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胰岛β细胞功能评估
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3秒自动关闭窗口短期胰岛素强化治疗对初诊2型糖尿病胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性的影响-临床医学论文-论文联盟
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短期胰岛素强化治疗对初诊2型糖尿病胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性的影响
&&&&&&&&&&&&&&&&&& 作者：赵树玉 杜明杰　李晨阳 韩树海
【关键词】 & 2型糖尿病；胰岛素；胰岛；胰岛素抗药性
　　持续性高血糖可损害胰岛β细胞功能及外周对胰岛素的敏感性〔1，2〕。近年来研究发现〔3〕,胰岛素短期强化 治疗 可使近50%的初诊2型糖尿病(T2DM)患者获得长期缓解，这可能与血糖降低、“糖毒性”缓解后的胰岛素分泌功能改善有关。本研究对初诊T2DM患者进行短期胰岛素强化治疗，消除高血糖毒性后，观察胰岛β细胞功能的变化和胰岛素敏感性的变化，以探讨伴血糖显著增高的新诊断T2DM早期胰岛素强化治疗的必要性。
　　 1& 对象与方法
　　1.1& 对象&
　　2007年9月至2009年6月在我院住院的T2DM患者32例，男19例，女13例，平均年龄(48.6±11.7)岁，有糖尿病家族史21例，空腹血糖＞11.1 mmol／L。排除严重感染、严重肝肾疾病、心功能不全、1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒。本组32例患者平均身高(164.9±18.2)cm；体重(72.62±14.47)kg；BMI(25.42±3.24)kg/m2；腰围(89.36±11.06)cm；臀围(96.01±8.46)cm，腰臀围比0.93±0.03。
　　1.2& 方法&
　　患者入院后第2天禁食10～15 h后，早晨空腹抽静脉血检测血糖、胰岛素、C肽，然后行馒头餐?胰岛素?C肽释放试验：口服2两馒头后抽静脉血4次(30、60、120、180 min)分别测血糖、胰岛素、C肽(CP)。试验结束即行胰岛素强化治疗(三餐前皮下注射短效胰岛素；睡前注射NPH)，用微量血糖仪监测血糖，以空腹血糖(FPG)&7 mmol／L、PBS&10 mmol／L为血糖控制目标，根据血糖水平调整胰岛素用量。治疗期间坚持饮食及运动治疗，不加口服降糖药和调脂药。2 w后停止胰岛素治疗1 d，于次日再次行馒头餐?胰岛素?C肽释放试验。&&& 　　根据结果 计算 糖负荷后葡萄糖曲线下面积(AUCg=0.5×FPG+0.5×PBG30+PBG60+PBG120+PBG180)、糖负荷后胰岛素曲线下面积(AUCi=0.5×FIns+INS30+INS60+INS120+0.5×INS180)、C肽曲线下面积(AUCcp：0.5×FCP+CP30+CP60+CP120+0.5×CP180)、30 min胰岛素增值与血糖增值的比值(ΔI30／ΔG30=INS30?INS／PBG30?FPG)、AUCi／AUCg、AUCcp／AUCg 、Homa?B功能指数HBCI=〔FIns×20／(FPG?3.5)〕和Homa?IR指数〔(FPG×0.5×FIns )／22.5〕。
　　1.3& 标本检测&
　　(1)血糖测定：静脉血糖用氧化酶法检测，指测血糖采用罗氏血糖仪。(2)胰岛素和CP测定：用放射免疫法检测，试剂盒购于北京海科锐生物技术公司。
　　1.4& 学方法&
　　计数资料以x±s表示，采用配对t检验。由于Homa?B功能指数和Homa?IR呈非正态分布，统计学处理前先进行对数转换。
　 　2& 结果
　　2.1& 血糖的变化&
　　与治疗前相比，短期胰岛素治疗后，FPG和AUCg明显下降，有显著性差异(P&0.01)。见表1。表1& 胰岛素治疗前后血糖指标的变化(略)
　　2.2& 胰岛β细胞功能的变化& 与治疗前相比，短期胰岛素强化治疗后，FIns、AUCi、AUCcp、FIns／FPG、AUCi／AUCg、AUCcp／AUCg、Homa?B功能指数、ΔI30／ΔG30、CP30和CP30／G30显著升高(P&0.05或P&0.01)。见表2。表2& 胰岛素治疗前后胰岛β细胞功能指标的变化(略)
　　2.3& 胰岛素抵抗指数的变化&
　　与治疗前相比，短期胰岛素强化治疗后Homa?IR明显降低，由治疗前(1.84±0.52)降至(1.36±0.32)（P&0.01）。转贴于论文联盟
