加大。
扭转“仿标准”的错误认知，强调“等效性”
我国作为仿制药生产和使用大国，在新修订的《药品注册管理办法》实施前，对仿制药的认识均停留在“仿标准”，以标准的一致来代替产品质量的一致。在这种认识的指导下，仿制药与被仿制药的对比研究不可能全面深入，不可能保障仿制药与被仿制药的质量与疗效一致。
中国医科院药物研究所副所长杜冠华认为
正在加载中，请稍后...通过一致性评价的品种有多少了？_百度知道
通过一致性评价的品种有多少了？
通过一致性评价的品种有多少了？康德乐大药房能找到这些品种吗？
我有更好的答案
一致性评价，经审查，瑞舒伐他汀钙片等5个品种（目录见附件）符合仿制药质量和疗效评价的要求，现予发布。上述品种的说明书、企业研究报告及生物等效性试验数据信息可登录国家食品药品监督管理总局药品审评中心网站查询。「康德乐大药房」专业提供药品一致性评价目录一致的原研品，质量可靠，价格实惠，帮助企业全面深入地开展比对研究提供帮助。
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3个亿，泰格临床6-7亿，数据统计1-2亿，韩国有一部分，BE订单很少，今年一季度BE也没签多少。公司的药学工艺是方达苏州在做，人员不多，大部分是卖方做完工艺拿过来做BE。在接触的一两百家药企目前只签了几个，主要是客户都在犹豫，一是对照的参比试剂买不到，即使买到了也需要花时间精力做注册证明，监管部门可能考虑会建立统一的采购中心；二是政策细则没落地，怕做了白做，公司认为一致性评价细则今年肯定出来，不然药企按时完成要求很难。点评：不少企业还是想自己做制剂，节约成本，不少企业觉得自己养了一帮研发人员，还外包给别人干什么。其实，如果外包给熟练工一条龙，加快注册申报，还是有好处的。或者，将几个品种外包，就看老板想不想得通了。其次，国家最近放宽了临床基地、完善了进口制剂备案，都是一点点在铺垫。爆点？第一家质量一致性申报成功的时候，就是起爆点！医院方面：老的医院动力不高，新的医院愿意做，但是基地建设周期长，今年预计有浙大附二院、海口、郴州、上海瑞金、合肥、天津等10家医院完成整改做BE，以及原有的吉林大学附属医院BE基地。目前全国有100多家有资质的医院做BE，估计6月份医院资质会放开。公司也考虑成立或收购医院直接做BE。费用方面：目前一致性评价费用总共500万左右，其中前期药学工艺200万，BE在250-300万，BE中150万的成本给医院（过手费），100-150万属于公司，公司业务主要是项目管理和生物分析，毛利率40%，净利率20%。承接项目能力方面，以浙大附二院为例，40张床，一月2个项目，今年6月份开始接单的话今年14-15个项目，做满全年大概20多个项目，一般机构都40-50张床。公司17年BE增量：理论上10家医院（每家平均20个项目）200个项目2个亿收入（按一个BE100万收入），毛利润8000万，净利润4000万。具体流程和时间节点：企业先找标准品/参比制剂，海外购入需要通关，买到就要好几个月（国内原研已上市的不需要海外采购）。然后做药学工艺，包括工艺改进，处方筛选、配比，生产3批样品检测，稳定性考察（6个月），大概需要一年多时间。临床BE包括设计方案、报伦理、临床试验、数据分析，需要半年时间。BE成功率一般在60%。点评：免生物等效性指导原则已经出了，有些企业比较简单的品种这个时间会缩短。可能会比想象中更早出现通过质量一致性的企业。（个人预测：2017年6月前）受益机会：一致性评价对有规模的规范的CRO公司会更受益，小的CRO企业不好过，几十个人的小企业面临接不到项目，未来可能会被大企业收购。药用辅料：国内药用辅料做到原研水平的不多。国外设备比国内先进很多，从进料到包装全部一体化。工艺跟辅料、仪器设备、技术压片等相关，所以制药装备也存在机会。辅料进口还要注册。业绩指引：新签订单一般涨价50%，老订单由于会有撤回重做所以成本上涨（甚至翻倍），公司跟卖方沟通可能会收回部分损失，再加上临床核查之后医院配合度下降，成本上升，进度减慢，从去年下半年到今年一年会对临床医学部业绩影响较大。预计今年增长困难，明年30%增速没问题，临床业务占比逐步降低，增量在其他业务。