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基因编辑：到底能做到些什么，又有什么是真正值得我们担心的
三年前，Bruce&Conklin偶尔发现的一种方法令他改变了整个实验室的研究方式。
Bruce&Conklin是美国旧金山Gladstone研究所的遗传学家，他一直致力于研究DNA的差异是怎样影响各种人类疾病的，然而他的研究工具用起来却很费劲。当他处理患者的细胞时，很难辨识出哪段序列是致病的关键，哪段序列仅仅是背景噪音。而将突变导入细胞则是成本高昂且繁重的工作。“改变一个基因的工作量，足够一个学生写上一整篇论文，”他说。
后来，在2012年，他读到了一种新近发表的，称为CRISPR的技术，CRISPR使研究者能迅速地改变任何组织的DNA——包括人类组织。随即，Conklin放弃了原先建立疾病模型的方法，改换成这种新方法。如今，他的实验室正热衷于改变多种与心脏疾病相关的基因。“CRISPR让一切焕然一新。”他说。CRISPR正在引领生物医学研究的剧变——这一观点获得了广泛认同。与其他基因编辑技术不同，CRISPR廉价、迅速且便于操作，因此它迅速席卷了全世界的实验室。研究者们希望用它来改造人类基因并剔除疾病，培育更强壮的植物，消灭病原体，以及实现更多其他目的。“自从我从事科研以来，见识了两次重大的突破：那就是CRISPR与PCR。”来自康奈尔大学的遗传学家John&Schimenti说。自1985年PCR问世以来，这一基因扩增技术掀起了遗传工程的革命，而正如PCR一样，“CRISPR在如此多的领域影响着生命科学，”他说。
然而，尽管CRISPR有诸多贡献，一些科学家仍旧担忧，该领域的突飞猛进没给我们足够时间去探讨这类实验可能引起的伦理问题和安全隐患。4月，科学家利用CRISPR改造人类胚胎的新闻（Nature&520,&593–595;&2015）把这一问题推向了风口浪尖。尽管他们使用的胚胎无法发育成婴儿，但这则报道仍然引发了激烈争论，这些争论包括是否应该应用CRISPR对人类基因组进行可遗传的改造，或者，该怎样进行此类改造。况且，还有其他方面的担忧。有些科学家希望能有更多的相关研究来探索该项技术是否会造成意外的、可能有害的基因组改变，另一些则担忧改变有机体可能会扰乱整个生态系统。
“在实验室，获取这种能力相当容易——你无须十分的昂贵的设备，人员也无需经过多年训练，”加州斯坦福大学的系统生物学家Stanley&Qi说。“我们应该慎重思考该怎样应用这种能力。”
生物学研究的研究革命
生物学家早就可以使用分子工具编辑基因组。大约十年前，他们就曾为锌指核酸酶（zinc&finger&nuclease）激动不已，这种酶有望准确而有效地编辑基因组。然而，据美国布兰戴斯大学的分子生物学家&James&Haber称，订购锌指核酸酶需要5000多美金，由于昂贵和难以操作，锌指核酸酶并没有得到广泛应用。CRISPR的工作原理是不同的：它依赖一种叫做Cas9的酶，Cas9会利用一段向导RNA分子，准确地定位到目标DNA，然后它会编辑DNA，剔除基因或插入所需序列。研究者往往只需订购RNA片段，其他组件则能在市场上购买到。全部开销仅有30美金。“这一点有效地促成了这项技术的普及化，人人都能用，”Haber说，“这是场巨大的革命。”
很快，CRISPR技术让锌指核酸酶以及其他编辑工具黯然无光（见《CRISPR的崛起》些人而言，这意味着舍弃他们已经花上数年功夫才精通的技术。“我很郁闷，”英国辛克斯顿威康信托基金会桑格研究所的遗传学家Bill&Skarnes说，“但同时我也很兴奋。”Bill&Skarnes曾在20世纪80年代中期引进的技术上投入大量工作精力：将DNA&插入胚胎干细胞，然后用那些细胞建立转基因小鼠。这项技术成了实验室的主要工具，但同时又费时费力。相较传统技术，CRISPR所需时间大幅缩短，Skarnes在两年前接受了CRISPR技术。