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本栏目最新更新?164?；国外医学内分泌学分册2005年5月第25卷第3期；对胰岛β细胞功能评估的再认识；李光伟；【摘要】文献中常用的胰岛β细胞功能指数包括某些金；水平的变化；所周知的决定血糖水平变化最为重要的病理生理学因素；合理的胰岛素敏感性和β细胞功能指数应可解释绝大部；可能并不能代表生理状态下的胰岛素敏感性,这是它只；3.1更合理地应用现行的β细胞功能指数3.1.1
?164?国外医学内分泌学分册2005年5月第25卷第3期　SectionEndocrinolForeignMedSci,May2005,Vol25,No.3诊断与预后对胰岛β细胞功能评估的再认识李光伟【摘要】　文献中常用的胰岛β细胞功能指数包括某些金指标并不能完美解释糖负荷试验后血糖　　水平的变化。按照下述方式应用现行的β细胞功能指数可能更为合理:(1)多个(反映不同时相胰岛素分泌)指数的联合应用可能更为合理。(2)使用原始胰岛素分泌指数的联合。(3)基于糖负荷刺激试验提出新的指数不仅能更好地解释血糖水平的变化,而且在高危人群预测糖尿病的发生方面更有效。【关键词】　胰岛β细胞功能;糖负荷试验;糖尿病　　和胰岛素抵抗一样,胰岛β细胞功能受损是众所周知的决定血糖水平变化最为重要的病理生理学因素。胰岛β细胞功能受损对糖尿病及其大、小血管并发症的发生有着重要的影响。对其功能作定量评估对糖尿病的分类和预后的估计有重要价值。1　评估现状的尴尬合理的胰岛素敏感性和β细胞功能指数应可解释绝大部分血糖水平的变化。然而不少研究结果确实让我们失望。2002年Albarrak以最小模型(32个血标本,调整胰岛素)评估的胰岛素敏感性指数与静脉葡萄糖耐量试验(IVGTT)测定的第一时相胰岛素分泌(AIR)指数两者合并在一起也不能解释新诊糖尿病患者标准餐餐后血糖水平的变化。2002年又有报告高糖钳技术测定的AIR仅能解释糖负荷后30～120min血糖变化的4%～9%,第二时相胰岛素分泌仅能解释糖负荷后30～120min血糖变化的2%～4%。2003年本文作者的研究也发现,高胰岛素正常血糖钳技术测定的胰岛素敏感性分别与AIR、糖负荷后30min时胰岛素增值(△I30)/葡萄糖增值(△G30)组合仅能解释糖耐量减低(IGT)人群糖负荷后2h血糖水平变化的32%和30%。其中AIR、△I30/△G30仅能解释血糖水平变化的15%和19%。这些结果令人大惑不解,但确实也并非偶然。可能并不能代表生理状态下的胰岛素敏感性,这是它只能解释很少一部分血糖变化的原因。AIR只能解释少部分血糖水平的变化,是它对控制餐后血糖不重要,还是因所用的AIR指数设计失当,不能反映正常进餐情况下的胰岛素分泌情况?3　如何改进?3.1　更合理地应用现行的β细胞功能指数3.1.1　筛选合理的胰岛素敏感性指数　评估β细胞功能时如不调整胰岛素敏感性的影响β,细胞功能会被高估,故筛选出合理的胰岛素敏感性指数十分重要。本文作者对400余例皮马印第安人的研究资料分析显示,胰岛素钳测定的胰岛素敏感性的M值[mg/(kg?min)]与空腹胰岛素水平(FINS)、稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA2IR)、1/(G0×I0)的相关系数分别为-0.676、-0.687和0.687;与1/(G30×I30)、1/(G60×I60)、1/(G120×I120)、1/(G180×I180)的相关系数分别为0.458、0.584、0.621和0.613;与血糖曲线下面积(AUC)(0+30+60)、AUC(0+30+60+120)、AUC(0+30+60+120+180)的相关系数分别为-0.656、-0.661和-0.693。与DeFISI3、De2FISI4、DeFISI5的相关系数分别为0.731、0.727和0.0.5715(ISI=10000/〔(G0×I0)(GMEAN×IMEAN)〕。1/它提醒我们,在研究β细胞的胰岛素分泌功能对血糖水平影响这一领域中,还有许多我们尚未了解或尚未彻底了解的东西。2　问题出在哪里?糖钳技术在非生理状态下测定的胰岛素敏感性作者单位:100029北京,中日友好医院内分泌科(G0×I0)与DeFISI3、DeFISI4、DeFISI5间的相关系数分别为0.91、0.924、0.929。可见相对简单的胰岛素敏感性指数并不比复杂的指数逊色。3.1.2　多个(反映不同时相胰岛素分泌)指数的联合应用　调整M值影响后,单个β细胞功能指数能解释血糖变化<15%,两个(三个)β细胞功能指数能解释血糖变化约20%(25%)。调整IAI=?