毛利率方面，老订单毛利率下降，新签项目毛利率上升，总体40%可以保证。电话会议之魔方君干货：几百人参会的一致性评价说了啥？孙媛媛：药交会见闻：近期药交会期间，与众多行业人士进行交流，发现一个现象：1、政府很急，政府给了一致性评价18年底做完的截止日期，却还没有完全把一致性评价的任务布置下去，可以看到政府今年以来发布相关细则文件的频率非常高，按照一致性评价的周期和政策推进力度，我们预计一致性评价细则落地渐近，落地后将给产业链相关公司带来丰富利润。&2、药企很急，假设一致性评价全部流程非常顺利也要平均20月以上，如果参比制剂较难拿到或者处方工艺二次开发，时间就会更紧迫，目前药企都在积极准备。&3、CRO、药辅都很忙，很多药企在找CRO、药企谈合作。4、BE价格在不断上涨，临床基地开放做实验的意愿在逐渐加强。这些现象都显示，一致性评价渐行渐近，只等细则落地，就会立即启动，给相关公司带来较大利润增量。我们的看法是：1、一致性评价是确定性会落地的事件，这个可以见前期随笔。2、行业空间较大：一旦落地将给系相关公司带来较大利润增量。 3、我们认为一致性评价板块值得重点关注和提前布局，投资机会可以关注三类公司，CRO、辅料原料药优质公司、有海外制剂药企。详细来说，&1、看行业空间，一致性评价市场空间超过400亿截止目前口服制剂化药品种批文号是5万多近6万个，这是潜在的市场空间假设10-20%的会做一致性评价，按照一致性评价单价500万的价格，市场空间在450-600亿左右，后续如果政策将其他剂型如注射剂等也纳入一致性评价范围，市场空间将继续上升。2、看投资机会我们将一致性评价比作一场赛跑，赛跑要选出优质运动员。仿制药药企是运动员，一致性评价流程是赛道，CRO、辅料、原料药等企业是提供赛道服务的公司。重点看好三类公司。& &第一类是，第三方服务提供的公司：CRO公司，无论哪个运动员胜出，这些做赛道服务的公司确定性收益，是纯增量市场，CRO企业的潜在市场空间可以按照一致性评价市场空间15-20%的净利率进行测算，随着CRO议价力的提升，净利率应该还有提升空间，这样测算下来行业新增净利润空间67.5-120亿。空间巨大。推荐标的：泰格医药，也建议关注博济医药、ST百花，以泰格医药为例，泰格医药目前有5个临床基地（未来还可以继续增加），每个基地一年可以承接20个BE项目，每个BE项目按照300万，净利率按照20%计算，一致性评价带来的净利润增量空间在6000万。第二类是，第三方资源合作公司，如优质原料药、辅料公司等，可以为药企通过一致性评价提供更多保障，建议关注山河药辅。第三类是，运动员受到的影响应该是有利有弊，其中受益或者受负面影响概率比较小的可以关注以下三种：（1）优质运动员：拥有重磅仿制药品种、有实力完成一致性评价的企业，这个要看具体的实施进度，建议密切跟踪企业各个重磅品种动态。（2）有特权的运动员：海外出口制剂并且在国内销售的，无须做一致性评价，相关标的：恒瑞医药、华海药业。（3）另外也可以关注不参与重新赛跑的运动员，即这些公司受到一致性评价负面影响的风险因素较小。如创新药公司，长春高新等。魔方君：分享四个部分。第一部分，对一致性评价核心政策做简要的梳理，以及拿前后政策作个比较。第二部分，讲述下个人对一致性评价目前政策的理解。第三部分，讲述下我们怎么来看一致性评价增量的情况。第四部分，讲述下在一致性评价过程中如何看待CRO公司的机会。日国务院发布了国家药品安全“十二五”规划，首次提到药品一致性评价的问题。随后发布了一致性评价工作方案的征求意见，之后把一致性评价的工作交给了CFDA下属的中检院进行。中检院筛选了75个品种分别委托给地方省市的药检所，由他们来进行75个品种的溶出技术指导及其相关研究，但之后基本没动静了。到了号，国务院发布了关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见，在这个意见中又提到了要做药品一致性评价而且还提出了严格的时间点，从那之后CFDA对一致性评价再次征求了意见然后发布了一系列的文件。一直到2016年3月份，国务院又专门对一致性评价发布了正式的意见。&& 我们可以把一致性评价政策分成两个阶段。