在传统的生物学研究中，研究者十分依赖小鼠或果蝇之类的模式生物，部分原因是只有这些物种已经配备了一套完善的遗传改造工具。而现在CRISPR使得编辑更多物种的基因成为可能。譬如，今年4月美国怀特黑德生物医学研究所的学者们发布了利用CRISPR对白色念珠菌（Candida&albicans）的研究，这种真菌对免疫系统虚弱的人们尤其致命，然而在实验室中一直很难对它的基因进行操作。加利福尼亚大学伯克利分校的CRISPR先锋Jennifer&Doudna收藏了一份CRISPR改造物种的清单。目前为止，她已经登记了三十多种生物，其中包括名为锥虫（trypanosome）的致病寄生虫和能够合成生物燃料的酵母。
然而神速的进展也伴随着缺陷。“人们没时间去鉴定这个系统中一些十分基本的参数，”加利福尼亚大学旧金山分校的生物物理学家Bo&Huang说。“有那么一种心理：只要它还管用，我们就无需去了解它的作用机理。”这意味着研究者们偶尔也会遇到些麻烦。为了将CRISPR应用于成像研究，Huang与他的实验室成员奋斗了两个月。他猜想，如果他们对于怎样优化“引导RNA”的设计——一个基础而又重要的细节——有更多了解的话，或许就无需耽搁那么久。
总而言之，研究者们把这点缺陷看成是为一个强大技术付出的一点小代价。然而Doudna对其安全性具有更深的忧虑。她的担忧始自2014年的一场会议，会上她看到一位博士后的工作汇报：改造一种病毒，将CRISPR组分携带进入小鼠体内。小鼠经呼吸摄入病毒，从而允许CRISPR系统制造突变并建立人类肺癌模型。Doudna打了个寒颤；在引导RNA设计中哪怕有一点差池，同样的事就会在人类的肺部发生。“想想你也许有个学生会做那样的研究，真让人胆战心惊，”她说，“关键是，人们得理解这项技术能做什么。”
纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial&Sloan&Kettering&Cancer&Center）的癌症专家，这项工作的第一作者Andrea&Ventura表示，他的实验室谨慎考虑过其中的安全意义：他们把引导序列设计成特异性针对小鼠的遗传区域，而病毒也具有缺陷，无法复制。他赞同即使风险微乎其微，防患于未然也很重要。“引导序列不是用来切割人类DNA的，不过谁知道呢，”他说。“多半没有问题，但仍需提防这一点。”
去年，剑桥麻省理工的生物工程学家Daniel&Anderson及其同事在小鼠中利用CRISPR纠正了人类代谢疾病酪氨酸血症（tyrosinaemia）的相关突变。这是首次利用CRISPR在成年动物中纠正致病突变——在通往利用该技术进行临床基因治疗的道路上，这也是重要的一步（见《CRISPR简史》）。
CRISPR能够加速基因治疗发展的想法成了科学界与生物技术领域的一针兴奋剂，然而，Anderson的研究在展现了CRISPR技术潜力的同时，也指出要实现临床应用依然前路漫漫。为了将Cas9酶转入靶器官——肝脏，该团队必须向血管中泵入大体积的液体——这一措施通常在人体中并不可行。这次实验仅仅在0.4%的细胞中纠正了致病突变，对于大多数疾病而言，这个比例太低了，不会有什么作用。
在过去的两年里，不少公司迫不及待地投入了基于CRISPR的基因治疗，Anderson等人表示，首批此类临床治疗可能会在今后的一两年内问世。首批治疗很可能出现在能将CRISPR组分直接注入组织的情形下，譬如眼球内的组织；另一种情况是，可以从机体中移出细胞，在实验室里进行改造并植回机体。譬如，可能修复造血干细胞，以治疗镰状细胞（贫血）症或β-地中海贫血（β-thalassaemia）等疾病。将酶和引导RNA导入多种其他组织将会是个大挑战，但研究者们希望有朝一日该技术能广泛应用于各种遗传疾病。