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ki.net国外医学内分泌学分册2005年5月第25卷第3期　SectionEndocrinolForeignMedSci,May2005,Vol25,No.3?165?1/(G0×I0)影响后,一个β细胞功能指数能解释血糖变化约<20%,两个(三个)β细胞功能指数能解释血糖变化25%(约35%)。调整DeFISI影响后一个β细胞功能指数能解释血糖变化约20%,两个指数能解释血糖变化30%,三个能解释血糖变化约50%。多个胰岛素分泌指数联合应用时,所能解释血糖AUC的变化略有增加,表明上述单个胰岛素分泌指数不能反映β细胞功能全貌,多个(反映不同时相胰岛素分泌)指数的联合应用可能更为合理。3.2　引入更有效的指数3.2.1　原始胰岛素分泌指数的联合　若调整胰岛素敏感性,用从口服葡萄糖耐量试验(OGTT)引出的指数―――胰岛素分泌指数(ISI)、I30、I60、I120、I180能解释血糖AUC的28%,加上FINS后能解释血糖AUC的48%;I30、I60能解释负荷后2h血糖的40%,加上FINS后能解释负荷后2h血糖的53%。而AIR+稳β)+△I30/△G30这态模型β细胞功能指数(HOMA2几个代表胰岛素分泌的变量加在一起也只能解释血糖AUC变化的42%。这一结果表明只要使用合理,简单的指数完全可以取得很好的结果。餐后血糖控制是人们最为关心的,因为它与糖化血红蛋白A1c(HbA1c)水平及糖尿病大、小血管并发症密切相关。我们的研究结果显示,FINS、I30、I60对糖负荷后2h血糖水平变化的总影响为43%。β是从空腹血3.2.2　提出新的指数　由于HOMA2糖(FPG)和FINS计算而来,而只有激发或负荷实验才能发现潜在的内分泌腺体功能低下,故它可能低估β细胞功能。因此,我们设想源于糖负荷试验的β细胞功能指数能更有效地反映人体真正的β细胞功能。我们新的β细胞功能计算公式的推导基于公认的生理学概念:即胰岛素是最重要的降血糖激素,其降血糖作用的发挥依赖于机体的胰岛素敏感性。β细胞功能越好,胰岛素敏感性越好,血糖水平越低。即血糖水平与β细胞胰岛素分泌功能呈负相关,与机体胰岛素敏感性也呈负相关。在空腹状态下FPG、FINS、胰岛素敏感性(公式中缩写为SEN)达稳态平衡,即FPG=K/(FINS×SEN),故SEN=K/(FINS×FPG)。这一胰岛素敏感性指数已被证实与胰岛素钳技术测定的胰岛素介导的葡萄糖代谢率密切相关(r=0.8)。在糖负荷后,血糖水平的升高应与β细胞胰岛素分泌功能呈负相关,和机体胰岛素敏感性也呈负相关,即β细胞功能越好,胰岛素敏感性越好,糖负荷后血糖水平升高幅度越小,即△G∝β),式中△G为糖负荷后血糖升高幅度β1/(SEN×,为β细胞胰岛素分泌功能。将比例式改为等式则β),由此可得β值计算公式:β=△G=K/(SEN×K/(SEN×△G),其中SEN=K/(FINS×FPG)。