第一个阶段是2012年到2015年上半年，是一个不瘟不火，对一致性评价并没有重视。第二个阶段从去年8月份以来，具体政策包括如何选择参比制剂、溶出验证原则、人体生物等效豁免品种等等大家比较关心的核心点基本都浮出水面了。之前由于政策还不明朗，大家不着急做也不知道如何做，但现在虽然还有一些在征求意见但包括如何来做的框架已经比较明朗了，大家不能再犹豫应该抓紧时间做一致性评价。我把从2012年到现在的政策梳理了下，对前后政策作了个比较，并概况了几个方面变化点。第一个变化点是一致性评价的品种范围在不断变化。从一开始提到仿制药（包括化药、中药、生物制品）到具体指出化药仿制药，其中化药仿制药包括国产仿制药、进口仿制药、原研地产化品种。第二个变化点是时间节点在不断放宽。由于国家逐渐意识到药品一致性评价是个非常庞大的工程，对完成的时间节点在不断放宽。从一开始提到基药目录（09版）和医保目录中的仿制药要在2015年底前在完成评价，2015年8月份提出力争在2018年底前完成，最近日提出日前批准的基药以及292个口服固体制剂应在2018年底之前完成一致性评价，其他的在2021年前受理一致性评价。第三个变化点是未完成一致性评价的惩罚措施。从一开始提出未通过一致性评价则注销文号并不予再注册，2015年11月份提出未通过则注销文号，若一个品种有3家通过，招标不再采购未通过的品种，2016年3月份提出未完成则不予再注册，若一个品种有3家通过，招标不再采购未通过的品种。最近4月份提出的修改意见稿指出在中国境内用同一条生产线生产上市并在欧盟、美国和日本获准上市的仿制药只要审核境内外申报资料以及检查生产现场，审核后即通过一致性评价。在美欧日已获准的优质仿制药回到国内按照化药新药注册分类批准上市的可直接通过一致性评价。这些政策对近来一些致力于推进市场国际化的企业是重大利好的。第二部分，讲述下个人对一致性评价整个政策的理解。我认为所有的化药口服固体制剂甚至包括注射剂迟早都要做一致性评价，还有不管是日之前批准上市的化学仿制药还是日到现在申请上市的都需要加快做一致性评价。因为虽然国家对日这个节点做了严格的规定，但后面还提到日后批准上市的仿制药品自第一家通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业的同品种一致性评价申请，这意味如果没有通过药品一致性评价则失去了药品集中采购的机会。此外，我建议在研的品种也要去提前布局做一致性评价工作。下面谈下一致性评价的程序、周期和内容。目前一致性评价的程序已经很清晰了，首先由CFDA发布需要做一致性评价的品种清单，接着是企业根据清单申报参比制剂，有了参比制剂后办理一致性进口的相应手续去采购参比制剂然后开展体外溶出度试验，再做人体生物等效性试验，最后把资料整理好进行申报和审批。实际操作过程中，由于基药是在很早之前注册的，其注册要求和现在相比很低，可能需要进行处方工艺升级修订然后报批，再用新工艺生产的产品开展体外溶出试验和开展体内临床试验，也就是说还有可能进行修改处方工艺的环节，这意味着工作量的加大。&& 制剂要想通过一致性评价，那么原料药一定得符合要求。我们估计纳入评价清单的品种里面有相当一些的原料药达不到国外原研的要求，那么首先需要对原料药进行质量的提升，也要对处方工艺进行修订。这意味着时间和费用等的增加。如果假设一致性评价过程比较顺利，包括中试生产、原辅料的采购验证等的药品溶出试验部分的费用大概需要200万，临床BE试验方面（目前还处在涨价的趋势）的费用大概需要300万，合起来每个批号的一致性评价费用大概在500万，如果加上对原料药生产进行重新研究，处方工艺的修订等部分费用可能达到1000万以上。如果一致性评价过程比较顺利，用3个月的时间拿到参比制剂，然后花费大概12个月对处方工艺进行二次开发，再花大概7个月的时间完成BE的备案和试验，最后花10个月时间完成行政审批复核，总计约32个月的时间。从现在开始马上开展一致性评价工作也很难在2018年年底前完成工作，所以这个时间是非常紧迫的。第三部分，讲述下整体的市场情况。有人说整个一致性评价的市场空间有一千亿，也有说二千亿，我们按不同的标准也做了统计。