然而，很多科学家警告说，在安全有效地使用CRISPR之前还有很长的路要走。科学家们希望提高编辑基因的效率，但同时也要保证不会在基因组的其他部位导致能影响健康的改变。“这些酶有可能切割到在你设计的酶切位点以外的部位，这会产生多种影响，”&Haber说，“如果你想置换某人干细胞中的镰状细胞基因，就会有人问你，‘嗯，这可能会在基因组的其他部位造成怎样的损伤？’”
在波士顿麻省总医院研究基因编辑的Keith&Joung一直在开发能追踪Cas9脱靶切割的技术。他说，对于不同的细胞，不同的序列，这类切割发生的几率有很大差别：他和其他实验室观测到，此类脱靶几率在0.1%到60%之间。他表示，即使发生几率很低，但如果脱靶切割促进细胞生长并引发癌症，也可能有潜在的危险。
Editas&公司总裁Katrine&Bosley表示，既然CRISPR有这么多的问题，合理控制对CRISPR的期望值就很重要。Editas是一家位于麻省剑桥，研发CRISPR介导的基因治疗的公司。Bosley是一位将新技术应用于商业化的行家，她表示，通常难点在于说服他人某一方法可行。“然而CRISPR往往相反，”她说。“有那么多惊喜和支持，然而我们也要切实认识到实现目标要做出的努力。”
农业中的CRISPR
当Anderson等人致力于修改人类细胞中的基因，其他人把目标对准了农作物与牲畜。在基因编辑技术出现之前，通常只能在基因组的随机位点中插入基因，以及来自细菌、病毒或其他物种的促进基因表达的序列。然而这一过程是低效的，并且，那些反对混合不同物种基因，或者担心插入基因可能会干扰其他基因的人士往往会攻击这一技术。更有甚者，转基因作物要获得批准既麻烦又昂贵，这导致大部分转基因作物都是大规模商业化的农作物，譬如玉米或大豆。
CRISPR技术可能会改变这种现状：CRISPR的便捷与廉价使得小规模种植的特殊作物和牲畜的基因组编辑变得可行。在过去的几年间，研究学者已经用这一方法改造出了小型猪（petite&pigs），并培育出了抗病小麦与大米。他们在改造无角牛（dehorned&cattle）、抗病山羊和高维生素甜橙方面也已经有了进展。Doudna预测，她的CRISPR改造物种清单会继续增长。她说，“这是个很有趣的机会，可以考虑实验或基因改造那些商业上不太重要，但从研究视角，或者作为家庭园艺蔬菜而言十分有趣的植物。”
CRISPR能精确编辑DNA序列的能力有利于更精确地改造基因，然而一旦推行，也会使得管理者与农民们更难鉴别出基因改造的物种。“有了基因编辑技术，就再也无法真正去追踪经过基因改造的物种，”罗利市北卡罗来纳州立大学研究科学政策的Jennifer&Kuzma说，“要检测出某一基因是通过传统方式突变的，还是遗传工程改造的，会很有难度。”
这为转基因作物敲响了警钟，并且也为致力于控制转基因动植物的国家提出了难题。在美国，食品药品监督管理局（FDA）目前既未批准任何供人类食用的转基因动物，也未公布管理转基因动物的措施。
根据现有的规定，并非所有经过基因组编辑的作物都需要美国农业部的管理（Nature&500,&389–390;&2013）。然而，在五月，农业部开始寻求提高转基因作物管理的方法——这一举措被许多人看成是该机构根据CRISPR之类的技术，重新评估自身作用的标志。“窗户已被打破了，”Kuzma说，“还不知道从会从窗外飞进来什么东西。然而打破窗子这事本身就就让人兴奋不已。”
改造生态系统
除了农业以外，研究学者还在思考CISPR能怎样，或者该怎样被应用于野生生物。一种一直倍受关注的方法叫做“基因驱动”（gene&drive），它能迅速地将改造后的基因传遍整个种群。这项工作尚处于早期阶段，然而类似技术可以被用来肃清致病的蚊子或虱子，消灭入侵植物，或者，扫除让一些美国农场主头疼不已的，具有除草剂抗性的野草。