本研究决定选用△G=PG2h+PG1h-2FPG(式中PG2h、PG1h分别表示负荷后2h、1h血糖,注:曾做过多种尝试,即使选用5个点血糖也无进一步改善),故β=(FINS×FPG)/(PG2h+PG1h-2FPG),即MBCI(ModifiedBetaCell2FunctionIndex),如将FPG设定为3.5mmol/L,则β=(FINS×FPG)/(PG2h+PG1h-7)。这一新指数是否比已有的指数优越?如果它设计得较为合理,那么它就应该能解释更多的血糖水平变化,并且应该能在前瞻性的研究中比某些旧指数更能有效地预测糖尿病的发生。我们的资料表明,新指数确实表现了上述功能:M值能解释约β、20%的血糖AUC的变化;M与AIR、HOMA2△I30/△G30、△I60/△G60之中任意一个胰岛素分泌指数结合后,能解释血糖AUC的变化约30%;而新的胰岛素分泌指数MBCI对血糖水平的贡献与AIR、β、HOMA2△I60/△G60等诸多胰岛素分泌△I30/△G30、指数对血糖变化贡献的总和相当。前瞻性研究资料显示在皮马印第安IGT人群β中,AIR和MBCI能预测糖尿病的发生,但HOMA2不能有效地预测糖尿病的发生。在我国大庆糖尿病β预测糖尿病发生的能力研究资料分析中,HOMA2也不如MBCI。上述结果提示,在前瞻性研究中如仅β评估胰岛素抵抗程度则对其结果的解释用HOMA2要十分慎重。本研究提出的新的β细胞功能指数MBCI已在上海市重大科研课题胰岛素抵抗合并高血压治疗研究中应用。4　临床应用血糖水平不同的糖尿病人群中胰岛素抵抗(De2FISI)、胰岛素缺乏(0～120min时实际胰岛素水平)对血糖水平贡献度的演变对治疗方案的选择有重要参考价值。我们这方面的研究结果提示,在非糖尿病人群胰岛素抵抗、胰岛素分泌(基础、餐时)对血糖水平控制的影响可能有一个“50双25”切割原则(50/double25’cutprincipal)。‘5　小结(1)任何单一的(不论是简单的还是复合的)胰岛素分泌指数都未能恰当的反应β细胞功能对血糖控制的重要影响。(2)含有反映基础胰岛素分泌及早期胰岛素分泌的至少两个变量的胰岛素分泌指数?
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ki.net?166?国外医学内分泌学分册2005年5月第25卷第3期　SectionEndocrinolForeignMedSci,May2005,Vol25,No.3才能较好地体现胰岛素分泌对血糖的真实影响。(3)空腹、负荷后30min,60min的胰岛素测定原始值并不比复合的胰岛素分泌指数逊色,完全可以在研究中使用。(4)糖钳技术在非生理状态下测定的胰岛素敏感性可能并不能代表生理状态下的胰岛素敏感性,它只能解释很少一部分血糖变化的原因。且这种测定昂贵、费时,在绝大多数单位难以操作,以与之高度相关的简单指数取代是现实而有益的。(收稿日期:)――从临床研究到应用胰岛β细胞功能试验―贾伟平　　【摘要】　胰岛β细胞功能检测是糖代谢异常病理生理研究的重要组成部分,明确胰岛β细胞功能状态对临床有效干预糖代谢异常有重要指导作用。