截止到目前口服固体制剂的化药文号我们统计的为59826个，这些文号涉及的产品大概有3043个，如果这些文号全部做一致性评价，那么市场的增量预计为2991亿，其中涉及到药学部分的市场为1197亿，临床部分为1794亿。但事实上很多企业在放弃部分已拥有的文号，我们换个角度按产品来看，假设每个产品有5家来做一致性评价，那么3043个产品大概是760亿的市场，药学部分的市场为304亿，临床部分是456亿。这个推出出的算法可能更接近实际市场增量。第四部分，讲述下一致性评价对行业带来的影响。对负责药学和临床的CRO公司来说毫无疑问是个行业集中度提高的机会，因为一致性评价时间非常紧迫、重要，药企将选择有实力的优质CRO去做。对药企来说，也是个行业洗牌的机会，尤其是化药仿制药的企业。一致性评价，将提升仿制药的质量并使国内整个医药市场的仿制药份额提升。对通过改盐、改剂型的伪创新药品因为缺少参比制剂而可能需要做临床有效性试验，这将给那些企业带来风险。Q&A&Q1：潜在的一致性评价市场虽然很大，但当下由于有GLP资质的医院数量可能只有一两百家，这方面的产能限制您是如何看待的？国家后面会不会出台临床试验基地审批或者批准在一些CRO机构去做BE试验之类的政策?A：目前来说临床基地确实是一个限制，从去年临床自查和临床核查通报以来，临床基地基本处于停改的状态。今年3、4月份我们发现一些临床基地又开始接相应的临床试验项目了，但整体而言目前在国内能接BE试验的临床基地数目不到200家，可能也就100来家，每家1年接5个项目来算一年也就能做500个项目。但一致性评价任务很重，我估计国家后续会对临床试验基地采取放开的政策。也有人提到是否能在海外的临床试验基地去做一致性评价项目，国家对这方面的做法是比较慎重的，因为不同地区、不同人种存在一定差异，但我们也注意到国家允许台湾、香港的几家医院做BE试验。我们还注意到一些药企出于自己的需要和盈利增长点的考虑在收购临床基地。Q2：参比制剂的申报以及人体生物等效性试验豁免相关政策的细则目前相关政策细则是怎么讲的，整个申报流程是否比较明确了？另外CFDA是否成立了专门的部门负责这些资料的受理？企业做一致性评价需要出具原研药的质量标准和检验报告这个很难实现，国家这方面的政策会不会有所松动，会不会像日本那样由政府出面来拿原研参比制剂？A：应该来说目前整个申报的流程是比较明确的，最近出台的多个征求意见稿提到了一致性评价程序、人体生物等效性豁免指导原则、参比制剂备案与推荐程序，虽然是征求意见稿但整个框架已经比较清楚了。后面的正式文件和征求意见稿估计不会有太大出入，可能会有一些细微变化，例如一致性进口注册要求药企必须要有原研药的质量标准和检验报告，这由于要求十分苛刻，药企很难做到，估计国家可能会有所放宽。但整个框架流程比较清楚了，由于时间非常紧迫，建议药企不要犹豫，赶紧行动起来。关于人体生物等效性试验豁免方面，目前提到BCSⅠ类和Ⅲ类可以申请豁免，其中高溶解、高渗透的Ⅰ类只要辅料尽可能保持和原研一致或辅料功能相同，相对比较容易通过。对高溶解、低渗透的Ⅲ类品种通过的难度会很大，辅料最好和原研一样，并且用量也一样，但真的要实现通过是很难的。总的来讲一类可以考虑豁免，三类要慎重。目前CFDA在下属的中检院设立了专门负责一致性评价的办公室。所有的一致性评价申报资料都由中检院一致性评价办公室审核，现场核查会由CFDA安排，涉及到临床BE部分的资料审查是由CDE协助、指导。&& 国内每个品种都有比较多的企业仿制药批文，如果每个企业都各自单独去海外采购原研药，由于采购量少，采购时没有议价能力也很有可能采购不到。并且采购回来了还要CFDA复核。所以最理想的方式是，由中检院出面，列出一致性评价原研品种清单后让企业申报采购相应的原研药品种，由中检院统计好后向海外采购。但实施也会有一定困难，因为中检院也很忙，可能顾不上。点评：中检院？呵呵，人家才没空管你们这么多品种的破事儿呢~Q3：我想请问以后和类似恒瑞、华海在欧美日已销售仿制药的国外企业他们在通过国内一致性评价是不是也和恒瑞、华海一样有优惠政策？A：目前的进口药批文中，绝大多数都是原研药品种，很少很少涉及到仿制进口药。Q4：请问对涉及伪创新药品的药企来说，为什么存在比较大的挑战和风险？