周郁鸿治疗慢性再生障碍性贫血经验
我的图书馆
周郁鸿治疗慢性再生障碍性贫血经验
周郁鸿 ( 1951—) ，女，浙江中医药大学教授，博士研究生导师。第五批全国老中医药专家学术经验继承工作指导老师，国家中医临床研究基地血液病学术带头人。从事临床、教学和科研工作 35 年，擅长中西医结合治疗血液病，尤其在再生障碍性贫血、血小板减少症、白血病等方面具有独到见解，取得了较好的疗效。周郁鸿教授对体质学有很深入的认识，结合多年临证经验，认为中医药治疗慢性再生障碍性贫血可从辨证与辨体质结合来治疗。一起来学习吧。辨证要点本病主要病机为: 肾虚为本，阳气衰，阴分陨，阴阳俱羸，痰瘀为变。其基本证型为肾阳虚、肾阴虚、肾阴阳两虚。肾阳虚证方选右归丸加减; 肾阴虚证方选左归丸加减; 肾阴阳两虚证方选左归丸与右归丸合方化裁。该病病情缠绵，骨髓空虚，脾胃虚弱，水湿不能运化，易生痰湿; 肾虚气化不能，脾中水谷精微不能入心化赤为血，故气血亏;血于脉内运行不畅，则血瘀; 脾虚不摄血，出现离经之血亦为血瘀。因此，部分患者较易出现痰瘀的病理改变，日久则出现痰瘀互结的变证。针对痰瘀互结之变证，周老师主张化痰健脾药与活血祛瘀药同用。辨体质要点周老师认为本病体质多为气虚质、阳虚质、阴虚质、痰湿质、血瘀质。01气虚质患者多肌肉松软不实、性格内向，不喜冒险、平素语音低弱、气短懒言、易患感冒、不耐风寒暑湿。多易脾气虚损，运化失常，气血亏虚; 气不摄血，则脾不统血。较易出现齿衄、鼻衄、肌衄、咯血、血淋、便血等。虽暂无出血，周老师亦常于补肾基础上加入黄芪、党参、白术、茯苓、龙眼肉等取归脾汤意以健脾统血。患者亦多见卫表不固，易患感冒，临证在补肾同时，固护卫表以为常，常合用玉屏风散、黄芪桂枝五物汤等，旨在纠其气虚质，防治外感导致的伤精劳髓而影响骨髓造血，强调 “既病防变”。02阳虚质患者多肌肉松软不结实、平素畏寒、手足不温、喜热饮、性格多沉静内向、发病易从寒化、耐夏不耐冬。根据其肾阳虚体质不易化热的特点，加茯苓、桂枝、白术、干姜等纠正体质偏差;&如兼脾阳虚出血者加灶心土、炮附子、白术以温阳健脾止血。长期使用环孢素或糖皮质激素患者常免疫力低下，肺感染予抗生素和化痰药治疗后，仍咳嗽、咯痰反复或迁延不愈者，除辨证施治外，阳虚质后期调护必加蛤蚧温肾纳气以纠体质，尤宜呼吸浅快者。03阴虚质患者多形体偏瘦、肌肉坚紧、手足心热、性情急躁、外向好动、活泼、嗜辛辣、发病易从热化、耐冬不耐夏。阴虚质患者虽初发时可为肾阳虚证，却易进展为肾阴虚或肾阴阳两虚证，此类患者肾阴虚证多见， “阳虚易治，阴虚难调”。周老师在疗效平台期时，在补肾基础上合用生脉饮以纠阴虚体质。阴虚质外感后，易入里化热，易伤津，常加入金银花、连翘、水牛角、紫草等清热解毒以升血小板，阴虚质患者血小板上升较难，周老师尤其中意紫草，常用量 30g 左右。04痰湿质患者多形体肥胖，腹部肥满松软，面部皮肤油脂较多或易出汗、喜食肥甘甜腻、性格偏温和、稳重、多善于忍耐，对梅雨季节及湿重环境较难适应;&如合并湿热则多面垢油光而易生痤疮，男性易阴囊潮湿，女性易带下增多，夏末秋初气候及湿热较湿重或气温偏高环境难适应。对于痰湿质，常补肾同时不忘合用自拟调胃方 ( 柴胡、升麻、党参、茯苓、阳春砂、玉竹、麦冬、乌元参、绿梅花、枳实等) 加减，健脾益胃，行气升阳，助脾胃健运，以阻断生痰之源，纠正痰湿体质。湿热者常于黄连、黄柏中稍佐干姜、半夏，取半夏泻心汤意调理湿热体质，防单用黄连、黄柏伤脾肾之阳而影响骨髓造血。慢性再生障碍性贫血患者临床多以中药联合雄激素治疗，常出现女性男性化、闭经、多毛痤疮等，影响患者身心健康，周老师注重对患者情绪疏导的同时，予柴胡、白芍、香附、玫瑰花疏肝; 闭经者加益母草、泽兰、茜草等。05血瘀质患者胖瘦均可、肤色晦暗、色素沉着、口唇暗淡、易烦、健忘、不耐寒。本病血瘀质患者多见于病程较长，或输血性血色病患者。血小板低下时易致皮肤黏膜出血，出现血溢脉外，离经之血即为血瘀; 贫血致脉道不充，血行不畅亦为血瘀。常于左归丸或右归丸补肾基础方中酌加三七、当归、鸡血藤、丹参、牡丹皮、赤芍、红花等，避免使用破血之品以防出血。周老师多中意三七，认为三七有化瘀与止血双向调节作用， 三七亦能补虚损;&根据《神农本草经》 中论述当归“主咳逆上气”结合本病久病必瘀的特点，周老师善用当归调理血瘀质，认为尤宜血瘀质患者肺炎抗感染治疗后见 “咳逆上气”者。辨证与辨体质相结合体质是素体相对稳定的特殊状态，而证是疾病发展过程中某一阶段病理本质的概括。周老师认为 “质”为 “先受者”， “证”为 “后受者”， “证” 之于 “质”，相当于 “标”之于 “本”。该病通过中医辨证施治从改善不适症状来看，近期疗效尚可; 但慢性再生障碍性贫血病程长，病情易反复，血象回升易出现 “平台期”。因此应根据标本缓急的原则施治，当辨证与辨质在用药上相左时， “急则治其标”，当以辨证施治为主， “缓则治其本”，当以辨质施治为主。验案举例患者，女，24岁，日初诊。主诉:反复乏力2个月余。2013年4月感冒发热后，出现头晕乏力，当地医院诊断为慢性再生障碍性贫血。血常规:白细胞计数2.5×109/L，血红蛋白62g/L，血小板计数25×109/L，网织红细胞百分比2.39%;骨髓常规:有核细胞增生低下，粒细胞∶有核红细胞=1.8∶1，粒系增生低下占30%，红系增生低下占17%，环片一周见巨核细胞1个，血小板少见。西医治疗予环孢素75mg，每日两次，口服;十一酸睾丸酮胶丸80mg每日两次，口服。刻诊症见:面色无华，时有低热乏力，手足心热，腰膝酸软，咽红，四肢可见散在陈旧性瘀斑瘀点，舌瘦小、淡红、少苔，脉细数。患者形体偏胖，肤白，皮肉松软，头面易生油脂、眼泡微浮，性格偏温和，喜食肥甘，经常熬夜晚起，少运动，梅雨及长夏时胃纳减少、带下易增多。西医诊断:慢性再生障碍性贫血;中医诊断:髓劳，痰湿质，证属肾阴虚。嘱清淡饮食，根据四时调整睡眠时间，适当运动。治以滋阴补肾，凉血止血。处方:生地黄10g，牡丹皮10g，白芍10g，知母10g，山萸肉6g，炙鳖甲10g，仙鹤草15g，连翘10g，甘草3g，紫草15g，白茅根15g，蒲黄10g，炭白芨3g。7剂，每日1剂，水煎服。日二诊:辨证无明显变化，继予守方90剂。每日1剂，水煎服。日三诊:血常规:白细胞计数3.1×109/L，血红蛋白63g/L，血小板计数35×109/L，网织红细胞百分比2.44%;予环孢素75mg，每8小时一次，口服;安特尔80mg，每日两次，口服。已无低热，偶感手足心热，仍感乏力，咽不红，舌红苔薄白，脉细弱。初诊方中去连翘、蒲黄、炭白芨，加阳春砂6g、党参12g、陈皮6g。90剂，每日一剂，水煎服。日四诊:西药同前。血常规:白细胞计数3.7×109/L，血红蛋白95g/L，血小板计数55×109/L，网织红细胞百分比2.09%。面色少华，乏力较前好转，时觉腰膝酸软，无手足心热，胃纳可，舌淡红苔薄白，脉迟，尺脉重按无力。处方:牡丹皮12g，白芍12g，熟地黄9g，龟甲15g，石斛9g，淫羊藿12g，巴戟天9g，补骨脂9g，仙鹤草30g，茜草9g，紫草30g，黄芪15g，党参12g，茯苓12g，鸡内金9g，每日1剂，水煎服。期间多次复查，辨证无明显变化，继予守方105剂。日五诊:西药同前。血常规:白细胞计数3.7×109/L，血红蛋白107g/L，血小板计数93×109/L，网织红细胞百分比2.31%。症见:面黄，诉偶觉右胁闷胀，脘痞，带下色黄量多，月经延迟量少，舌胖大边有齿痕，苔黄腻，脉滑。处方:白芍12g，北柴胡9g，黄芩6g，黄柏6g，制半夏12g，干姜6g，茯苓12g，芡实9g，山药12g，鸡内金9g，车前子9g，益母草12g，每日1剂，水煎服。期间多次复查，辨证无明显变化，继予守方78剂。日六诊:西药同前。血常规:白细胞计数4.5×109/L，血红蛋白111g/L，血小板计数99×109/L，网织红细胞百分比2.09%。偶有腰膝酸软、乏力，胃纳尚可，经带正常，脉滑，尺脉重按无力，舌淡红，苔薄微腻。处方:牡丹皮12g，白芍12g，熟地黄9g，龟甲15g，石斛9g，淫羊藿12g，巴戟天9g，补骨脂9g，仙鹤草30g，茜草9g，紫草30g，黄芪15g，党参12g，茯苓12g，鸡内金9g，阳春砂6g，每日1剂，水煎服。期间多次复查，辨证无明显变化，继予守方90剂。日七诊:环孢素改早上50mg、中午75mg、晚上50mg口服;十一酸睾丸酮胶丸80mg，每日两次，口服。血常规:白细胞计数4.3×109/L，血红蛋白103g/L，血小板计数118×109/L，网织红细胞计数2.47%。症见:牙龈增生出血，舌淡红边有齿痕，苔薄白微腻，脉细。处方:党参10g，白术15g，炙甘草6g，当归15g，陈皮10g，麸炒山药18g，炒柴胡6g，升麻6g，茯苓15g，麦芽15g，阳春砂3g，玉竹15g，麦冬12g，玄参12g，绿梅花12g，肉苁蓉9g，三七9g，紫草30g。每日1剂，水煎服。期间多次复查，效不更方，守方治疗2年余，并逐渐减少西药用量。日门诊随访:环孢素减量至25mg，每日一次;十一酸睾丸酮胶丸已逐渐减量至停药。血常规∶白细胞5.2×109/L，血红蛋白126g/L，血小板计数139×109/L;骨髓常规:有核细胞增生活跃，粒细胞∶有核红细胞=2.6∶1，粒系增生活跃占52%，红系增生活跃占20.0%，以中晚幼红细胞为主;环片一周见巨核细胞13个，其中产板巨细胞4个，血小板中小簇可见。皮肤肌肉较前明显紧致，已无明显头面部出油，经带正常，无明显牙龈增生出血。中药仍以七诊方加减调理痰湿体质.按语初诊根据患者形体偏胖，皮肉松软，头面易生油，眼泡微浮等特征，辨体质应为痰湿质;因外感邪毒，侵犯骨髓，致骨髓空虚，阴精亏少，阴不养阳，故表现为低热乏力，手足心热，舌瘦少苔脉细数等一派阴虚内热之象，肾虚为慢性再生障碍性贫血之本，多有腰膝酸软，故辨证当属肾阴虚证。其痰湿质为本，肾阴虚证为标，痰湿质在治法上化湿、燥湿、利湿等均与阴虚证相左;现阴虚内热之象突出，急则治其标，当先辨证施治。故嘱其在饮食、睡眠、运动上调理体质;治以滋阴补肾，凉血止血。方中鳖甲、知母滋阴潜阳清虚热;山萸肉、白芍滋阴敛阳;生地黄、牡丹皮、白茅根清热凉血止血;紫草、蒲黄、炭白芨、仙鹤草止血，仙鹤草兼有补虚强壮之功;佐连翘清热利咽;甘草为使，调和诸药。三诊时阴虚内热明显好转，乏力、苔薄白脉细弱为气阴两虚证;病情尚平稳，当辨证辨体质同施，治以滋阴益气同时兼顾健脾祛湿。故加党参、甘草益气;阳春砂、陈皮健脾祛湿，助脾胃运化，而调痰湿质。四诊症见腰膝酸软、脉迟，尺脉重按无力为肾阳虚证;考虑其痰湿体质，温肾填精止血同时仍须兼顾健脾益气。故方中淫羊藿、巴戟天、补骨脂温肾助阳;龟板、熟地黄、白芍、牡丹皮、石斛滋阴补肾填精，与温阳药同用，以阴中求阳;黄芪、党参、茯苓、鸡内金健脾益气而调痰湿质;佐仙鹤草、茜草、紫草止血之品;化瘀之牡丹皮、茜草与健脾药同施，寓“痰瘀同治”之意。五诊时以肝经湿热以湿为主，治以疏肝清热，健脾利湿。方中柴胡、黄芩、白芍疏肝清热;黄芩、黄柏、半夏、干姜辛苦同用，消痞散结;芡实、山药、鸡内金健脾祛湿消食;茯苓、车前子、益母草利湿，湿祛则热无所依，又调痰湿体质;益母草与柴胡、白芍同用疏肝调经。六诊时已无湿热，仍为痰湿质，脾肾两虚之象，于四诊方中加阳春砂，以健脾化湿，增强调痰湿体质之效。七诊病情平稳，牙龈增生为环孢素副作用。当辨体质为主，兼顾辨证;为痰湿质兼肾虚瘀阻，治以健脾胃兼化痰瘀。脾胃健运则痰湿无源，故常用能调痰湿体质，以治病求本.