目前,诸多方法如口服糖耐量试验(OGTT)、精氨酸试验及胰升糖素试验等在临床上得到不同程度的应用。准确、全面地认识各种检测方法的优缺点及检测过程中应注意的问题将有助于科学评价机体胰岛β细胞功能状态和胰岛素抵抗程度,为进一步制订个体化的治疗方案提供参考。【关键词】　胰岛β细胞;胰岛素;胰岛素抵抗　　机体的葡萄糖稳态主要依赖于胰岛素―血糖的反馈调节,前者包括两方面内容即胰岛素分泌及胰岛素敏感性。因此,胰岛β细胞功能缺陷和胰岛素敏感性下降会引起机体葡萄糖稳态失衡,导致高血糖。在糖尿病的发病机制中,遗传和环境因素共同作用导致胰岛素作用不足和(或)胰岛素分泌缺陷,但就大多数糖尿病患者而言,只有当胰岛β细胞功能发生缺陷,不足以维持稳态的葡萄糖代谢时,才出现临床高血糖。因此有学者认为,没有胰岛β细胞功能的缺陷,就没有糖尿病的发生。胰岛β细胞功能是指胰岛素脉冲样分泌以及对各种刺激物刺激引起的胰岛素释放或分泌反应以及分泌其他多肽的能力。检测胰岛β细胞功能有很多方法,包括胰岛素脉冲样分泌模式的检测和胰岛β细胞分泌刺激试验(葡萄糖刺激试验和非葡萄糖刺激试验)。葡萄糖刺激试验主要有高葡萄糖钳夹技术、静脉葡萄糖耐量试验(IVGTT)结合数学模型分析技术以及临床常用的口服糖耐量试验(OGTT)等;非糖刺激试验主要有精氨酸试验及胰升糖素试验。另外,还可通过分析胰岛β细胞分泌的其他肽类来判断其功能,如C肽、胰岛素原、胰淀素等。利用上述检测方法可以获得多个指标,对胰岛β细胞功能进行量化评价。本文将结合上海市糖尿病研究所开展的一些工作和临床实践谈以下3点。1　胰岛β细胞功能缺陷与高血糖的关系作者单位:200233上海市糖尿病研究所,上海交通大学附属第六人民医院内分泌科胰岛β细胞功能缺陷是一个涉及多方面的问题,包括胰岛素脉冲样分泌模式的改变,糖刺激下胰岛素1相分泌减退或者消失、2相分泌下降,对非糖刺激物反应性降低、胰岛素相关肽类分泌的变化等。胰岛素脉冲式分泌分为快速(高频)脉冲和慢速(低频)脉冲两种模式,均节律出现。高频脉冲以低频脉冲为基础,脉冲幅度与进食有关,而低频脉冲在三餐后可出现波动式上升及下降。胰岛素的脉冲样分泌可提高胰岛素的生物学效能,总量相等的胰岛素以脉冲方式分泌时,其降糖效果比持续恒速分泌方式提高约30%。评价胰岛素脉冲样分泌主要是研究其发生频率、幅度、周期节律以及与血糖变化的协同性等几个方面。我们对10例正常糖调节的个体进行了混合餐情况下胰岛素慢速脉冲分泌的研究。结果见到,慢速脉冲全天出现12～15个,血糖―胰岛素分泌率协同性为80.8%±12.0%。国外对不同人群的慢速脉冲研究表明,老年人胰岛素慢速脉冲与年轻人相比无显著差异,但脉冲的绝对振幅和相对振幅均降低,提示胰岛素分泌量的下降;2型糖尿病患者脉冲节律紊乱,振幅下降,频率较对照组亦无明显改变。在糖刺激胰岛素分泌试验中高葡萄糖钳夹试验是评价胰岛β细胞功能早期缺陷的精确技术。在正常糖调节的个体快速输注葡萄糖可见,在高糖刺激下,胰岛素呈双向分泌,第一个分泌高峰出现在血糖升高的3～5min内,为胰岛素的急性相或1相分泌;第二个高峰期出现在糖刺激10min后,为胰岛素的?