A:在过去不是很规范的时代，药企做了很多改剂型、改盐、改碱基这些修饰工作，这些品种现在也是在一致性评价范畴里，这类品种是没有参比制剂的，可能需要做临床有效一致试验，只有完成临床有效一致试验才有可能通过一致性评价。对这些伪创新的品种，做临床有效一致试验成本比较高，结果很不确定，所以我认为对这些个企业是很有挑战的。Q5：我想了解一致性评价对辅料行业的具体影响？A：做一致性评价是和原研比较，要比较的方面涉及原料药的晶型、杂质等，其中辅料也是非常重要的。选择和原研药一样的辅料或更合适的辅料会对制剂API成分及杂质控制得更好，这样更有利于通过一致性评价。从这个角度来说，这对辅料行业来说也是一个行业洗牌的机会。此外，一致性评价项目中对辅料的选择，在药学部分的评价中就可以看出辅料的好坏，不用等到临床试验的阶段，辅料的试错周期比较短。Q6：针对相关政策中提到的“化学药品仿制口服固体制剂，自第一家通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业的同品种一致性评价申请”以及“在中国境内用同一条生产线生产上市并在欧盟、美国和日本获准上市的药品专门设置了一致性评价快速通道”，是否会造成部分企业如华海药业一家独大和垄断的情况？A：是完全可能发生这种情况的。这些相关政策会威慑住一些企业，让他们直接放弃一些品种，不敢和华海之类的企业竞争。Q7：目前相关政策提到日前批准上市的基药中的口服固体制剂化学仿制药原则上要在2018年底前完成一致性评价，那是否存在允许补做的可能呢？对于国内一些老品种涉及到的原料药，如果没有进口注册了，自己又做不出来，这种情况怎么办呢？A7：一致性评价没有提到发补的问题，有可能是一次性就要成功，否则没有机会了，因为中检院的大规模审评能力目前来说是有限的。对于没法得到原料药的这种情况，只能从原料药开始做起。可以考虑从欧美日进口认可的原料药来做一致性评价。另外可以考虑把原来的原料药供应商的原料药工艺进行改进，提高质量标准然后来做一致性评价。我们看到原料药生产厂家的话语权空前提高了。Q8:我想问下500万的一致性评价试验，药学CRO和临床CRO大概能分别拿到多少佣金和达到多少销售净利率。A：这方面我不清楚，我认为虽然说一致性评价的市场规模很大，在未来几年内都存在这样一个市场机会，但对这些CRO来说这无非也只是一桩生意而已，短时间内可能会对他们的业绩有较大的提高，但不会对CRO公司的价值带来比较长久的影响。Q9:一致性评价的周期大概为32个月，到BE试验应该在20个月以后了，所以对做BE的CRO来说要确认业务增量大概要在两年以后了，是这样的吗？A：这个具体要看各个公司具体收入确认的情况，如有的是按照完工的比例分阶段确认的。Q10：您认为以后注射剂以后会做一致性评价实验吗？针对2007年注册管理办法的3类产品，按“老产品按老办法管理，新产品新办法管理”理解属于创新药，那他不属于一致性评价的范畴，那CFDA会出台政策让他们做临床有效性试验吗？A:注射剂临床的BE试验肯定是不用去做，但药学的部分是否和原研品种一样我认为未来会有要求做这方面的一致性评价试验。老3类产品按最新的注册办法和一致性评价政策文件来理解是属于需要做一致性评价的仿制药，如果能做一致性评价的就做，如果没有参比制剂可能要做临床有效性试验。Q11：我想问下如果国内药企收购一些已经有仿制药药品在欧、美、日上市的海外公司，然后把生产线并更到国内，是否也可以享受到一致性评价快速通道的政策优惠？一致性评价涉及到包材的问题吗？A：这应该是可以的。国内由于高分子材料生产、装备研究开发等落后确实造成了包材质量跟国外差距比较大，但包材一致性评价还没有政策文件提到过。山河药辅调研纪要国内辅料格局分散，长期行业集中度存在提升空间：目前没有特别精确的数据，但大致估算的话从量上来看，外资和国内企业辅料的销量（不包含淀粉、糊精、蔗糖等传统品种）之比大约为1：3，考虑到外资辅料的价格大约为国产辅料的2-3倍，销售金额大概基本持平，总的市场规模接近300亿。2000年以后国内辅料市场规模进入快速发展期，和外资相比，国内企业具备价格优势、沟通和服务优势。但整个行业总体上呈现小而分散的格局。&一致性评价利好国外及国内大型辅料企业：公司认为一致性评价对自身的影响总体偏正面。