TA的最新馆藏
喜欢该文的人也喜欢百度拇指医生
&&&普通咨询
您的网络环境存在异常，
请输入验证码
验证码输入错误，请重新输入关注今日：0 | 主题：151311
微信扫一扫
求关于再障的治疗
页码直达：
这个帖子发布于14年零284天前，其中的信息可能已发生改变或有所发展。
:(:(:(刚刚得知，和我一起在护理论坛灌水的一个网友突然的了AA很遗憾这里我想请教一下，AA有啥好的治疗措施他是实习医生，诊断想必不会错了，据说是比较轻的，其他资料没有拉先谢谢大家了:'(
不知道邀请谁？试试他们
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
收起全部有料回复
丁香园准中级站友
因您所提供的资料太少，无法给于具体的建议，附文献一篇，希望您的朋友早日康复。刘锋　　中国中医研究院西苑医院再生障碍性贫血的药物治疗　　一、雄性激素(Adr)　　雄性激素是一类甾体化合物或类固醇，是一种蛋白同化激素，它可促进蛋白合成，促进生长发育，维持生育及第二性征。人们从青壮年男性的血红蛋白水平普遍高于青壮年女性，而儿童和老年人的血红蛋白水平无性别差异的现象中得到启发，初步认识到了雄性激素的血液系统作用，并将其应用于血液系统的某些疾病，取得了一定疗效，尤其对再生障碍性贫血（简称再障）的疗效得到一致公认。雄性激素必须在一定量残存的造血干细胞基础上才能发挥效用，因此是治疗慢性再障的首选药物，对重型再障（包括急性再障和慢性再障的重型）单用常无效，有效率一般低于20%，但可作为治疗重型再障的基础药物之一，与免疫抑制剂并用有协同作用，可以提高疗效。70年代，国外许多学者应用雄性激素治疗再障，有效率约为50%，5年生存率为25%～50%。国内单用雄性激素治疗慢性再障的有效率为50%～60%；与中药、环孢霉素A或促红细胞生成素等联合应用，有效率可达70%～80%以上。大剂量丙酸睾丸酮对控制女性患者子宫出血有显著效果，一般在排卵期用药，每次50~100mg，肌肉注射，连用7~10天。使用雄性激素的疗程应&半年。慢性再障治疗前病程&2年、外周血中性粒细胞&1×109/L、骨髓增生活跃、血清睾丸酮水平降低不明显、造血细胞雄性激素受体阳性率&4%者疗效较好。雄性激素治疗有效的患者应采取维持治疗。若一种雄性激素治疗无效，可选用另一种或两种雄性激素合用治疗常能取效，疗程至少在6个月以上。雄性激素通常分为4类：①17α-烷基雄性激素类：如康力龙（stanozolone）、大力补(dianabol)、甲氧雄烯醇酮、羟甲烯龙(oxymetholone)、氟甲烯酮(fluoxymetholone)等；②睾丸素酯类：如丙酸睾丸酮、庚酸睾丸酮、环甲氯酸睾丸酮、十一酸睾酮(安雄)、巧理宝等；③非17α-烷化雄性激素类：如苯丙酸诺龙、癸酸诺龙、醋酸甲基诺龙等；④中间活性代谢产物：如达那唑、3α-本胆烷醇酮、 3β-本胆烷醇酮。常用雄性激素制剂具体用法如下：　　丙酸睾丸酮，每次50～100mg，肌肉注射，每日1次。　　康力龙，又名司坦唑醇，每次2～4mg，口服，每日3次。　　大力补，又名17-去氢甲基睾丸酮，每次5～10mg，口服，每日3次。　　复康龙，又名羟甲烯龙，每日2～4mg/kg，分3次口服。　　达那唑，每次0.1～0.2mg口服，每日3次。　　安雄，其有效成分为十一酸睾酮，每次40～80mg，口服，每日3次。　　巧理宝，为复方长效睾丸酮注射液，含丙酸睾丸酮20mg，戊酸睾丸酮80mg，十一烷酸睾丸酮150mg，共含睾丸酮250mg。每次250mg，肌肉注射，每周2次。　　雄性激素的作用机制：睾丸酮在体内作为一种前激素的形式存在，睾丸酮进入靶细胞后在靶组织内特异性酶的作用下，降解为活性更强的代谢产物，发挥生物效应。在肾组织和巨噬细胞内，在特异性5α降解酶的作用下，生成5α-双氢睾丸酮（5α-DHT），通过增加造血细胞刺激因子而发挥促进造血作用；在肝脏和肾脏内存在睾丸酮的另一种特异性5β-降解酶，它使睾丸酮降解为5β-双氢睾丸酮（5β-DHT），进而生成本胆烷醇酮，后两种物质对造血有直接刺激作用。5α-双氢睾丸酮和5β-双氢睾丸酮在造血方面尚存在协同效应。目前认为雄性激素治疗再障的可能机制有以下两方面：　　1．通过促进某些造血因子的释放刺激造血：动物实验证明，雄性激素5α-双氢睾丸酮可以通过刺激肾脏产生促红细胞生成素促进红系造血。小鼠双肾切除后或注射抗促红细胞生成素血清，雄性激素的红系造血作用便减弱或丧失。雄性激素对促红细胞生成素分泌的作用女性明显高于男性，生理状态下雄性激素水平对促红细胞生成素无影响。雄烷能使不含刺激因子培养基的粒细胞集落生成显著增加，其刺激活性来自于单核巨噬细胞释放的粒-巨噬细胞集落刺激因子。雄性激素刺激巨核细胞的增殖发生较晚，落后于红系和粒系，可能与红系和粒系分别有促红细胞生成素和粒-巨噬细胞集落刺激因子的刺激有关。雄性激素是否通过生长因子促进巨核细胞增殖分化尚不能确定。　　2．对造血干细胞的直接刺激作用：5β-双氢睾丸酮具有直接刺激造血干细胞向下分化的作用。某些睾丸酮的衍生物也有类似作用，有作者通过实验发现19-去甲癸酸睾丸酮对高压氧状态下的小鼠的造血仍起作用，使红细胞56Fe2+的掺入量增加，而对照组小鼠的促红细胞生成素水平都不增加，消除高压氧状态后24小时，实验组和对照组小鼠的红细胞的56Fe2+的掺入量都增加，且实验组增加更明显。还发现雄性激素和促红细胞生成素对多血症小鼠具有明显的协同效应。放线菌素D作用于细胞周期的G1期，抑制DNA指导的RNA合成，而雄性激素能使G0、G1期细胞迅速进入S期，因此，放线菌素D对红细胞56Fe2+的掺入量影响较小。应用雄性激素24小时后可引起56Fe2+的掺入量的增加，而雄性激素致促红细胞生成素升高则需要48小时。说明雄性激素对造血细胞有直接刺激作用。另有研究得出一致的结论，指出雄性激素促进造血干细胞分化为红系定向祖细胞（促红细胞生成素的靶细胞），从而可使促红细胞生成素的作用增强[中华血液学杂志，）：163]。　　雄性激素的副作用：主要为肝功能损伤和男性化作用，一般与药物种类、剂量和用药持续时间有关。①对肝功能的影响：肝功能损害以康力龙等17α-烷基雄性激素类为多见，多数病人服药后出现谷丙转氨酶升高，严重者则发生肝内胆汁淤积性黄疸，可根据肝功能损伤情况决定是否停止雄性激素治疗或减少用量。长期用药偶有致肝血管肉瘤和肝癌以及肝功能衰竭的报道。安雄是通过淋巴管吸收，故对肝功能不影响或损伤较轻。②男性化作用：以丙酸睾丸酮等睾丸素酯类较为多见。表现为皮肤座疮、体毛增多、男性性欲亢进，女性声音低哑、阴蒂肥大、乳房缩小、停经等。达那唑雄性化作用较小；睾丸酮的活性代谢产物本胆烷醇酮无雄性化作用，但至今尚不能普遍应用于临床。③加速儿童骨骺成熟：同化激素对骨生长成熟比生长激素作用更强，在儿童期用药可加速骨的成熟，使骨垢早期愈合，影响患儿身高的生长，但对9岁以上儿童影响较小。雄激素与肾上腺糖皮质激素联合使用在大多数儿童病例可不影响其生长，因为皮质激素可抑制骨垢闭合。④其它副作用：雄性激素类药物尚有皮肤毛细血管扩张、色素沉着，下肢轻度凹陷性水肿、体重增加、腓肠肌痉挛等副反应。上述副作用均为可逆性，随着药物的减量或停用可逐渐减弱以至消失。　　二、抗淋巴细胞球蛋白（ALG）/抗胸腺细胞球蛋白（ATG）　　抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白对免疫活性细胞及造血细胞具有多种作用的多克隆抗淋巴细胞血清，抗淋巴细胞球蛋白是使用人胸导管淋巴细胞，而抗胸腺细胞球蛋白是用人胸腺细胞，免疫给马、兔或猪等动物获得的一种对免疫活性细胞及造血细胞具有多种作用的多克隆抗淋巴细胞血清，目前使用的绝大多数为抗胸腺细胞球蛋白。抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白是无匹配供髓者及不适合异体骨髓移植重型再障患者首选治疗药物。治疗重型再障的有效率为40%～70%，并可使40%～80%患者脱离输血，与雄性激素、环孢霉素A及造血生长因子联合应用有协同作用，可进一步提高有效率、生存率和治愈率。多数学者认为，年轻(年龄＜20岁)的极重度重型再障（中性粒细胞绝对值＜0.2×109/L）患者疗效极差；治疗前外周血细胞水平高者，抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白治疗后骨髓造血功能恢复的可能性更大。　　抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白的使用方法：在正式使用抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白之前，应先作过敏试验，阴性者方可用药。现多采用连用5天疗法。使用剂量应根据药物来源不同而异。德国生产的兔抗人体T-淋巴细胞球蛋白为5～15mg/kg/日；法国巴斯德梅里厄公司生产的兔抗胸腺细胞球蛋白为2.5～5mg/kg/日，马抗胸腺细胞球蛋白为10～20mg/kg/日；国内生产的猪抗淋巴细胞球蛋白为15～20mg/kg/日。使用时将上述药物溶于生理盐水或5%葡萄糖中持续大静脉滴注6～8小时。若在用抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白后的第2天，外周血中淋巴细胞绝对值仍高于0.2×109/L时，剂量可适当增加。对第一疗程抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白治疗无效的患者，可在积极抗过敏的基础上第二次甚至第三次应用抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白，但最好更换抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白的来源，即马源性改为兔源性或兔源性改换为马源性。既往由于顾虑第二次应用抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白可能发生严重血清病反应而较少使用，现在认为应用糖皮质激素可显著减少其发生率。20%～40%患者经二次抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白治疗后可获得缓解。我们有2例患者对第一次抗胸腺细胞球蛋白治疗无反应，经第二次使用来源不同的药物均获得了缓解。复发或无效的患者也可改用环孢霉素或骨髓移植[刘锋，麻柔主编，中西医临床血液病学，中国中医药出版社，1998年]。　　抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白疗效机制：抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白属于免疫调节剂，治疗再障的确切机制目前尚不十分清楚，可能有以下三方面的作用：　　1．抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白具有T细胞及非T细胞的细胞毒性免疫抑制作用，能去除抑制性T细胞对骨髓造血的抑制。有作者观察到抗胸腺细胞球蛋白治疗有效患者外周血白细胞介素-2受体（IL-2R）阳性细胞显著减少，认为白细胞介素-2受体阳性细胞可能是抗胸腺细胞球蛋白作用的靶细胞。　　2．抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白是一种免疫刺激剂，具有类似植物血凝素（PHA）但较之更强的致丝裂原作用，能促进淋巴细胞增殖，从而增加造血细胞刺激因子，如白细胞介素-3、粒-巨噬细胞集落刺激因子合成及释放。患者对抗淋巴细胞球蛋白疗效与其抗淋巴细胞球蛋白刺激的外周血单个核细胞生成粒-巨噬细胞集落刺激因子的量呈正相关。　　3．抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白还可作用于造血干/祖细胞表面受体，如CD45等，直接刺激造血干/祖细胞生长或使它们对造血细胞刺激因子的敏感性增高。　　现在大多数学者认为，抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白的治疗作用可能来源于对造血干/祖细胞的免疫刺激、免疫抑制及直接作用的综合效应[国外医学输血及血液学分册，）：65]。　　抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白的副作用：早期的副作用为在最初2～3天内用药后4小时左右，不可避免地出现发热，常伴有寒战和多形性皮疹。较少见的副作用包括：毛细血管渗漏综合征、溶血、心律失常、低血压/高血压、癫痫发作。治疗期间需严密监护，应用糖皮质激素可减轻或预防绝大多数急性副作用。常在用药前应给与氢化可的松100～200mg和抗组织胺类药物对抗早期急性过敏反应。在用药过程中可引起血小板及中性粒细胞减少，使出血加重和易并发微生物感染。因此，应重视血小板输注，加强保护性隔离措施，最好住进空气层流洁净室，口服肠道不吸收抗生素和使用广谱抗生素，以防止外源和肠道内源性感染；如果经周围静脉注射，可发生静脉炎。治疗后7～10天约60%患者可发生血清病，其常见症状有：发热、皮疹、胃肠道症状、肌痛、关节痛及蛋白尿等，严重时可危及生命。血清病发病率取决于抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白的类型、剂量及疗程；肝肾毒性极少见。晚期并发症包括晚期复发、演变为克隆性疾病如阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓增生异常综合征及急性髓细胞白血病。欧洲重型再障工作组对719例接受免疫抑制剂治疗的重型再障患者进行了回顾性分析，其中358例（49.8%）有效，74例（10.3%）复发，复发平均时间为778天，14年实际复发率高达35.2%[ Br J Haematol, 1993，85： 371]。有人统计了451例抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白治疗后的重型再障患者晚期克隆性疾病发生率的情况，其中70例（15.5%）发生了克隆性疾病；40例(8.9%)转变为阵发性睡眠性血红蛋白尿症，22例(4.9%)演变为骨髓增生异常综合征，7例(1.6%)发展为急性髓细胞白血病，1例(0.2%)发展为淋巴瘤[国外医学输血及血液学分册，）：65~68]。克隆性疾病发生的中位时间阵发性睡眠性血红蛋白尿症为3年，骨髓增生异常综合征为4.6年，急性髓细胞白血病时间则更长[ Br J Haematol, 1]。上述并发症很可能是由于体内残留损害的骨髓干细胞进一步发展所致 [国外医学输血及血液学分册，）：65]，国内远期并发症报道较少，用药比较安全。　　三、环孢霉素A（CsA）　　环孢霉素A是土中霉素的代谢产物，是由11个氨基酸残基组成的一种环化多肽，是一种强力免疫抑制剂。自1984年Finlay首次报道应用环孢霉素A治疗重型再障获得成功至今，环孢霉素A已广泛应用于各种不同类型再障的治疗。应用环孢霉素A治疗再障日益广泛，治疗重型再障、慢性再障的有效率基本相同，单用治疗重型再障的有效率约为50%～60%，有人汇总国内外有关应用环孢霉素A治疗368例再障的报道，其总有效率为57%，其中重型再障为60%，慢性再障为59%，纯红再障为48%。另有报道单用环孢霉素A有效率为51%，与一种或两种药物（雄性激素、抗胸腺细胞球蛋白、粒细胞集落刺激因子及促红细胞生成素等）合用为53%，与两种或以上药物合用为69%[中华血液学杂志，）：218～220]。目前国内外已将环孢霉素A作为一线药物用于重型再障的治疗。环孢霉素A与抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白的疗效机制有所不同，因此，对抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白治疗无效的部分患者应用环孢霉素A仍可有效。对极重度患者效果差。　　环孢霉素A用法：推荐日剂量为5～12mg/kg口服，多数主张采用较低剂量，以每日3～6mg/kg为宜，一般不超过8mg/kg，分2次服用，疗程不应少于3～6个月，待血象持续稳定1个月后再缓慢减量，最好达到缓解时再考虑停药观察。对口服给药消化道反应明显而不能耐受者，可采用250mg～500mg加入5%葡萄糖液中静脉持续点滴8小时，每日1次，10～15天为1疗程，休息1～2周后可重复治疗。副作用大时可减少环孢霉素A剂量。从开始应用环孢霉素A到显效（网织红细胞增加）一般至少需要2个月，长者可达3年，少数患者存在对环孢霉素A依赖性，需持续给药，部分与HLA-Ⅱ类等位基因DRB1*1501等单倍体有关，此类患者虽然疗效较高，但如何能克服药物依赖性是有待于深入探讨问题。停药后复发的患者仍按初始剂量给药，部分患者再用环孢霉素A仍可有效。然后寻找较为合适的维持量。有条件者可检测环孢霉素A的血药浓度，血药浓度应以200～400μg/L为佳，无条件做血药浓度的单位亦可在用药前检测血肌酐水平作为基数，用药过程中控制在基数的1.5倍以下，否则应减量或暂时停药。　　环孢霉素A治疗再障的疗效机制为：近年来研究结果证实，再障骨髓造血功能衰竭主要与活化的细胞毒性T细胞有关，细胞毒性T细胞的活化与增殖主要局限于骨髓这一靶器官。再障活化的细胞毒性T细胞在体外表现出明显造血抑制活性，可分泌多种造血负调控因子，如干扰素、肿瘤坏死因子及巨噬细胞炎症蛋白等。环孢霉素A治疗再障的机理可能有如下几方面：　　1．调节T细胞亚群比例：许多人在应用环孢霉素A治疗再障时，检测了治疗前后T细胞亚群的分布及变化（T3、T4、T8及T4/T8），结果为治疗前T4、T8/T8下降，治疗后上升，T3、T8的变化报道不一致。环孢霉素A治疗纯红再障亦有效。多数学者认为环孢霉素A能调节再障中失衡的T细胞亚群使之正常，这种调节通过环孢霉素A对T细胞增殖、分化与功能的影响而发生，其中包括对淋巴因子生成的调节。　　2．抑制T细胞表达白细胞介素-2受体、生成白细胞介素-2及T细胞对白细胞介素-2的反应性：异常升高的白细胞介素-2能协同T细胞、干扰素-γ（IFN-γ）抑制造血从而导致全血细胞降低。部分患者的白细胞介素-2及其受体水平显著高于正常对照，且同病情呈正相关。环孢霉素A主要作用是抑制T细胞生成白细胞介素-2，阻断细胞毒性T细胞对白细胞介素-2的反应性激活，还可能阻断T细胞白细胞介素-2受体白细胞介素-2受体的表达。　　3．制T细胞生成干扰素-γ及其对造血的负调节：干扰素-γ在体内外都有造血抑制作用，经有丝分裂原刺激的重型再障患者的淋巴细胞上清液中干扰素-γ水平升高。环孢霉素A能抑制T细胞生成干扰素-γ，因环孢霉素A治疗后再障患者的淋巴细胞体外干扰素-γ生成正常。有学者在检测了23例再障患者环孢霉素A治疗前骨髓单个核细胞干扰素-γ的表达（检测其mRNA扩增），结果显示，13例环孢霉素A治疗有效患者中有12例治疗前可检测到干扰素-γ的mRNA；无效患者中仅3例可检测到（P=0.003）;7例有效患者中4例的干扰素-γmRNA消失。由此得出：①某些再障患者的骨髓单个核细胞表达干扰素-γ基因并伴随干扰素γ的过度生成而抑制造血；②环孢霉素A能抑制T细胞生成干扰素-γ，解除其对造血的抑制；③治疗前检测再障患者骨髓单个核细胞的干扰素-γ基因的表达可预测患者对于环孢霉素A的反应。　　4．间接提高粒-巨噬细胞集落生长：有人研究了环孢霉素A对重型再障患者骨髓单个核细胞体外粒-巨噬细胞集落生长的作用，对环孢霉素A治疗有效的患者，其骨髓单个核细胞体外经环孢霉素A孵育后，粒-巨噬细胞集落生长比治疗前平均增加2.4倍；抗淋巴细胞球蛋白治疗有效者及正常人的变化不明显。这说明重型再障患者对环孢霉素A治疗有效者其骨髓单个核细胞在体外对环孢霉素A也有效，而对抗淋巴细胞球蛋白治疗有效者其骨髓单个核细胞在体外对环孢霉素A无效。　　5．环孢霉素A与HLA基因关系：有作者认为某些再障患者单用环孢霉素A有反应，提示免疫机制在其发病中有重要作用。为了弄清楚环孢霉素A依赖患者对环孢霉素A的反应性是否同一定的HLA-Ⅱ类基因相关，该作者测定了59例用环孢霉素A治疗的再障患者的HLA-Ⅱ等位基因。结果显示，26例有效患者中13例为环孢霉素A依赖者，其中10例有HLA-Ⅱ等位基因单倍型：DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602；另13例非环孢霉素A依赖者都没有该单倍型；而且有该单倍型的再障患者对环孢霉素A的反应率（71%）明显高于另一单倍型─HLA-DR2：DRB1*1502-DQA1*0103-DQB1*0601（36%）（P=0.043）中华血液学杂志，998，19（4）：218]。　　环孢霉素A的副作用：常见的副作用有肝、肾功能损害，上消化道反应，高血压及多毛、齿龈增生、疲劳、肌肉痛等，这些都随环孢霉素A的减量及停用而减轻或消失。再障患者本身存在造血干细胞缺陷，长期应用环孢霉素A是否可延缓克隆性疾病的发生有待于进一步观察，曾有再障患者经环孢霉素A治疗后有效，但发展为阵发性睡眠性血红蛋白尿症的报道。　　四、肾上腺糖皮质激素　　目前认为该药对造血干细胞并无刺激增殖作用，也不能改善造血微环境，且长期使用副作用多，故一般不主张用于治疗再障。