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胰岛β细胞功能的调节与保护研究进展
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胰岛β细胞功能的调节与保护研究进展
& & β细胞是胰岛素的唯一来源，在维持血糖平衡中起着关键作用。β细胞不仅仅只是分泌胰岛素的加工厂而且还精细调节分泌胰岛素的量，使血糖在较窄的范围内保持稳定。β细胞功能失调是2型糖尿病发生发展最主要的因素。多种因素参与保证了β细胞在基础或葡萄糖刺激条件下的功能，包括神经、体液及胰岛细胞－细胞之间的相互作用。近年来，随着人们生活水平提高及生活方式的改变，2型糖尿病的发病率呈现逐年增加的趋势，而β细胞功能障碍的进行性发展则是2型糖尿病发生发展的核心，如何保护β细胞功能成为阻止糖尿病发生与恶化的关键。本文将阐述β细胞功能的生理调节、糖/脂毒性与β细胞凋亡、β细胞功能与糖尿病的发展进程及其近年来有关胰岛β细胞功能保护的研究进展。
& && &一、β细胞功能的生理调节
& && &&&1．血糖浓度对胰岛素的调节
& &&&血糖来自肠道吸收的碳水化合物和肝糖异生，血糖升高会刺激胰岛素分泌。餐后血糖可以达到餐间肝糖输出的20-30倍。第一时相胰岛素分泌持续10分钟，抑制肝糖合成并有利于第二时相胰岛素分泌，这将持续2小时，降低餐时血糖。餐间有一个持续的较低的胰岛素水平，称为基础胰岛素用于代谢所需。正常β细胞对血糖的反应是线性的，空腹时斜率较陡，持续暴露高血糖后斜率变平。β细胞对血糖变化呈S 型,当血糖& 5mmol/ L 时β细胞无刺激;当血糖达8mmol/ L 对β细胞刺激最大; 当血糖&17mmol/ L ,抑制β细胞胰岛素分泌。对血糖水平反应性的丧失，称之为糖毒性或β细胞耗竭，在早期可以恢复。
& && && &2．胰岛素对胰岛素的自分泌反馈调节—胰岛素信号转导通路的作用：
& &&&研究表明，如果没有一定量的胰岛素存在，葡萄糖不能刺激胰岛素分泌，表明存在胰岛素对β细胞的自分泌反馈调节。近年研究发现，在胰岛β细胞也存在胰岛素信号转导系统，胰岛素通过胰岛素信号转导通路调节β细胞自身胰岛素的合成与分泌，对β细胞的生长与增殖也起重要作用。研究认为葡萄糖刺激分泌的胰岛素是葡萄糖依赖性的胰岛素基因合成转录的关键调节因子，而且研究还发现高表达胰岛素受体（InsR）的β细胞系中胰岛素mRNA、胰岛素含量及胰岛素分泌均增加。进一步的研究发现胰岛素刺激β细胞包括胰岛素在内的蛋白质合成。高表达InsR会活化血糖或胰岛素对胰岛素的启动子，而使用InsR抗体将会抑制血糖或胰岛素对胰岛素启动子的活化。而InsR敲除大鼠胰岛无论是对高血糖还是对外源性高胰岛素均无反应。&&InsR由2 条α链与2 条β链通过二硫键结合形成的α2β2 异四聚体。胰岛素与细胞外α亚单位结合,引起β亚单位酪氨酸残基磷酸化,即激活其受体本身内在的酪氨酸激酶活性,使之成为激活态的InsR,后者再进一步磷酸化细胞内许多特定信号蛋白，如胰岛素受体底物1 或2 (insulin receptor substrates1/ 2 , IRS1/ 2)，SHC 调节蛋白同源体、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、SIRP 家族等。传统上认为分泌的胰岛素对胰岛素分泌具有负反馈抑制作用，但是近来有研究认为不同浓度的胰岛素的反馈调节是不同的，可能是β细胞存在两种胰岛素受体（IRA/IRB）,&&对胰岛素的亲和力不同导致的。低浓度的胰岛素活化IRA-PI3K Ia,，可能对胰岛素分泌的第一时相起正反馈，当胰岛局部胰岛素的浓度高时，活化IRB -PI3K&&II负反馈抑制胰岛素的进一步升高。有研究显示胰岛素通过胰岛素受体信号转导通路的反馈可能是一种前馈反射，其途径为IRS-2----PI3K---PKC---钙释放---胰岛素分泌。还有研究发现胰岛素治疗可以减少ALP（胰淀素样肽）在胰岛的含量，增加β细胞的体积和胰岛的数量。