因为随着制剂标准的提升，国内小的辅料厂商可能面临淘汰，行业集中度迎来提升。虽然目前国内大的制剂厂商可能更偏向于采购国外制剂，但近年来，国产辅料质量水准提高很快，像公司的微晶纤维素已经在联邦等厂家完成了对进口品种的替代。预计在2018年仿制药一致性评价完成之前，该项政策不会对公司业绩产生明显影响，预计只有在仿制药一致性评价完成后若有大量的新增制剂厂家采购公司的辅料业绩才会有所体现，但近期向公司咨询辅料和一致性评价的厂家明显增加。公司也计划利用一致性评价的窗口期充分发掘制剂厂商更改处方工艺的机会，努力使公司的辅料进入更多的制剂厂家。点评：一致性评价确实能使得优质辅料厂家获益；辅料这个东西是一旦注册批准就不能变更的，一直会用的，谁占领了高地，谁就有了长久的优势。变更辅料工艺及厂家手续简单，无需批准：若只是变更辅料的工艺或生产厂家，无需药监部门批准，但若要变更辅料的品种则要通过补充申请来进行。&当下辅料监管仍有政策空白，未来不排除实施DMF制度：国内目前对辅料的监管尚有很多空白，批准的药用辅料的数量和国外相比还有很大差距。未来有可能施行DMF关联审批制度，辅料获批进度可能会加快。短期来看，辅料注册的门槛壁垒会降低，外资辅料进入国内的速度会加快，短期内也在一定程度上对国内辅料行业有负面影响。目前国内企业新辅料的注册时间最短为一年。公司辅料品种具特色，能够保持稳定增长：目前公司辅料可以生产21个品种，客户包括惠氏、BMS、华海、扬子江、华北制药等国内外知名大厂。公司是目前亚洲最大的硬脂酸镁和羧甲淀粉钠生产企业，国内硬脂酸镁市场份额占比近30%。目前基本上覆盖了国内4000多家药企中的一半厂家分产品来看，去年公司营收增速的话微晶纤维素约10%、羟丙甲纤素约20%、硬脂酸镁基本持平、羧甲淀粉钠20%-25%等。展望全年的话我们认为公司营收会保持10%-15%的增长，利润增速会高于营收增速。关于公司销售体系：目前国内的销售人员约30-40人，基本上每省1-2名销售人员，直销占90%，未来可能会加大对食品添加剂等领域的销售力度。关于公司未来战略：公司未来会坚持内生和外延并重的发展战略。一方面依靠公司现有产品需求的不断增长和产能的不断扩充，抢占其它国内厂家甚至外企的市场份额，在品种上有可能会做减法，不单纯追求品种的齐全，而是努力提高现有主力品种的质量规格和标准，实现现有品种对外企的替代；另一方面，会注重国内外的外延发展。公司此前一直在和国内外的辅料企业接触，探索并购合作，延伸产业链的机会。公司观点：公司作为国内药用辅料的龙头，行业属性具备一定的稀缺性。一致性评价提升了辅料行业的关注度，长期来看也为企业未来的发展提供了新的机遇。我们认为公司未来在辅料行业进行外延扩张是大概率事件，目前依靠内生发展也有望实现业绩的稳健增长。我们预计公司年的EPS分别为1.24元、1.38元和1.52元，公司股价对应年的动态PE分别为76倍、68倍、62倍，维持“增持”评级。风险提示：政策执行力度低于预期，一致性评价对业绩弹性低于预期恒瑞医药股东会交流纪要近日我们参加了恒瑞医药股东大会，与公司管理层就企业发展战略和公司经营情况进行了交流，以下是调研纪要：围绕阿帕替尼构建创新药销售体系：和公司以往的仿制药营销不同，阿帕替尼的销售需要非常强大的学术营销的支持。公司也在努力加强阿帕替尼的学术营销力度，努力让更多的患者接触到公司的产品，延长其生存期。目前阿帕替尼也正在进行适应症拓展的临床试验，其中针对肝癌的三期临床有望于三季度做完，针对肺癌的三期临床也在进行当中，在脑胶质瘤等领域因为目前尚没有有效的治疗手段，未来也会做这方面的拓展。另一方面，公司也在积极积累相关的临床数据，提高治疗的针对性和有效率。总体上看，公司会努力将阿帕替尼打造成广谱的抗癌药，尝试和其它治疗手段或药品联用，努力扩大适应症，让更多患者受益。点评：阿帕替尼不看好，应答率不高。ANDA文号不断丰富，制剂出口稳步提升：总体上看，公司制剂出口的收入增速和去年相比会有降低。但公司预计今年可能会拿到3-4个ANDA文号，不排除部分产品因为竞争格局较好会有比较好的表现，公司其实在申报之前已经对相应产品美国市场的规模和竞争格局做了详细的论证。