然而常规剂量对单纯红细胞再障疗效较好，可作为首选治疗。鉴于糖皮质激素有降低毛细血管通透性的作用，可用于皮肤及粘膜出血的患者，以减轻出血症状，但对内脏的严重出血作用不明显，甚至可诱发消化道出血。由于该药能减轻抗原抗体反应，出现输血反应的患者可在输血前加用小剂量的地塞米松；儿童患者在服用雄性激素期间可适当给与小剂量糖皮质激素对抗其促使骨骺过早闭合。对于重型再障患者来说，使用糖皮质激素可降低抵抗力，易招致严重感染，故仅在应用抗胸腺细胞球蛋白过程中为防治免疫反应暂时使用。常用剂量为每日0.5～1.0mg/kg口服。　　重型再障在不具备应用抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白、环孢霉素A条件时，可以选用甲基强的松龙（MP）或大剂量甲基强的松龙（HD-MP），但单用疗效较差，一般多与雄性激素及其它免疫抑制剂配合使用，联合应用的有效率为60%左右。常规剂量甲基强的松龙为治疗小儿先天性纯红再障（Diamand-Blackfan anemia，DBA）的首选疗法，出现疗效快，输血减少，远期疗效也比较满意。对其它类型再障疗效不确定。治疗再障的机理可能与抑制淋巴细胞增殖分化和增强NK细胞的活性有关。用法：常规剂量甲基强的松龙为每日2mg/kg，疗程为4～8周；大剂量甲基强的松龙的用法为20～30mg/kg/日，每3天减半量，具体操作如下：第1～3日，20～30mg/kg/日；第4～6日，10～15mg/kg/日；第7～9日，5～8mg/kg/日；第10～12日，3～4mg/kg/日；第13～15日，2mg/kg/日；第16～30日，1mg/kg/日。甲基强的松龙的不良反应有感染、高血压、高血糖、胃肠道出血、心律失常、关节疼痛、缺血性骨坏死、头痛及视神经乳头水肿、精神异常等，国内文献以严重感染常见，国外文献报道较多的为缺血性骨坏死。　　五、大剂量静脉输注免疫球蛋白（HD-IVIG）　　大剂量静脉输注免疫球蛋白治疗免疫性血小板减少性紫癜和伴B19微小病毒感染的纯红再障已获得较成功的经验。应用大剂量静脉输注免疫球蛋白治疗重型再障尚未取得成熟的经验，单用治疗重型再障疗效不及抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白和环孢霉素A，而且价格又昂贵，因此不宜作为首选药物治疗，更不适宜慢性再障的治疗。据国内外报道，对部分重型再障有效，与雄性激素联合应用治疗重型再障的有效率为45%，慢性再障的有效率为70%。大剂量静脉输注免疫球蛋白治疗重型再障的特点是不良反应少，又无免疫抑制剂加重感染倾向之虞，主要适用于下述三种情况：①在重型再障患者伴有严重感染，同时又有肝、肾功能损害，暂时无法使用免疫抑制剂时，可先选用大剂量静脉输注免疫球蛋白作为初始治疗，为以后应用免疫抑制剂治疗创造条件；②病毒相关性特别是病毒性肝炎相关性重型再障，此时肝功能尚未恢复，尚无法应用免疫抑制剂治疗，应用大剂量静脉输注免疫球蛋白最合适；③重型再障伴严重血小板减少，反复输注血小板产生同种抗体，使血小板输注无效时，特别是该时发生危及生命的颅内出血，再给与大剂量静脉输注免疫球蛋白的同时，积极输注血小板，可迅速提高血小板水平，协助度过危险期。　　大剂量静脉输注免疫球蛋白治疗机制多数认为可封闭单核-巨噬细胞Fc受体，延长抗体包裹血小板寿命，干扰免疫复合物与血小板Fc受体的结合，减少抗体合成，中和病毒和免疫调节效应。大剂量静脉输注免疫球蛋白可封闭抑制性T淋巴细胞，恢复CD4/CD8比值，与γ干扰素结合，以减轻对造血干细胞的免疫抑制作用。　　静脉输注免疫球蛋白的使用方法和剂量有二种方案：①0.4g/kg/日×5天；②1.0g/kg/日×2天。为维持疗效，常需间歇反复应用。大剂量应用需注意静脉输注免疫球蛋白的不良反应：类过敏反应、传播病毒感染、过敏反应（抗IgA抗体所致）、溶血反应（含抗A、抗B IgG所致）、肾脏损害（添加剂所致）及无菌形脑膜炎等，其中，前二种不良反应及肾损害，随着静脉输注免疫球蛋白工艺的改进，是完全可以预防的。总体上大剂量静脉输注免疫球蛋白副作用少见且较轻，临床使用较为安全。　　六、大剂量环磷酰胺（HD-CTX）　　大剂量环磷酰胺常规用于重型再障患者异基因骨髓移植的预处理，有少数患者经大剂量环磷酰胺预处理后未接受异基因骨髓移植，或虽接受了异基因骨髓的输注但移植失败，然而恢复了自身造血功能，提示单独应用大剂量环磷酰胺治疗重型再障可能有效。Brodsky等随机应用大剂量环磷酰胺治疗10例重型再障患者，具体用药方法为：环磷酰胺45mg/kg/日，静脉点滴，连用4天。随机加用或不加用环孢霉素A，结果7例获完全缓解，加用或不加用环孢霉素A对疗效无影响，长期随访（7.3～17.8年）结果显示，除1例输血感染艾滋病死亡外，其余6例仍持续完全缓解，无1例发展为克隆性疾病。大剂量环磷酰胺疗效机理可能是具有长久的免疫抑制作用，并可杀灭潜在可导致克隆性疾病的有缺陷的造血干/祖细胞[Blood，1]。国内有报道用环磷酰胺800mg，第1、2天；1600mg，第3、4天，静脉点滴，4天为1疗程，配合康力龙、叶酸、维生素B12和强的松，治疗重型再障68例，结果基本治愈和缓解率为38.2%，明显进步16.2%，总有效率为54.4%，45.6%的患者在住院期间或出院后死亡。对26例基本治愈和缓解的患者进行了平均6.5年的随访，有5例复发，未出现克隆性疾病[临床血液学杂志，）：125]。由于大剂量环磷酰胺治疗重型再障病例数尚少，副作用大，应采取慎重态度。在使用过程中应严格进行保护性隔离，并需要强有力的支持疗法。对难治性单纯红细胞再障（纯红再障）可使用常规剂量的环磷酰胺，常用剂量为50～150mg/日，分2～3次口服，直至出现疗效反应或骨髓抑制为止。环磷酰胺长期毒副作用明显，包括骨髓抑制、治疗相关性急性白血病、不育及膀胱癌等。　　七、血管扩张剂　　其作用机理认为是可能通过神经作用解除骨髓微环境的血管痉挛，调整微循环血流灌注，从而改善造血微环境，使造血组织有丰富的血液供给；该类药物还可增加患者血中的环核苷酸(cAMP)的水平，降低环鸟苷酸（cGMP）含量，使cAMP/cGMP比值升高，从而有利于造血干/祖细胞的增殖和分化。有报道单用该类药物治疗有效率为72.2%。主要副作用为口干，视力模糊，排尿困难。用药时应从小剂量开始，逐渐增加至治疗剂量，使病人能够耐受。常用的药物有：　　654-Ⅱ：儿童0.2～0.5mg/kg/次，成人0.5～2.0mg/kg/次，加入5%葡萄糖液500ml中静脉点滴，每日1次；也可用莨菪浸膏片开始每次10mg口服，每日3次，以后逐日递增10～20mg，直至剂量达到240～300mg/日。一般连用1个月为1疗程，间歇1周后可重复用药。　　阿托品：儿童0.02～0.04mg/kg/次，成人0.3～0.6mg/kg/次，均口服，每日3次；成人也可每次皮下注射0.2mg，每日2次。连用3个月为1疗程。　　八、脊髓神经兴奋剂　　1．硝酸士的宁：治疗再障的确切机理尚不十分清楚，由于骨髓的造血功能与脊髓神经兴奋状态有关，推测该药物可能是通过兴奋脊髓神经，进而可能改善造血微环境促进造血功能。使用方法有10日疗法和5日疗法两种，①10日疗法：连续肌肉注射10天，休息10天，周而复始。直至缓解，具体剂量为1mg/日×2天，2mg/日×2天，3mg/日×3天，4mg/日×3天；15岁以下患者为1mg/日×2天，2mg/日×5天，3mg/日×3天。②5日疗法：连续肌肉注射5天，休息2天，重复使用，直至缓解。每日剂量分别为1、2、3、3、4mg；15岁以下的剂量为1、1、2、2、3mg。连续用药半年～1年。有报道单用该药治疗有效率为10%~81%。该药治疗剂量时副作用较少，仅少数患者有失眠及小肌群短暂震颤，一般可自行消失而不需停药。过量中毒时可引起脊髓性痉厥，甚至导致死亡，切忌大剂量使用。　　2．一叶萩碱：是从我国大戟科植物一叶萩中提取的一种生物碱。治疗再障的疗效机制推测是兴奋植物神经和骨髓神经，进而使骨髓血流加速、小血管扩张以至毛细动脉增加，从而改善骨髓造血微环境，刺激合滋养了残存的干/祖细胞的增殖。成人剂量为每日8～16mg肌肉注射，小儿剂量酌减，连用1.5～2个月可出现疗效，疗程不应少于4个月。单用治疗有效率为47.1%，与康力龙联合治疗有效率为与康力龙联合治疗有效率为79.8%。一叶萩碱的神经毒性比硝酸士的宁小，主要的副作用为肌肉震颤和手足麻木，少数患者可有谷丙转氨酶升高，个别患者可出现荨麻疹，对原有器质性心脏病者在用药过程中可出现室性早搏。　　九、免疫调节剂　　主要通过调节再障患者的异常免疫功能而达到治疗目的。更适用于免疫功能地下易出现感染的患者。　　左旋咪唑：可增强辅助T细胞功能，调节细胞免疫功能，增加脾集落形成单位（CFU-S）和粒-巨噬细胞集落形成单位（CFU-GM）产率，促进造血功能恢复。用法为每次50mg口服，每日3次，每周连用3天，停用4天，重复应用，连用2月~2年。单用治疗有效率为68.4%。少数患者服药后可有恶心、呕吐、食欲下降，还可出现兴奋和失眠等。还有采用左旋咪唑涂布剂涂于四肢内侧皮肤，每次1支，每周2～3次。个别患者可出现局部皮肤发红或小丘疹等过敏反应。　　胸腺肽：可增加辅助T细胞水平，纠正辅助性T细胞/抑制性T细胞比例失衡。常用剂量为每日20～30mg，肌肉注射或静脉点滴，疗程为2～6个月。治疗初期可出现低热、胸闷、恶心、四肢不适、手指麻木等副作用，但可自行消失。　　多抗甲素：为一种免疫刺激剂，能提高白细胞数量，活化巨噬细胞及淋巴细胞，刺激造血祖细胞增殖，增强机体免疫力。用法为每次20ml口服，每日2次。2个月为1疗程。偶见哮喘样过敏反应及发热不良反应。　　十、造血细胞生长因子（HGFs）　　造血细胞刺激因子用于治疗重型再障已10余年，常用的造血细胞刺激因子如白细胞介素-3（IL-3）和促红细胞生成素等，由于再障患者体内不缺乏此类造血细胞刺激因子，故单用一般无效。常与雄性激素、抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白、环孢霉素A共同用于中性粒细胞明显减少的患者，以协助上述药物提高疗效，主要有以下两方面作用：①粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）可提高中性粒细胞水平，减少感染发生率，降低重型再障的早期死亡率；②用于异基因骨髓移植后或与强化免疫抑制方案合用，一方面可以增加中性粒细胞的数量和功能，在药效出现之前协助度过险关；另一方面促进造血功能恢复，进而进而提高重型再障治疗的有效率。