一个物种中的遗传改变往往需要较长时间才能传遍整个种群。这是因为，一对染色体中的一条携带的突变仅仅被被半数后代遗传。然而基因驱动允许通过CRISPR导入单条染色体突变能够在每一代中自我复制到另一条染色体上，结果，几乎所有的后代都会遗传这一改变。这意味着它会以高于正常速度的指数级形式传遍种群（见《基因驱动》）——通过基因改造为蚊子植入的一个突变，就可能在一季时间内传遍一个巨大的种群。如果该突变能使蚊子的后代数量降低，那么蚊群就会与其携带的疟原虫一起灭绝。
然而很多研究者对改变或消灭整个种群表达了深切的忧虑，这可能会对生态系统造成深远的未知影响：譬如，这可能意味着其他害虫会滋长，或者，这可能会影响食物链顶端的捕食者。而研究者们同时也注意到，随着时间延长，引导RNA可能会突变，导致其靶向基因组的其他区域。这种突变随后也会传遍种群，而后果无法预料。
“它必须是高回报的，因为风险不可逆——并且对其他物种而言，后果不可预料，难以计算，”波士顿哈佛大学的生物工程学家George&Church说。2014年四月，Church协同一批科学家和政策专家在Science发表评论，警告研究学者们其中的风险，并提出建议，以避免实验性基因驱动的因事故而散播。
在当时，基因驱动似乎还遥不可及。然而不到一年，加州大学圣地亚哥分校的发育生物学家Valentino&Gantz报道了他们在果蝇中设计的此类系统。Bier与Gantz把果蝇装进三层盒子，并把实验室安全级别提高到应对致疟蚊虫的水准。然而他们并未遵守作者在评论中提出的所有指导意见，譬如，设计出一套方案来逆转基因改造。Bier说，他们当时正在进行首次理论验证实验，只是想验证系统是否成功，在此之前不想把事情搞复杂。
对于Church等人而言，这是一项明显的警告，告诫人们CRISPR基因组编辑的常规化使用可能会有无法预见的，事与愿违的结果。“由国家监管机构和国际组织来负责这件事是很有必要的——真正的负责，”&Kenneth&Oye说，他是麻省理工学院的政治学家，也是Science那篇评论的第一作者，“我们得采取更多行动。”&美国国家研究委员会已经组织了专门小组讨论基因驱动，而其他的高级别的讨论也正在展开。然而Oye担心，科学技术正在飞速发展，而监管措施可能在基因驱动大规模流行以后才能出台。
这并不是个是非分明的问题。来自学院站德克萨斯A&M大学的昆虫生态学家Micky&Eubanks表示，基因驱动的想法起初令他震惊。“我的第一反应是‘哦，天哪，这真可怕，太惊人了。’”他说。“然而当你再三思索，并且与那些我们已经造成并将继续造成的环境改变互相权衡，基因驱动只是沧海一粟罢了。”
一些研究学者在其他曾令人惊叹并担忧，随后又在萌芽期遇到麻烦而最终令人失望的新技术中，看到了CRISPR可以借鉴的经验教训。James&Wilson是费城宾夕法尼亚大学的医学遗传学家，20世纪90年代，他处在欣欣向荣的基因治疗的中心——结果却见证了基因疗法因为一次临床试验失败并杀死一位年轻人后走向了衰落。这个领域仓皇收场，仅在最近才开始恢复。CRISPR领域还很年轻，Wilson表示，也许需要好几年才能见识到它的潜力。“它还在发展阶段。这些想法有待成熟。”
然而，Wilson再次和CRISPR结了不解之缘。他说，除非自己的实验室开始摆弄CRISPR，否则他对于所有相关的保证都表示怀疑。“CRISPR终将在临床治疗中一展身手，”他说，“它委实妙不可言。”
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一个5岁的柏林男孩力量惊人，他的肌肉是同龄孩子的两倍，而脂肪却只有他们的一半。这个“小力士”作了一系列的测试后，发现他超强的肌肉来自于一次小小的基因突变。在人体的基因序列中，有一种名叫肌强直的蛋白质，它能够抑制肌肉的生长，但在小男孩的体内这种基因发生了变异，抑制了肌强直的产生，从而造就了这位“超级肌肉男孩”。