此前获批的七氟烷因为美国市场已经有百特和印度的仿制药厂商在销售，再加之要和器械联用，并没有立马放量，但未来市场份额肯定会逐步提升。点评：七氟烷看好！百特很强，联姻是好事。切入医疗器械业务：今年集团通过恒瑞迦俐推出可载药栓塞微球和适形栓塞微球，涉足肿瘤介入治疗领域，标志着恒瑞正式迈入医疗器械领域。该产品由上市公司控股子公司江苏科信医药代理销售，营收计入上市公司。由于国内肝癌患者人数众多、索拉非尼治疗方案价格较高、载药微球治疗手段具备多重优势（价格、耐受性、局部靶向治疗、联合用药等）等，该产品的前景非常看好。关于公司其它产品线：短期内肿瘤线仍然占据较大比例，但造影剂等产品线增速也较快（毛利率相对较低）。一方面老品种面临降价和控费的压力，另一方面新品种不断放量。总体来看，公司认为未来维持目前的毛利率水平就算比较理想的情况。关于上海研发中心：目前整个上海研发中心有400人左右，负责中试的有约50人，剩下的是研发人员，小分子和大分子的开发人员基本持平。上海分公司的研发成果后续会转移到连云港进行放大生产。此外公司在美国也有少量的研发资源。公司对研发人员有严格的考核标准和奖励机制。公司的研发费用的比率会视产品开发的进度和数量有所浮动。公司去年对生物药研发投入很大，肿瘤依然是公司重点投入的领域，未来在抗肿瘤各领域各阶段的产品会不断丰富，新产品不断推出。由于此前公司研发的靶点基本上都是针对已经验证过的靶点，因此项目的成功率较高。关于PD-1研发：公司在澳大利亚的I期临床正在进行当中，进展比较顺利。选择在澳大利亚进行临床主要是因为备案制申请非常快捷方便，成本同国内已经相差不大，并且有非常完备的临床试验的设施和服务体系，其数据也被欧美等国家广泛承认，可以有效指导国内的I期临床。PD-1抑制剂等免疫治疗治疗手段非常有可能颠覆现有的治疗方案，虽然目前只有20%的应答率，未来需要解决的问题还有很多。公司PD-1抗体的定位会借鉴国外现有的产品，但和默克、BMS的有所区别。点评：恒瑞精准治疗这块有隐忧，没有后续产品吗？领军走了有招新的吗？关于其它领域的研发进展：公司在临床核查中撤回了部分品种，主要是由于此前的临床研究没有做到完全规范，之前的审评标准也和现在的有较大差别，7·22临床核查对整个行业都造成了一定的负面冲击。今年国内会有ADC的项目申报临床，公司的19K在整改后审批进度已经加快，瑞格列汀预计下半年会重新申报。吡咯替尼在美国的一期临床也比较顺利，公司非常看好这个项目，今年还会有一批研发项目在美国开始I期临床，适应症还是以肿瘤为主。德谷胰岛素预计会在今年年底或明年初进行申报。公司此前公告和德克萨斯大学MD安德森癌症中心展开研发合作，会从基础性的研发和临床试验等领域开展合作，也会探索肿瘤的联合用药等领域，有助于公司产品未来的国内外的上市申报。点评：19K撤回，折戟成沙是硬伤！大恒瑞要撑过去！！三明模式和医保控费等政策对公司的影响：基药一致性评价对公司影响不大（价格低、占比小），公司会对需要做一致性评价的品种进行评估；但医保控费会对以前超适应症使用的部分品种有一定负面影响。虽然三明地区的药品采购模式逐步和更多的地区联动，但目前总体来看，新一轮招标情况比公司预期的要好，公司相信政府会实事求是处理医改问题，做好三医联动。公司观点：我们维持此前深度报告《创新王者，终将归来》、《十年磨剑，收获渐近》和《创新：处方药最为靓丽的风景线》中的观点，恒瑞已度过了过去几年的经营低谷，多个创新药和仿制药的新品陆续获批也将改善预期，未来“创新+首仿+制剂出口”驱动公司进入新一轮增长周期，经营趋势持续向好。考虑今年制剂出口有望带来一定业绩弹性，预估公司年EPS分别为1.42、1.78、2.23元，对应年的市盈率分别为33X、26X和21X，公司目前成长性较为确定，维持“买入”评级，坚定看好公司的前景。股价催化剂：重磅新产品获批；创新药销售超预期；海外制剂出口超预期风险提示：制剂出口可预测性差；各省市招标降价幅度超预期。华海药业股东会交流纪要&首仿品种逐年上市：1）强力霉素微丸片：目前从FDA查询的情况来看是505b（2）类型的首仿，公司拥有独立的权益，原研厂家的行政专利保护到今年4月11号到期，公司目前也没有收到原研厂家的诉讼，预计年底会批出来。