实验证明，粒细胞集落刺激因子或粒-巨噬细胞集落刺激因子与促红细胞生成素、或白细胞介素3、或白细胞介素-6共同使用有协同作用。常用剂量为粒细胞集落刺激因子或粒-巨噬细胞集落刺激因子 300ug/次，每日或隔日1次，皮下注射；促红细胞生成素 U/次，肌肉注射，隔日1次，疗程应&3个月，或血象达到理想程度停用。常见的副作用有发热、头痛、肌肉痛、关节痛，一般均能耐受。　　十一、碳酸锂　　体外实验证明。锂盐具有刺激粒细胞集落生长作用，推论治疗再障可能有效。凡有残存粒系祖细胞的再障患者可应用该药。常用剂量为成人每次300mg口服，每日3次，连用4～6周为1疗程。副作用有头晕、乏力、肌肉无力、恶心、呕吐、腹泻、口渴、多尿等。蓄积中毒时可出现脑病综合症，如意识模糊、震颤、反射亢进、癫痫发作等，重者有昏迷、休克、肾功能损害。用药时须严密观察，及时减量或停药。　　十二、心得安　　有作者使用心得安治疗再障，认为可促使G0期造血干细胞进入细胞增殖周期，增强造血作用。具体用法未开始剂量为10mg/次口服，每日3次，以后逐渐增至50mg/次，每日3次。观察10例，结果4李缓解，3例部分缓解。再生障碍性贫血的非药物治疗　　再生障碍性贫血的非药物治疗主要包括造血干细胞移植和脾切除疗法，介绍如下。造血干细胞移植　　近年来研究结果表明原发性或继发性造血干/祖细胞量和（或）质的缺陷为重性再障的主要病理机制之一，异基因骨髓移植为主的造血干细胞移植为本病重要治疗措施。造血干细胞移植是指对病人实施大剂量化疗和/或放疗的预处理后，通过移植造血干细胞来重建造血及免疫功能的方法，是目前能够根治再障的最好疗法。由于造血干细胞移植风险性大，而且花费巨大，故仅适用于重型再障患者的治疗选择。骨髓中含有丰富的造血干细胞，外周血及脐带血中也含有一定量的造血干细胞。根据造血干细胞的来源及采集途径的不同，临床上将造血干细胞移植分为以下5种类型：①异基因骨髓移植(Allogeneic bone marrow transplantation，Allo-BMT)；②同基因骨髓移植（Syngeneic bone marrow transplantation，Syn-BMT）；③自身骨髓移植（Autologous bone marrow transplantation，ABMT）；④外周血干细胞移植（Peripheral blood stem cell transplantation，PBSCT），包括自身或异基因外周血干细胞移植；⑤脐带血移植（Umbilical cord blood transplantation，UCBT）。　　一、异基因骨髓移植　　异基因骨髓移植是指将其他人的骨髓（非同卵孪生）移植到重型再障患者体内，使富含造血干细胞的骨髓在受者体内生长繁殖的一种方法。同基因骨髓移植是指受者与供者基因完全相同的移植，即同卵孪生子间的骨髓移植，其优点是被移植的骨髓极不容易被排斥，受者也不容易发生移植物抗宿主病。因此，在移植过程中合并症发生率低，安全性大。而异基因骨髓移植有移植物排斥及移植物抗宿主病的弊端。　　1．受者的选择　　接受异基因骨髓移植的重型再障患者应具备如下条件：　　（1）年龄不宜超过45岁（或50岁）。　　（2）患者不应有其它致命性严重疾患，如严重心脏病、肝肾功能严重受损及精神病等。　　（3）有组织配型（HLA配型）合适的供者。　　（4）费用来源充足。　　准备做异基因骨髓移植的重型再障患者应尽量不输或少输血，并且不输家族成员血，若必须输血则尽可能输单一人的血液制品，最好输注无白细胞的血制品。　　2．供者的选择　　首先选择HLA组织配型相容的同胞兄弟姐妹，其次在HLA相容同胞缺乏时，可从近亲及血缘无关的志愿者中寻找HLA相合供者，对于缺乏HLA相同供者时，亦可考虑HLA部分相同者的骨髓移植。供受者1个位点不匹配尚可用，但2个或2个以上位点不匹配者的骨髓移植，由于急性移植物抗宿主反应发生率太高而效果不佳。供者的年龄在8～65岁均可采用。男性供者适合于男女受者；曾经接受过输血或有妊娠史的女性供者给男性供髓较易引起移植物抗宿主病。供受者间不受血型不同的影响。　　3．预处理方案　　再障预处理的目的与恶性血液病不同，主要是抑制受者的免疫功能，使受体失去对异体骨髓的排斥能力，有利于造血功能的重建；其次是催毁原来的造血组织，为被移植的骨髓增殖准备“空间”，有利于异体骨髓的顺利殖入。常用预处理方案有：对移植前未曾输血的患者，可选用环磷酰胺50mg/kg/日，连用4天，在最后1次用药后36小时输入异体骨髓；对反复输血致敏的受者，可选用下列预处理方案之一：①环磷酰胺50mg/kg/日，连用4天，抗淋巴细胞球蛋白2.5mg/kg/日，连用4天，甲基苄肼12.5mg/kg/日，连用3天；②环磷酰胺50mg/kg×4天+抗胸腺细胞球蛋白30mg/kg×3天；③环磷酰胺+全身淋巴结照射（TLI）7.5Gy；④环磷酰胺+全身照射（TBI）3.0～6.0Gy；⑤抗胸腺细胞球蛋白+全身淋巴结照射7.5Gy；⑥环磷酰胺+抗胸腺细胞球蛋白2.5mg/kg×4天+胸腹照射(TAI)8.0Gy等。虽然加用放疗的联合预处理方案可显著降低排斥的发生率，但移植物抗宿主病及间质性肺炎的发生率增高，而且长期生存者有发生继发性恶性肿瘤、不育、生长发育迟缓及甲状腺功能低下等危险性。因此，目前普遍认为对于接受HLA匹配同胞供体的再障患者，不宜应用含照射的预处理方案。近年来研究表明，环磷酰胺与抗胸腺细胞球蛋白联合预处理方案对重型再障患者具有高度的有效性和患者对其良好的耐受性。注射环磷酰胺时易出现出血性膀胱炎，要进行水化、碱化。　　4．骨髓的采集及回输　　（1）骨髓的采集：骨髓采集须在无菌状态下进行，常采用硬膜外麻醉或全身麻醉。所采集到的骨髓液实质上是血液与骨髓液的混合物，真正的骨髓成分不足10ml。也可同时皮下注射粒细胞集落刺激因子或粒-巨噬细胞集落刺激因子增加造血干细胞含量。采髓的部位主要有两侧髂前上棘及髂后嵴，采骨髓需用肝素抗凝，然后过滤去除骨髓液中的颗粒。　　（2）骨髓移植所需的有核细胞数：输注的有核细胞数量对骨髓植活及疗效有直接影响，要求达到2～5×108有核细胞/kg受者体重。若输注的有核细胞过少则骨髓移植不易成功；若输注细胞过多则其中的淋巴细胞含量亦多，有可能加重移植物抗宿主病。　　（3）血型不相同不影响供髓：有以下处理方法：①在供受者红细胞主要血型不相容时，受者具有与供者红细胞抗原起反应的红细胞凝集素，如不加特殊处理直接输注必然会出现溶血反应，可采取去除供者骨髓液中红细胞的办法；②对供受者次要血型不合的移植，供者具有与受者红细胞抗原起反应的红细胞凝集素，可用离心法去除供者骨髓液中的血浆，减少血浆中的效价较高的凝集素；③对供受者红细胞主要及次要血型均不合的骨髓移植，除需要采取同主要血型不合的处理外，还要考虑同时采用（或不用）去除供者骨髓液中血浆的方法。　　（4）骨髓液回输：主要采用静脉输注法，从静脉输注的骨髓造血干细胞很快进入受者骨髓内，并在其中增殖与分化成熟。在输注过程中，另开一静脉通路以1mg鱼精蛋白对抗500U肝素的比例滴注鱼精蛋白。在每瓶（袋）骨髓液输注至最后残留10ml时，应把留在输液管内骨髓液弃去，以防输入脂肪引起肺栓塞。　　5．临床疗效　　据国际骨髓移植登记处（IBMTR）1991年报告的573例重型再障接受HLA相合的同胞异基因骨髓移植，其5年生存率年轻者明显高于老年者，17岁以下（195例）为74±7%；17～30岁（282例）为60±9%；＞30岁（96例）为42±12%。随着经验的积累、移植方法的改进、支持疗法的加强、造血细胞刺激因子等的应用，移植的成功率及远期疗效得到了提高。年的国外资料显示，约60%～80%接受异基因骨髓移植治疗的重型再障患者可恢复正常造血并长期存活。　　6．异基因骨髓移植后的主要并发症　　异基因骨髓移植后的并发症除了早期的大剂量放化疗所致的毒副作用，如出血、感染、恶心、呕吐及出血性膀胱炎外，还有其独特的并发症，主要包括移植物失败、间质性肺炎、肝静脉闭塞病及移植物抗宿主病等。　　（1）移植物失败：对移植失败的定义目前尚未取得一致意见，一般认为在移植后4～6周内外周血及骨髓穿刺检查及活检始终不见白细胞及有核细胞的回升，就意味着移植失败。移植失败的防治方法主要是增加免疫抑制剂的强度，尽可能不用去除T淋巴细胞的方法预防移植物抗宿主病，重型再障患者尽量避免移植前的输血；移植失败后可输注供者的外周血干细胞补救，或第二次移植。　　（2）间质性肺炎：为骨髓移植后常见的严重并发症，是异基因骨髓移植移植后病人死亡的主要原因之一，其发病率为10%～84% ，大宗病例统计占35%。其发生时间在移植后7周～2年，但通常在移植后8～10周发生，再生障碍性贫血移植后发病率高于白血病，本并发症死亡率高，高达80%左右，巨细胞病毒间质性肺炎病死率高达93%，而原发性间质性肺炎死亡率为78%，中数生存期约3周。主要预防措施是尽量避免使用全身照射，可采用分次全身照射或全淋巴照射方法，选用低照射剂量率，应用免疫球蛋白、抗巨细胞病毒的高免疫球蛋白及丙氧鸟苷（Ganciclovir）预防间质性肺炎。丙氧鸟苷还对间质性肺炎有一定的治疗作用。大剂量免疫球蛋白（500mg/kg/日，连续2周）加丙氧鸟苷可使50%的患者治愈　　（3）肝静脉闭塞病：是一种以肝脏中央静脉和小叶下肝静脉纤维性闭塞为主要病理改变的疾病。其发病率为20%～40%，死亡率为50%～70%，为移植后2个月内主要死亡原因之一，多数发生在移植后20天内。目前尚无特效治疗方法，主要是对症治疗。有报道用前列腺素E或小剂量肝素可减少发生率，另有报道用重组的组织胞浆素原、抗肿瘤坏死因子等药物防治本病有效。　　（4）移植物抗宿主病：是由于供受者间存在免疫遗传学差异，被植入的骨髓中T淋巴细胞被受体抗原致敏而增殖分化，进而攻击受者细胞导致受者各脏器损伤所致。此外还受女性供者给男性受者献髓和感染的影响。移植物抗宿主病是异基因骨髓移植的主要并发症，也是影响移植效果的重要因素。临床上可分为急性和慢性两种，急性型一般发生在移植后的100天内；慢性型则在移植后100天以后发生。此外在10天内发生者又称为超急性移植物抗宿主病，此型病情凶险，预后差。　　对于急性移植物抗宿主病重点在于预防。目前常用的预防措施为环胞霉素A+氨甲喋呤（MTX），具体用法为：环孢霉素A 1.5～5mg/kg/日，分2次或持续4～6小时静脉滴注，直至患者能接受口服给药，口服剂量为12.5mg/次，分2次服用，60天后每周减量5%，3～6个月后停用，有作者主张持续使用12个月，有条件的单位可检测血药浓度调整药量，使血清浓度为50～250ug/L为宜。氨甲喋呤15 mg/m2静脉滴注，+1天；10 mg/m2静脉滴注，+3、+6、+11天。急性移植物抗宿主病一旦发生，则往往造成难以恢复的内脏损伤，治疗常较困难。