& && &IRS1 或IRS2 在胰岛素调节代谢的信号转导中的作用最为重要。但IRS1 和IRS2 在胰岛素信号转导中的作用既相似又有所差别。用基因敲除的方法发现敲除IRS2 基因的大鼠表现出严重的IR、胰岛素分泌障碍,&&以及明显的糖尿病症状。而敲除IRS1 基因的大鼠仅形成中度IR ,并不出现糖尿病症状,可能由于胰岛β细胞代偿性分泌增多所致，IRS1在骨骼肌中作用明显而IRS2 则主要作用于肝脏和胰腺, 对胰岛β细胞增生和代偿性分泌起重要作用。
& && &胰岛素信号途径通过对胰岛素依赖性的葡萄糖激酶（GK）的调节在葡萄糖感知或代谢中起积极作用。通过胰岛素依赖的胞内钙离子浓度升高可以刺激胰岛素的即时分泌，敲除胰岛素受体的大鼠模型表现为GSIS急性期分泌消失，IGF-1受体敲除大鼠也有类似表现，而它们对精AA兴奋反应无改变，显示该大鼠胰岛胰岛素分泌机制无缺陷，其机制可能是血糖感知/代谢或钙离子调控系统出现缺陷。β细胞中GK基因表达需要胰岛素信号途径通过IR-B/PI3KIIa及PKB/AKT，近来还有研究显示GK由非活化状态到活化也是胰岛素依赖性的。胰岛素依赖的GK活化需要数分钟，可能并不会参与胰岛素对胰岛素即时分泌的调节，但是缺乏胰岛素依赖的GK基因表达和活化的长期效应，可以部分地解释IR和IGF-1R敲除大鼠第一时相胰岛素分泌丧失的原因。
& && &二、糖/脂毒性与β细胞凋亡
& &&&1、β细胞的糖毒性：慢性高糖会引起β细胞多种代谢异常：增加基础胰岛素分泌，降低刺激物对胰岛素分泌的反应性，以及持续的胰岛素含量减少。慢性高糖引起的胰岛素合成不足是由于胰岛素基因转录降低，而后者又是由于高糖导致的β细胞特异转录因子活性改变所致。长期高糖对β细胞数有负性调节，高血糖的发展可暂时刺激β细胞增殖增加，而长期的高血糖则使β细胞凋亡率增加，终末期出现胰岛结构破坏，其机制是使凋亡增加而增殖和新生不能相应增加所致。研究显示高血糖会对β细胞功能产生不可逆的损伤。体外试验发现：高糖条件下培养β细胞出现类似糖尿病状态下的β细胞功能改变：包括胰岛素分泌不足，胰岛素含量衰竭，胰岛素前体分子增加，进行性DNA片断增加以及暂时的β细胞增殖反应。此外，糖毒性导致β细胞炎症反应，人胰岛中升高的血糖会引起β细胞FAS表达及β细胞凋亡，IL-1β可能是中介分子，IL-1β→NF-KB→FAS上调，DNA片断化→β细胞功能受损。IL-1受体拮抗剂，可以阻滞上述效应，并且发现IL-1来自β细胞。
& && &2、β细胞的脂毒性　 糖尿病人往往合并有血脂异常。我们曾经对263例初诊的2 型糖尿病患者,按美国ATP III& &标准分为血脂正常组和血脂异常组。后组又分为三个亚组:高甘油三酯组、高胆固醇组、混合型高脂血症组。用稳态模型评估法评价胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能,并计算胰岛素早期分泌指数(EISI)& &和OGTT各时点胰岛素曲线下面积(AUCI) 。结果发现263 例2 型糖尿病患者中血脂紊乱发生率为63 %，2&&型糖尿病患者脂代谢紊乱类型以高TG血症最常见。血TG增高加重糖尿病患者胰岛素抵抗和胰岛素分泌负担。高TG血症反映了糖尿病患者胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能损害的程度。