从市场来看，目前美国市场共有2个规格，其中200mg规格的市场约1.8亿美金，50mg的约2000万美金。公司的200mg规格是首仿。2）帕罗西汀：明年有望获批，原研是2016年一季度到期，针对的适应症是更年期潮红，目前整个市场规模约3000万美元，仍以接近100%的速度在增长。公司预计2017年底会获批，为公司业绩贡献6000万-1亿左右的增量。3）达比加群酯：2018年或2019年有望获批，该产品市场容量较大，目前也没有专利方面的诉讼。为了降低未来的风险，公司有可能会寻找商业伙伴共同开发。缬沙坦市场份额逐步提升：缬沙坦2014年美国市场的规模约15亿美金，目前美国市场上生产厂家较多，但公司具备成本优势，根据追踪的第三方数据SOLCO的市场份额已经达到15%（居第三位），并且市场份额仍在稳步提升。药政新规利好国内上市：公司与军科院合作的 1.1 类新药羟哌吡酮项目已进入 I 期临床，和美国伙伴合作开发的高度类似的阿达木单抗有望于5、6月进入审评阶段，虽然修美乐的分子专利2015年已经到期，但其市场规模2016年还在增长，其制剂专利也存在一定的技术壁垒，难度较大，公司的制剂技术和原研没有专利冲突，I期结果非常理想。此前公司在临床核查中撤回了一些品种，目前正在根据新的加速审评的规定重申准备申报，公司专门成立了BE委员会，首批组织了多奈派齐等3个品种申报快速通道。关于去年产品分拆：总体来看，公司去年制剂和原料药营收基本平齐。制剂方面，国内制剂约占 40%，国外制剂约占60%，估计原料药毛利率40%左右，国内制剂毛利率近90%，国外制剂毛利率约50-60%。公司去年制剂毛利率一定下滑，主要是受招标降价的影响；原料药毛利率持续提升的原因是由于生产规模扩大、工艺改进和高毛利产品销售占比提升所致。子公司方面，浙江华海医药销售有限公司是公司的立全资商业公司，负责国内制剂销售，去年营收约7.2亿。原料药市场和品种不断拓展：华海的原料药均通过了GMP认证，品牌在国内外均有知名度，每年都会投入开发新品种。销售方面，营销网络和客户渠道开发较快，目前世界上最大的几家仿制药企业均是华海的客户。目前正在积极开发除欧美之外的东南亚等市场。去年神经类产品增长较快，今年仍会延续放量增长的态势，但增速会有所降低。关于和美国Oncobiologics的合作：公司在单抗领域的合作伙伴Oncobiologics由于要IPO，逐步从单抗研发企业向CRO企业转型。公司目前拥有阿达木单抗海外权益的51%和国内100%的权益，目前倾向于将海外部分的权益转让或者引入合作伙伴共同开发。关于制剂出口平台：公司此前也和国内其它一些厂家合作，利用公司的制剂出口平台将产品出口到美国。预计出口平台8月份会有产品上市，目前处于最后申报阶段，后续总计还有6个产品在研。关于公司的环保问题：公司对环保问题一直比较重视，由于G20峰会即将在杭州召开，公司已经专门召开会议部署了相关工作。一方面在提前准备好相关原材料等，另一方面在8月份之前开足马力生产，争取使产品销售不受峰会召开的影响。关于招标及医改政策：目前来看全国招标呈现碎片化的格局。福建地区药品招标和其他地区最大的不同在于公开的二次议价，公司会根据预计产品后续的销量来决定产品的定位和价格。以厄贝沙坦氢氯噻嗪为例，其在国内的份额大概排第3、4位，但在对药品质量较为重视的上海市场，公司产品可以达到36%的市场占有率。盈利预测：公司制剂出口产品梯队完善，国内制剂和海外制剂出口均有望保持长期快速增长，原料药品种不断丰富。受益于国内新的药政审批和招标政策，公司高质量的制剂产品有望通过“出口转内销”和“一地研发、三地申报”的模式加快上市和招标放量的进度。暂不考虑海外公司权益的转让收益和首仿挑战成功的收益，我们预计公司
年 EPS 分别为 0.73、0.92、1.15 元，对应 年动态 PE 分别为37X、29X、23X。总体上看，公司正逐步从国内外产品的申报期进入收获期，新产品陆续获批带给公司较大的业绩弹性，支撑公司业绩持续快速增长。此前公司员工通过持股计划包揽定增和管理层股权激励也彰显了对公司未来发展的信心。我们维持对公司的“增持”评级。股价表现催化剂：制剂出口高于预期，外延并购高于预期风险提示：产品销售低于预期，新产品研发慢于预期}