对于Ⅱ度或Ⅱ度以上的急性移植物抗宿主病，在原有的预防方案基础上，加用甲基泼泥松龙1～2mg/kg/日即可，待病情稳定后逐渐减量；对于严重的急性移植物抗宿主病则主张用20～60mg/kg/日大剂量冲击，一般应于3～7天迅速减量。对肾上腺糖皮质激素耐药的患者预后极差。抗胸腺细胞球蛋白对急性移植物抗宿主病的治疗也颇有成效，但易并发感染。其他治疗急性移植物抗宿主病的药物还有单克隆抗体（如CD2、CD3、CD5、CD25、IL-2受体及肿瘤坏死因子）的体内应用已试用于临床。此外，也可用FK506、反应停及环磷酰胺等治疗急性移植物抗宿主病。　　慢性移植物抗宿主病是一种累及多器官的综合征，其发生率为异基因骨髓移植存活者的25%～50%，可以直接从急性型转变而来；也可无急性经过或急性型消失一段时间后又出现慢性型。慢性移植物抗宿主病导致持续而严重的联合免疫缺陷，患者易遭受感染是本病最常见的死亡原因。预防慢性移植物抗宿主病的重点是预防急性移植物抗宿主病。常用的治疗药物为强地松、硫唑嘌呤及环孢霉素A。用法为：局限型无需用免疫抑制剂，广泛型轻者可单用强地松，或加硫唑嘌呤，疗程为9个月，但联合用药会增加感染机会。对广泛性移植物抗宿主病，伴有持续血小板减少或对初治无效的重型患者可用环孢霉素A和强地松交替使用，方法为强地松1mg/kg/日，环孢霉素A 6mg/kg/日，分2次服用，同时应用2周后，单独使用环孢霉素A 9～12个月。　　二、外周血干细胞移植　　60年代初实验证明人的循环血液中存在着造血干/祖细胞。从60年代中期以后，随着造血干细胞的培养和测试方法的建立以及各类血细胞分离器的相继问世，为人类外周血干细胞的分离、采集、保存等提供了有利条件，极大地推动了外周学干细胞的临床应用。由于外周血中造血干/祖细胞的数量在生理状态下与骨髓相比含量少，CD34+细胞（CD34+细胞是干/祖细胞的表面标志）占外周血中单个核细胞总数的0.2%左右，大约相当于骨髓单个核细胞中的CD34+细胞的10%，需要多次分离以及输注后造血功能恢复的不确定性，限制了外周血干细胞移植的广泛开展。80年代以来造血刺激因子，如粒细胞集落刺激因子或粒-巨噬细胞集落刺激因子的临床使用，极大地提高了外周血干细胞水平，可使外周血干细胞增加数十倍；再由于血细胞分离机的利用，一次可以顺利地采集10L外周血中的单个核细胞，使得从外周血中采集大量造血干/祖细胞已变为现实，从而导致了自体及异体外周血干细胞移植的广泛开展。　　1．干细胞的特性和移植特点　　外周血干细胞（PBSC）和骨髓中造血干细胞一样，为一组具有自我更新及多向分化功能的异质细胞群，即具有不断自我更新，维持其在造血组织中的一定数量，有能够向红系、粒系巨核系及淋巴系分化能力。但在形态学上不能用普通光学显微镜下予以辨认。现已证明造血干细胞的大小与淋巴细胞相近。因此，采集外周血干/祖细胞是通过分离外周血单个核细胞来实现的。外周血干祖/细胞与骨髓中造血干细胞相比有如下特点：　　（1）造血功能恢复快，早期并发症少：动员后的外周血为造血干细胞和大量祖细胞混杂的细胞群体，临床观察表明，外周血干细胞移植后的全血细胞减少期较骨髓移植后为短，这可能与输注大量定向干细胞和较晚期的祖细胞有关，因此移植期的感染及出血等并发症发生率较低。　　（2）免疫功能恢复快：外周血干细胞移植后的淋巴细胞总数、T和B淋巴细胞数、T4和T8、T4/T8比例以及免疫球蛋白等多项免疫指标的恢复均较骨髓移植早。　　（3）采集途径方便：由于外周血干细胞是通过静脉收集，避免了采髓的多点骨髓穿刺，对患者或供者基本无创伤，因此患者或供者的痛苦少。对采髓部位曾接受过放射治疗以及不能接受麻醉者来说，利用外周血干细胞替代骨髓移植更有其独特的优越性。　　（4）移植所需费用低：由于外周血干细胞移植后造血及免疫功能恢复快，因而抗生素、造血刺激因子和血液制品等需要量少，全环境保护时间缩短。因此移植的费用可以减少。　　2．外周血干细胞移植所需细胞数：成功的植入所需细胞数目前尚未确定，然而越来越多的证据表明造血重建的速度与所输入的造血干祖细胞的数量直接相关。一般认为获得移植成功所需的细胞数应至少输入2×105CFU-GM//kg或CD34+细胞2.5×106/kg体重。　　3．异基因外周血干细胞移植　　近年来异体外周血干细胞移植治疗白血病等恶性疾病在世界范围内得到了迅速发展，在许多方面有优于异基因骨髓移植之处，它既有自体造血干细胞移植后造血及免疫功能恢复快的特点，又具有异基因骨髓移植提供正常造血干细胞的优点。外周血干细胞移植正日益受到人们的重视，在将来有取代异基因骨髓移植的趋势。　　异基因外周血干细胞移植的预处理方案及并发症的防治与异基因骨髓移植相同。　　鉴于在生理状态下外周血造血干细胞含量较少，仅为骨髓中造血干细胞的1/10～1/100。因此，在未使用动员剂的情况下欲采集到植活所需的干细胞，就必须进行多次单个核细胞分离，外周血干细胞采集需用血细胞分离机约进行5～8次分离。为了提高血细胞分离术的产率以减少分离次数，需应用造血干细胞动员剂。应用髓系生长因子能改善外周血干细胞的再生和提高外周血干细胞的产率，这些因子的常规用量可导致循环血中CFU-GM和CD34+细胞增加20～50倍。这类动员剂动员效果好，毒副作用小，现以成为临床应用的主要药物。每次用细胞分离机仅分离出容量为50ml的有核细胞。目前最常用的是粒-巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子的单独或联合应用。粒细胞集落刺激因子的动员效果比粒-巨噬细胞集落刺激因子好，但后者动员的早期造血干细胞含量较多，所以粒-巨噬细胞集落刺激因子与粒细胞集落刺激因子联合动员效果最佳。粒-巨噬细胞集落刺激因子和粒细胞集落刺激因子单独使用剂量为5～10ug/kg/日，联合使用时各自剂量减半，连续皮下注射5～7天。一般分离1～2次即可达到足以重建造血及免疫功能的细胞数量，不需要冷冻保存，直接输入给受者。　　异基因移植外周血干细胞移植存在的问题：异基因移植外周血干细胞移植时T细胞和NK细胞的输入较异基因骨髓移植为多，外周血中含T细胞数量约超过异基因骨髓移植 1个对数级，可能带来加重移植物抗宿主病发生的危险。到目前为止尚未见使急性移植物抗宿主病发病率增高或使程度加重的报道，而慢性移植物抗宿主病发生率增高，解决这个问题可通过移植分离的外周血中CD34+细胞，去除了外周血单个核细胞中的淋巴细胞。另外，外周血中缺乏基质细胞，对于有微环境损伤的重型再障患者来说，移植后对造血干细胞生长不利，因此疗效可能不如异基因骨髓移植。　　4．自体外周血干细胞移植　　尽管异基因造血干细胞移植是目前根治重型再障的最有效的方法，但其受到有无合适供髓者的限制，病人实际能获得异基因骨髓移植机会者不过10%，所以限制了广泛开展。虽然近年来国外在利用HLA部分匹配的亲属和表现型匹配的非亲属供体方面做了大量的研究工作，扩大了供髓者来源并且还建立了骨髓库，但仍有许多问题有待于解决。自身外周血干细胞移植是利用患者的自己造血干细胞，不存在HLA配型问题问题，只要患者的重要器官能够耐受预处理就可以执行移植，易于普遍开展。自体外周血干细胞移植与异基因干细胞移植相比有如下特点：①不存在供者来源困难的问题；②无发生移植物抗宿主病的危险；③间质性肺炎等并发症少而轻，因此骨髓移植相关死亡率低；④基本不受年龄限制，只要有自体造血干细胞移植的适应症并且主要脏器功能正常，移植的年龄可放宽至60岁；⑤移植后造血及免疫功能恢复较快，所以移植过程安全性大，费用低。⑥不存在排斥问题。　　自体外周血干细胞移植的不足之处在于需具备血细胞分离设备（如CS3000 Plus）和冷冻设备；由于再障患者本身即为造血干细胞量和质的缺陷，不易收集到足够使造血和免疫重建的细胞数量，因此采集的次数多。长期骨髓培养显示，96%的再障患者造血祖细胞在正常基质细胞上的增殖力及存活率均低于正常，说明大部分再障患者存在造血细胞质的异常，因此再障患者自体外周血干细胞移植后能否在体内重建造血目前尚无定论。　　部分重型再障患者经抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白治疗后可以恢复造血，说明在这些患者中有残存的造血祖细胞。这就为用造血细胞刺激因子动员外周血干细胞提供了可能性。而且，若能采集到足够数量，且质量正常的外周血干细胞，则为抗淋巴细胞球蛋白治疗无效病例提供另一治疗机会。Bacigalupo等对9例重型再障患者用马抗淋巴细胞球蛋白、6-甲基氢化泼尼松、环孢霉素A及粒细胞集落刺激因子处理，在应用粒细胞集落刺激因子后10～168天采集外周血干细胞，每个患者约采集2～7次，采集到的外周血干细胞中CD34+细胞数平均为1.8×106/kg，CFU-GM3.9×104/kg，其中有6例外周血中CFU-GM恢复到足够进行自体外周血干细胞移植的数量。再障患者应用粒细胞集落刺激因子后外周血中造血祖细胞出现时间约在应用粒细胞集落刺激因子后2个月，部分为3个月，因此，作者建议在用粒细胞集落刺激因子后30～80天每10天采集1次[Blood，10]。若在再障的缓解期经造血细胞刺激因子动员后，通过细胞分离机采集外周血单个核细胞，然后分离出CD34+细胞冻存，如此可去掉抑制自身造血的淋巴细胞，待疾病复发时进行自身CD34+细胞移植，可能对挽救晚期病人生命大有好处。　　自体外周血干细胞移植的预处理方案与异基因骨髓移植相同，但无移植物抗宿主病并发症。　　三、脐带血移植　　异基因骨髓移植无疑是目前治愈重型再障的最好方法，但需要供受者之间HLA配型相合，而在同胞兄弟姐妹之间HLA配型相合的机率只有25%，多数患者因无HLA适合的供者而失去移植机会。从无血缘关系人群中寻找配型相合的供者，其相合的机率约为万分之一，而且从开始寻找至采集骨髓输给患者所需时间，一般需要半年左右的时间，一部分患者因疾病的进展又失去了移植的机会，况且还有一部分患者找不到合适的供者。因此人们一直在寻找来源更广泛、供给及时、经济方便的造血干细胞供源。　　脐带血又称胎盘血或胎盘/脐带血，是胎儿出生时脐带内和胎盘近胎儿端血管内的血液。脐带血移植是利用脐带血中的造血干细胞重建造血和免疫系统的一种造血干细胞移植疗法。脐带血干细胞则以其独特的生物学特性、资源优势以及临床适应症的广泛性等可以弥补骨髓及外周血造血干细胞移植的不足，开辟了造血干细胞又一种新来源。因此，脐带血替代骨髓及外周血进行造血干细胞移植已成为近年来造血干细胞移植领域的重大进展之一。　　脐带血移植的预处理方案及并发症与异基因骨髓移植相同。　　1．脐带血干细胞的特性及其移植特点：　　（1）脐带血不仅富含造血干/祖细胞,且其增殖分化能力、体外集落形成能力、刺激后进入细胞周期的速度以及自分泌生长因子的能力均强与骨髓及外周血干/祖细胞。　　