除此之外，还有别的对人有益的基因突变吗？
突变是随机的，现代人类比祖先优越那么多就是众多有益突变促成的。基因突变没错是害大于利，但是产生了有利突变的个体会更容易的生活下来，保留有利突变，有害突变则被淘汰。长时间积累的有利突变我们变成了人，这也就是物种进化的原理。人体一共有30亿对碱基对，可以产生的突变不可计量。正常情况下突变频率很低，但是当人类基因每传一代就会累积100到200个新的突变，相当于每3千万碱基对中有一个突变。在人类庞大的基数以及漫长的岁月中，基因突变一直在进行，有益的突变也不在少数。除了题目中提到的小力士，还有很多别的有益突变。
例如不易感染HIV的CCR5突变者 。因为CCR5基因编码的蛋白是趋化因子受体,主要在T细胞、巨噬细胞、树突状细胞中表达，在病毒感染早期和病毒传染中都起了重要作用，感染HIV的几率大大降低,即便感染HIV,其疾病进展的速度也比较缓慢。据维基百科报告,CCR5-Δ32在北欧人及其后裔中散在。该突变在欧洲人中的发生率约为5%~14%,在非洲和亚洲人中比较罕见。
还有就是国人常见的乳糖不耐受，肠道不能耐受乳糖，导致腹泻。欧洲人就产生了乳糖不耐受的突变，使欧洲成人也分泌乳糖分解酵素，现在90%以上的欧洲人把乳品作为日常饮用品，但是亚洲和非洲群体中的成人，继续呈现对乳糖的不耐受症。
有啊，一个著名的例子就是撒切尔夫人，2009年，加州大学旧金山分校的徐璎研究组发现，DEC2蛋白上的一个氨基酸替换突变（第384个氨基酸残基从脯氨酸变为精氨酸，p.Pro384Arg）会导致人们呈现“睡得少”的表型，携带这个基因突变的人要比正常人睡眠时间少得多，也就是这些人每天有更多的时间来进行工作。
据说，乳房的大小和形状有关系；
而女人的乳房也越变越大，这也是一种有益基因突变的结果吧？哈哈
正如楼上所说，基因突变是随机的，有益、有害还是中性突变，取决于突变基因对环境适应的改变。别忘了，人类以及所有物种的进化都源自基因突变和自然选择。扯得远一些，基因突变的有益有害，正如人性本善与人性本恶之争，善恶本都是人主观的感觉，善恶的标准也会随环境而变迁，同样，基因突变本身并没有益害，所谓有益则是在恰当的时间，恰当的地点发生了恰当的突变而已。
可好可不好，基因突变本来就是双向的，如果产生了有害人类生存的基因突变体就对人类有害了，如一些遗传病趋势的突变，但如果产生了一些有益于人类生存的基因就是好的了。但总体来说，就目前情况来看，大多数情况下是害大于利。
是有“有益”突变的：北卡罗莱那大学的研究人员在2006年发现，人类的一种特异性基因“GCH1基因”的一个突变，能够预防慢性手术后的疼痛。而大约有28％的患者至少有一个拷贝发生这种突变。这种基因可影响人类对疼痛的敏感性，该基因突变发生在控制此基因表达时间的区域中。
楼主这个问题就显得不是很专业了。基因的突变时很随机的，它的好坏取决于环境，没什么绝对的好跟坏的~为什么大部分突变是不利的呢，因为大多数物种的生活环境没有大的变化，突变的基因处于一个不利的环境，自然就不怎么好了~
Education in the Arab world must equip students with more than textbook learning as they go forward into an uncertain future, say Rnan Dajani.(nature 2013 Universities must inspire students as well as teach)
未来环境变化越快，突变有益的可能性越大。但是对每一个单独的个体来说，如果能不突变，还是不要突变得好。
这就像，书本知识更有用还是实践知识更有用（当然这里的书本得是写得比较好的，能够非常准确精炼的表明现实世界的情况的），如果明天和今天一模一样，那按照今天写的教科书，在明天依然比你自己去度过今天要好得多。但是，我们都知道，明天与今天是不一样的。那世界（环境）变化越大，与书本不同的知识（突变）越有用。
这就像，大公司风风火火几十年，最终被突变的小家伙（初创企业）打败，那他们不会总结经验吗？不他们也在寻求自己体制内的突变（创新），只是结果一般比较糟糕。创新者的解答(克里斯坦森 & 迈克尔o雷纳, 2010)中提到：公平的市场竞争要求他们推动企业成长，但是却没有告诉他们应该如何成长，而盲目追求进步的结果甚至比原地踏步更糟糕。
让我们来看看AT&T公司（美国电话电报公司）的案例吧。1984年，在按照政府规定分拆了其本地电话业务之后，AT&T公司转型成为一家长途通信服务提供商。分割协议签订后，AT&T公司便可以开始投资新的业务，因此，几乎整个管理层都立即开始谋求增加收入的途径，以期从新的增长中获取更大的股东价值。
第一次的类似尝试起源于当时对于计算机系统和电话网络集中化的普遍认知。AT&T公司开始首次尝试建立自己的计算机部门，以求在这两大领域的交界点上谋得一席之地，但这个尝试却使AT&T公司承担了每年亏损2亿美元的后果。AT&T公司在一项业务上反复攻坚，最终被证明无从下手，然而其不但没有汲取教训，及时退场，反而在1991年决定技人更大的赌注：以74亿美元的价格收购NCR公司一一安讯资讯，当时的世界第五大计算机制造商。而之后的事实证明，这笔钱不过是首付而己：AT&T公司为了完成收购行动，又支付了20亿美元。1996年，AT&T公司最终放弃了这一增长愿景，以34亿美元的价格出售了NCR公司，仅收回了1/3的投资本金。
然而，公司的成长不能就此止步不前。即使在遭遇了收购NCR公司的惨败之后，AT&T公司仍在寻找更接近其核心技术的发展机会。在看到其名下分离出来的几家本地电话公司在无线电话服务方面取得了成功之后，AT&T公司汲取经验在1994年以116亿美元的价格购买了麦考蜂窝通信公司。该公司当时是美国最大的移动运营商，这一次AT&T公司砸下了150亿美元，建立起了其自身的无线业务。但随之而来的是华尔街分析师的抱怨，他们不知道该如何为高速成长的无线业务和增长率低下的有线通信公司进行捆绑估值。AT&T公司由此决定在2000年单独将无线业务包装上市。当时该项业务市值为106亿美元，仅为AT&T公司在这一轮冒险投资中所付出资金成本的2/3。
尽管这次行动使AT&T公司回到了原点，公司仍然不得不继续前行。于是在1998年AT&T公司叉开始了一项新的战略行动，全面进军并改造本地电话业务，使之与宽带技术相结合。在这次行动中，AT&T公司还以1120亿美元的总价收购了TCI公司和MediaOne公司，AT&T公司从此成为美国最大的有线电视运营商。然而接下来的悲剧来得比任何人预见的都要早，事实证明，该计划的实施和相应的集成工作遇到了无战克服的技术困难。2000年，AT&T公司忍痛以720亿美元的价格将有线电视资产出售给了美国最大的有线系统公司康卡斯特（Comcast）。
在短短10年多的时间里，AT&T公司浪费了大约500亿美元，同时付出了更为惨重的代价——股东价值受损，而造成这一后果的原因却是因为公司想要通过成长来提升股东价值。所以那些大家伙们一般都比较保守，他们更愿意让小家伙先“突变”，自己再与他们“结婚（收购）”。呵呵，偏题了哈！
克里斯坦森, & 迈克尔o雷纳. (2010). 创新者的解答 (林伟, 李瑜偲 & 郑欢, Trans.): 中信出版社.
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