（2）脐带血造血干细胞的端粒及端粒酶活性均长于和高于骨髓及外周血干/祖细胞，并且低表达甚或不表达细胞凋亡配基CD95/Fas，因此，移植后会有更长的寿命，实践证明脐带血移植后能够持久重建造血功能。　　（3）造血干/祖细胞对各种造血刺激因子的反应能力远强于骨髓及外周血干/祖细胞，因此，在体外短期扩增就能获得大量的造血细胞以便用于成人移植。　　（4）脐带血中T淋巴细胞比较原始，且又缺乏T淋巴细胞活化/生长因子，抗原表达弱而不充分，自然杀伤细胞(NK)活性较弱，移植后移植物抗宿主病发生率及程度都比骨髓及外周血低,这一点对再障患者十分有利，因为再障的造血干细胞移植不需要出现与移植物抗宿主病相关的移植物抗白血病/肿瘤效应，在移植过程中应尽可能避免任何形式的移植物抗宿主病的发生。　　（5）由于免疫系统的原始性，对HLA配型相合的要求较低，可进行HLA 1～3个位点不合的同胞间或无关供者间的移植。　　（6）脐带血来源广泛，其干/祖细胞是以实物冷冻长期保存，可以说是取之不尽用之不竭。因此，较异体骨髓及外周血造血干细胞移植更易迅速找到HLA相匹配的供者。　　（7）脐带血干细胞移植的适应症与异基因骨髓移植基本相同，而且略广于骨髓及外周血造血干细胞移植。　　（8）每份脐带血中的造血细胞量可满足96%的儿童患者需求，而且还能满足49%的体重较轻的成人患者移植的需要。　　（9）脐带血采集过程简单，脐带血的采集是在胎儿娩出后、胎盘娩出前和娩出后早期的一段时间里，因此对新生儿及产妇均无任何痛苦及不良作用，是对以往废弃物质的有效利用。　　（10）脐带血干细胞移植不涉及社会、伦理及法律方面的争论，这一点比起胎肝造血干细胞移植具有明显优势[中华血液学杂志 ）：397]。　　脐带血移植的不足之处在于：每份脐带血中所含造血干细胞数量有限，仅使用于50kg体重以下的患者；具有潜在的遗传性疾病感染的可能性；如果移植失败则无备用骨髓或外周血补救；早期植入的时间延迟，感染及出血并发症出现的机会增大；国内的脐带血库有待充分建立。　　2．脐带血的采集　　脐带血常通过脐静脉穿刺，常用的采集方法有：①注射器法：胎儿娩出后胎盘仍留在宫腔内，用注射器尽可能多地抽取脐静脉中的血液；②血袋法：胎盘娩出后行套管插管，靠位差的重力作用使血液流入血袋内；③注射器法+冲洗法：先行注射器收取法，当胎盘娩出后，将生理盐水注入胎盘内冲洗，注射器法再次抽取剩余胎盘血液；④注射器法+冲洗+排放法：与③不同点在于注射生理盐水后，让断脐胎盘端自然流入无菌瓶中；⑤注射器法+冲洗+血袋法：与③不同点为注射生理盐水后用血袋法收取胎盘血液。　　目前一般采用血袋法。采集脐带血可用肝素，ACD（枸橼酸，枸橼酸盐和葡萄糖）和CPD（枸橼酸盐，磷酸盐和葡萄糖）作抗凝剂，由于CPD不受所采集脐带血体积的影响现多被采用。　　3．带血的分离与保存　　脐带血未经分离直接加10%二甲基亚砜保存于液氮，复温后不去除保护剂就输给病人，由于占据空间大，费用高，二甲基亚砜有毒性，以及ABO血型不合带来溶血等。因此在冻存前需要对脐带血造血干细胞进行分离。分离方法较多，造血干细胞回收率较高的方法有：①3%明胶沉淀法， CD34+细胞收获率最高，为86%；甲基纤维素沉淀法约丢失60% CD34+细胞。若1份70ml脐带血采用3%明胶沉淀分离后可获9±2×108有核细胞，32±18×105CD34+细胞，能去除95%红细胞，如按最小量2×105CD34+细胞可供成人植活，有人认为70ml脐带血足够成人移植；② 6%羟乙基淀粉沉淀法， 300ml的采集袋可去除2个对数级的红细胞，有核细胞回收率85.5%±7.9%，CD34+细胞回收率83.4%±5.6%，CFU-GM回收率84.5%±8.8%，BFU-E回收率87.1%±6.3%，CFU-GEMM回收率85.8±8.5%，LTC-IC回收率89.1%±10.8%，造血干细胞可存放于2～5ml的小瓶中，占据空间小。　　脐带血通常采用低温液氮保存，有人分析了保存数周与保存10年的脐带血，认为两者间的CFU-GM，BFU-E，CFU-GEMM回收率没有显著差别。　　4．脐带血造血干细胞的扩增　　限于每例脐带血的采集量只有50～200ml，目前脐带血移植成功者一般在50kg以下，其原因是脐带血造血干细胞数量不足。因此，脐带血造血干细胞的扩增成为脐带血移植研究的热点。尽管人们在脐带血造血干细胞扩增方面作了很多努力，但目前尚未见到利用扩增的脐带血进行造血干细胞移植成功的报道。　　有作者采用干细胞刺激因子（SCF）联合粒-巨噬细胞集落刺激因子，促红细胞生成素，白细胞介素-3扩增脐带血单个核细胞，但是扩增后的细胞已不是具有增殖和分化双重能力的造血干细胞，而只是有分化能力而无增殖能力的造血祖细胞。因此，给临床应用带来了困难。另有研究者从脐带血中分离出CD34+细胞，采用无骨髓基质的液体培养体系，观察了多种细胞因子对脐带血造血干细胞的扩增情况，结果脐带血CD34+细胞经过诸多细胞因子的扩增，其结果是造血干细胞的增殖，而不是造血干细胞的分化。　　5．临床疗效 　　自从1988年首例接受脐带血治疗范可尼（Fanconi）贫血患儿并取得成功以来，1991又进行了首例白血病的治疗，至今全世界已进行了上千例脐带血移植。脐血有效移植量一般认为应达到4.0×107/kg受者体重，一份脐带血可满足20～40kg以下的患者，对成人是否足够尚有争议。1997年有作者统计了143例脐带血移植的结果，其中17例为骨髓造血功能衰竭，包括再障6例、Fanconi贫血8例、先天性角化不良综合征1例、Diamond-Blackfan综合征2例。采集的脐带血量中位数为99ml（37～360ml），有核细胞数的中位数为3.7×107/kg（0.7～30×107/kg），CD34+细胞总量的中位数为2.0×107/kg（0～45.0×105/kg），粒-巨噬细胞集落形成单位（GM-CFU）的中位数为2.4×104/kg（0～220.0×107/kg）。78例同胞间移植中，60例HLA配型完全相同，3例HLA1个位点不合，5例2个位点不合，9例3个位点不合，1例4个位点不合。HLA配型一致的患者急性移植物抗宿主病的发生率及1年生存率分别为9%和73%；配型不相合者分别为50%和33%。。17 例骨髓造血功能衰竭的患者中，3例不能评价，3例未植活，11例植活。在8例Fanconi贫血中 5例确认供者来源的细胞植入[N Engl J Med，：373]。脾切除术　　脾切除疗法临床疗效各家报道不一，其有效率一般在60%左右。由于该疗法对大多数再障患者的血象恢复不完全，故现在不作为常规治疗手段。仅适用于其它治疗方法无效患者的试用性治疗。已较少采用。关于脾切除治疗再障的机制，一般认为脾脏是扣押和破坏血细胞、产生抑制性T淋巴细胞和各种抗体的重要器官，也有人认为脾脏可能存在对骨髓造血有害物质而抑制骨髓造血。脾切除后可减少血细胞的破坏，并有助于骨髓造血的恢复。一般认为脾切除治疗慢性再障的指征是：①髂骨骨髓增生活跃，红系增生活跃，网织红细胞&2%；②用51Cr测定红细胞和/或血小板寿命缩短，并且证明脾脏是破坏的主要器官；③内科正规治疗3年以上无效的难治性慢性再障；④反复严重出血，一般止血治疗无效并有致命性出血危险者。再生障性贫血的综合治疗　　一、去除病因　　去除病因可以遏制疾病的发展，少数患者可以痊愈。易导致再障的原因比较多，应认真仔细查找；患病后应停止或避免使用容易引起本病的药物；除非必要，尽可能不接触射线；由病毒性肝炎所致者，并且肝炎仍处于活动期应积极得到有效控制；若因妊娠引起者，应权衡利弊考虑终止妊娠。　　二、支持疗法　　再障的治疗在短期内不易见效，在治疗本病的药物尚未取效之前，支持疗法是再障治疗的基本保证，起到保驾护航的作用。　　1．贫血：在治疗效果尚未出现之前，贫血严重并有明显贫血症状者应予输血，输血的指征一般为血红蛋白低于50～60g/L，其目的是使患者无明显贫血感觉并能保证生活自理为度。但由于在短期内血象下降迅速，病人不能适应，或原有冠心病的患者，输血指征可以放宽；对长期贫血的年轻患者，对贫血的耐受性比较好可以尽量减少输血。长期依赖输血的患者应注意防治继发性血色病，可采用去铁安防止或延缓发生。长期处于低水平状态者贫血性心脏病容易发生。目前多采用浓缩红细胞或去白细胞的红细胞悬液输注，既可节约血源、减少费用，又可减少长期输血所致的免疫反应。　　2．出血：当血小板计数低于10×109/L，出血倾向比较明显，颅内出血发生的危险性增加，应输注浓缩血小板防止重要器官的致命性出血；在并发感染时血小板消耗增加，血小板输注指标可以提高；若血小板在10×109/L以上病无出血倾向，可凭经验决定是否属血小板，因为长期多次输注血小板后易发生同种异型抗体，待发生致命性出血时，再次输血小板常无效，致使在抢救时难以控制出血。止血药物对血小板减少性出血疗效常不可靠。　　3．感染：感染常是重型再障的死亡原因，发生感染后往往加重出血和骨髓衰竭，甚至危及生命。因此，积极清除感染灶，及时控制感染是再障治疗中至关重要的问题。当中性粒细胞&0.5×109/L时，应采取保护性隔离并做好皮肤护理和口腔护理。接受免疫抑制治疗时需服用肠道不吸收抗生素，进无菌饮食，有条件者应住进层流室。常见的感染为口腔粘膜炎、咽炎、扁桃体炎、副鼻窦炎、肺炎、皮肤疖肿、肛周脓肿、肠道感染、阑尾炎和胆囊炎等，严重时可合并败血症，尤其是G-杆菌感染若治疗不及时得当极易发生感染中毒性休克而死亡。一旦感染发生，需及时作细菌培养（包括厌氧、需氧、真菌）和药敏试验，在培养结果未回报之前，应经验性应用抗生素，用药原则为广谱、高效、足量、联合和静脉给药，对毒性更强的G-应有相加或有协同效应，并能减少耐药的发生，对防止病情恶化减少感染死亡率关系重大。抗生素具体选择应根据病区易感菌种而定，若感染灶已明确但病原菌尚末确定的，应根据不同部位易感细菌而选用敏感的抗生素，如静脉插管处感染及上呼吸道感染以球菌居多，而泌尿道及消化道感染的G-菌为常见，口腔感染常以病毒或厌氧菌居多。一般而言，使用抗生素3天无效应改用抗生素，在应用广谱强有力的抗生素3天后仍无效，应加用抗霉菌或抗病毒药物，发热持续不退要警惕并发结核的可能。　　三、不同类型再障治疗方法的选择　　再障治疗前首先要确定亚型，然后根据不同类型制定与之相适应的治疗方案，因为不同的型别再障治疗的侧重点各异，只有准确掌握各种疗法的适应症，才能恰当治疗并取得理想的效果。　　1．慢性再障：慢性再障临床上以贫血为主，出血感染不突出，病情较为平稳，治疗一般多采用中医中药及雄性激素为主的中西医结合治疗，临床疗效可提高至80%以上，若病情相对较重或治疗半年以上未见疗效时，可加用环孢霉素A进一步提高疗效。尽管抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白对慢性再障同样有效，疗效也基本相同，但由于该药价格昂贵，辅助治疗花费较高，且又带有一定的风险，因而不适宜慢性再障的治疗。因为除了雄激素和环孢霉素A治疗慢性再障的疗效得到肯定外，其它药物单一使用得临床效果尚未得到公认，其确切的疗效有待于进一步证实。因此，慢性再障的治疗要以具有刺激造血的雄性激素为中心，再适当选择作用机制不同的的药物相配合，如与改善微环境、免疫抑制剂及免疫调节剂等的联合用药，可以提高有效率，如经常使用的雄激素、左旋咪唑和一叶萩碱的组合。中医中药治疗慢性再障的疗效已得到公认，在治法上主要以补肾为中心，兼顾益气养血。根据中医的“阴阳互根”、“阴中求阳”、“阳中求阴”的理论，以肾阴虚为主要表现者，治以滋肾添精为主，佐以助阳；以肾阳虚为主者，治以补肾壮阳为主，辅以滋阴。滋补肾阴则增加物质基础，补肾壮阳则鼓动其血化生，正如《景岳全书》中所云：“善补阳者，必于阴中求阳，则阳得阴助而生化无穷；善补阴者，必于阳中求阴，则阴得阳助而源泉不竭”。现代药理证明，补肾阴药及壮阳药均具有促进造血干细胞生长的功效，但补肾阳药物作用更强。周霭祥等报道以补肾为主中西医结合治疗慢性再障169例，治愈缓解率为47.3%，总有效率为83.4%[中华血液血杂志，）：492]。　　2．重型再障：重型再障(包括急性再障和慢性再障的重型) 进展迅速，预后凶险，自然病程6个月左右，1年内死亡率高达90%以上。近年来研究结果表明，异常免疫在其发病机理中具有重要作用。治疗选择应采取造血干细胞移植、抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白、环孢霉素A等方法，若经济条件允许可采用免疫抑制剂联合的强化免疫抑制治疗及造血细胞生长因子共同使用，是目前药物治疗重型再障的最佳组合。　　（1）骨髓移植与免疫抑制剂的选择：抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白为目前治疗重型再障的标准治疗药物，如何掌握抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白为主的免疫抑制剂与异基因骨髓移植治疗的指征，Paquette等比较了同期接受抗胸腺细胞球蛋白（56例）与骨髓移植（55例）治疗的重型再障患者，6年实际生存率分别为48%±7%及52%±7%，无显著性差异（P=0.8）[ Blood, 3]。欧洲骨髓移植协作组对此两种疗法做了分析比较。结果：＜20岁组极重度重型再障(中性粒细胞绝对值＜0.2×109/L)患者异基因骨髓移植的长生存率为64%，优于免疫抑制剂治疗组的38%；≥20岁组的中度（中性粒细胞0.2～0.5×109/L）重型再障免疫抑制组长生存率为82%，优于异基因骨髓移植组的62%；＜20岁的中度重型再障两组的疗效相似；≥20岁的极重度重型再障两种治疗方法的长生存率也相同。在儿童重型再障分析中，异基因骨髓移植组10年预期存活率明显高于免疫移植剂组，分别为63%和48%[ Br J Haematol, 7]。异基因骨髓移植与抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白相比，前者治疗后有效病例血液血恢复较完全，复发率低,长期存活者可认为已经得到痊愈；而经免疫抑制剂治疗后有效患者的血液学恢复往往是不完全的，复发率高,晚期发生并发症的危险性增高，约15%的患者演变成为阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓增生异常综合征、急性髓细胞白血病及淋巴瘤。一般认为此种克隆性病变为造血干细胞本身缺陷演变而成。需要注意的是，抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白通常不能治愈本病，其原因为抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白治疗后，仅少数患者周围血细胞计数完全恢复正常；体外细胞培养显示缓解病例造血祖细胞增殖能力仍低下，血浆某些造血生长因子水平仍高于正常。　　目前比较一致的意见是：较年轻（尤其＜20岁）的极重度重型再障患者，若有HLA匹配的同胞供髓，应首先考虑并尽快进行异基因骨髓移植，异基因骨髓移植实质上是具有免疫抑制和补充造血干细胞不足的双重作用，因此疗效应优于单用免疫抑制剂，不过骨髓移植有移植物失败和移植物抗宿主病等致命性并发症，相对危险性增加。对于20～40岁的患者选择何种治疗方案更为适宜，存在两种截然不同的观点，有些学者主张凡是年龄≤55岁，并有HLA匹配同胞供髓的患者均首选异基因骨髓移植；若供者对献髓有顾虑，可以考虑外周血干细胞移植或CD34+细胞移植，但初步的结果显示，其疗效不如骨髓移植；无HLA相配的患者可选用脐带血移植；自体外周血干细胞移植仅限于重型再障经药物治疗有效后，造血得到相当的恢复才能收集到足够的造血干细胞，然后在复发时进行移植，目前仅仅是试验性研究，其疗效有待于证实。另有相当一部分学者认为免疫抑制剂与异基因骨髓移植的疗效具有可比性，用药过程相对安全，首选免疫抑制剂更为适合，若药物治疗无效再考虑造血干细胞移植。　　（2）联合用药：抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白与环孢霉素A作用机制不同，两者具有协同作用；造血细胞生长因子可增强疗效；雄性激素起辅助作用。①抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白加雄性激素：尽管单用雄性激素治疗重型再障疗效不肯定，但在应用免疫抑制剂的同时使用该类药物能促进血象恢复和提高有效率，并且能够维持疗效。目前多数学者认为，合用雄性激素可提高抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白的有效率，延长生存期。②免疫抑制剂联合应用：联合应用不同作用机制的免疫抑制剂，称强化免疫抑制剂，可产生协同效应，从而提高疗效；此外，联合应用可降低各种免疫抑制剂的剂量，从而提高患者的耐受能力。有人认为抗胸腺细胞球蛋白与大剂量甲基强的松龙无联合应用价值，未显示出增高疗效的迹象。为了证实环孢霉素A是否可提高抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白疗效，有学者对照观察表明可提高疗效，尤以极重度重型再障患者的效果好于单用抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白疗效。③强化免疫抑制与重组人造血细胞生长因子联合应用：重型再障患者抗胸腺（淋巴）细胞球蛋白治疗失败的主要原因为并发严重感染所致的早期死亡，中性粒细胞数＜0.2×109/L者尤为危险。合并应用造血生长因子可促进中性粒细胞水平的迅速恢复，降低感染相关性死亡率，有助于造血功能恢复。最近欧洲骨髓移植协作组的前瞻性研究，采用强化免疫抑制剂联合造血细胞生长因子治疗重型再障40例，18个月后可使97%的患者脱离输血，3年实际生存率为92%，即使是极重度重型再障，其3年生存率也高达86%。④大剂量环磷酰胺由于病例数总结尚少，骨髓移植明显，风险性较大，对其它药物治疗无效又无合适的骨髓供者的重型再障可以考虑试用。⑤中西医结合：重型再障采用单纯中医药治疗很难见效，其原因为中药起效慢，往往需要半年的时间，而重型再障若不能得到恰当有效的治疗常于半年内死亡，鉴于目前治疗重型再障方法的疗效有限，西药治疗又有部分患者复发或对环孢霉素A的依赖。因此应在免疫抑制剂等西药治疗的基础上加用中药治疗，利用西药见效相对较快的特点，使患者在短期内不至于死亡，为中医药发挥作用创造足够的时间，利用中药疗效确切，价格低廉，作用持久等优势，如此中西医结合，取长补短，优势互补，对远期疗效大有裨益。重型再障患者在发病时，部分患者感染及出血并重，部分患者以出血或以感染突出，中医药治疗对于出血较重的患者应以滋补肾阴、凉血止血为主，待出血得到有效控制后，不失时机地加用助肾阳药味，促使造血恢复；若以中性粒细胞减少而频繁感染为特征而出血不显著者，中医药治疗应采用阴阳双补，清热解毒之中药控制感染的效力远不如抗生素的作用，采用补肾培本的中医治法，促进造血恢复，刺激中性粒细胞生长，间接发挥抗感染的作用，体现出“治病必求于本”的中医观点。西苑医院采用抗胸腺细胞球蛋白结合中医滋养肾阴、益气生血法治疗重型再障19例，痊愈及缓解率为47%，总有效率为73%。初步体现除了中西医结合的优越性。　　四、再生障碍性贫血治疗过程中应注意的问题　　1．早期治疗：大量资料表明，慢性再障治疗前病程短者疗效较好，治疗前病程&2年者，有效率为57.9%，&2年者为74.0%，&半年者高达90.0%，三者间有显著差异，说明早期治疗是提高疗效的关键。重型再障来势凶猛，变化迅速，若不及时治疗，很容易出现不可控制的感染和致命性颅内出血而死亡，丧失治疗机会。　　2．坚持治疗：首先是治疗方案确定后应坚持治疗半年以上，切忌疗程不足而频繁换药，因为再障的治疗在短期内不易见效，治疗敏感者一般需要3～6个月时间，治疗有效的病例，血象恢复的顺序是：血红蛋白和红细胞反应最快，先是输血量减少，逐渐演变成脱离输血，而后血红蛋白升到正常范围；白细胞恢复稍缓；最后恢复的是血小板而且不完全。其次是对治疗不要丧失信心，如久治不愈的难治性慢性再障，经综合治疗3~5年以上仍可取得理想的效果。　　3．维持治疗：雄性激素治疗有效的病例，停药后近期复发率高达20%以上。慢性再障临床缓解后应继续使用雄性激素及中医药维持治疗2年以上，然后逐渐减量，远期疗效好，可基本杜绝复发，获得治愈机会。重型再障患者缓解后应继续用雄性激素、环孢霉素A及中药维持治疗1～2年，环孢霉素A逐渐减量乃至停用，再继续使用雄性激素和中药维持治疗2年以上，最后单用补肾生血中药维持治疗，中药由于副作用小，远期疗效好，可坚持服用。维持治疗能降低再障的复发率、提高远期疗效。
微信扫一扫
广告宣传推广
政治敏感、违法虚假信息
恶意灌水、重复发帖
违规侵权、站友争执
附件异常、链接失效
再生障碍性贫血，一般分两种，一种为重型再障包括（1型急性重再和2型即慢再偏重型）和慢性再障。对于前者的治疗目前疗效较好的是抗淋巴细胞球蛋白和抗胸腺细胞球蛋白，在隔离状态下治疗，疗效可达80%左右，而治愈也在60%左右，缺点为时间长，另外一种为干细胞移植，时间短，但是有可能找不到供者。成功率也在60%左右，天津血研所以治疗的重再以药物治疗为主。如果上述方法有困难可以尝试用免疫抑制剂加雄性激素治疗，当然疗效就会差多了。对于普通的慢性再障而言，用雄性激素和补肾、补气和补阳的中成药或糖药就会使80%的患者病情达到改善。但是有一条是关键就是必须要坚持治疗。只有坚}