& && &脂毒性可能通过下列机制参与了β细胞功能损伤：（1）脂肪在胰腺的沉积。非脂肪组织中脂肪沉积增多，这些脂肪就成为合成长链脂酰CoA及神经酰胺的代谢库，形成蛋白激酶活化、离子通道开放、相关基因表达及蛋白质酰化的信号分子。（2）反应氧族的形成。研究发现，FFAs与抗氧化剂共同培养和单独使用FFAs相比，β细胞的凋亡的数目明显减少，功能改善。（3）胰岛素基因合成减少，&&PDX－1是胰岛素基因最重要的转录调控因子，它与胰岛素基因的TATA盒结合启动胰岛素的转录。FFAs可以降低PDX－1基因的表达，抑制胰岛素基因的转录。（4）β细胞凋亡增加：神经酰胺，己糖胺介导的凋亡：β细胞中O-连接的N－乙酰磷酸葡萄糖胺转移酶比其他组织细胞中更丰富，故β细胞中蛋白质更易受修饰，其中转录因子SP1和P50蛋白被修饰后可激活参与凋亡的基因，引起凋亡，凋亡基因异常表达：Bcl－2基因表达异常，线粒体膜屏障受损，功能失调：FFAs可使线粒体肿胀，线粒体内膜受损，使线粒体内的多种凋亡因子（如细胞色素C）释放出来，由此引起β细胞凋亡的线粒体途径。有证据表明，脂肪酸浓度升高会增加已有线粒体功能异常的β细胞凋亡率。（5）β细胞增殖减少：FFA/PMA-PKC-PKB活性下降，葡萄糖、IGF-1介导的β细胞分裂与β细胞数量减少。
& && &三、β细胞功能与2型糖尿病的发展进程
& &&&2型糖尿病（T2DM）患者第一时相消失，第二时相延迟，峰值减少。即正常人餐时胰岛素分泌的高峰在T2DM患者延迟，延长，数值减少。在诊断和治疗之前β细胞分泌过量的胰岛素以对抗胰岛素抵抗( IR)，但是最终β细胞将会为胰淀素所取代，胰岛素合成减少。UKPDS研究显示，2型糖尿病诊断时β细胞仅存有50%,&&尽管采用了饮食，药物或胰岛素治疗，β细胞功能仍会持续恶化。
& &T2DM患者从β细胞功能改变到发生严重的β细胞失代偿可能经历了较长的过程,该过程大概可分为四个时期。第一期为代偿期。在胰岛素抵抗状态下,肌体通过增加β细胞团块数量来满足增加的胰岛素需要量, 以维持正常血糖水平。β细胞团块数量取决于胰岛新生、β细胞复制、肥大和增生与β细胞凋亡之间的平衡。在这一时期, 血糖水平正常。尽管一些β细胞肥大,但β细胞功能基本正常,其中葡萄糖刺激的胰岛素分泌存在,关键的β细胞基因的表达亦正常。但可能出现的潜在功能改变是β细胞胰岛素分泌的调定点适当下调,这就导致在相同血糖水平下可能分泌更多的胰岛素。所以,在肥胖并有胰岛素抵抗的患者中,胰岛素分泌增加可能与β细胞团块质量增加和对葡萄糖刺激的胰岛素分泌调定点的改变有关。第二期为轻度失代偿期。表现为血糖水平的轻度升高,空腹血糖超过5.6 mmol/L 。当空腹血糖达到6. 4 mmol/L时,葡萄糖刺激的β2细胞胰岛素快速分泌(第一时相胰岛素分泌) 几近消失。而在这种状态下,β2细胞对其他促分泌物如精氨酸的反应是正常的。尽管胰岛素第一时相分泌严重缺乏,但第二时相分泌却部分保存。在这一过程中,随着葡萄糖刺激的胰岛素分泌逐渐减少,胰岛素的变化更依赖于其他信号如营养物质、肠激素和自主神经系统。β细胞的胰岛素贮存正常,提示胰岛素分泌机制比合成机制所受影响更大。在这个阶段,β细胞分化受损,& && & 但胰岛素mRNA 水平正常,所以,尽管β细胞受损,而胰岛素的产量还得以适度的维持。第三期为重度失代偿期。重度失代偿发生于糖尿病期，不仅葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能继续下降,而且β细胞对非糖刺激物的胰岛素分泌反应也不充分。此时出现β细胞脱颗粒与胰岛素mRNA 的减少,表明胰岛素合成能力的下降。在这种状态下,β细胞分化显著紊乱,并伴随代谢和转录因子如胰岛淀粉样多肽( IAPP)& &、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)2α、葡萄糖激酶、KATP 通道Kir6. 2&&亚单位等基因的表达减少,以及一些重要的应激因子如葡萄糖262磷酸酶、环氧化酶(COX)22、PPAR2γ等基因的表达增加。尽管此时,β细胞的功能和团块质量仍能维持相当一段时间,以致分泌足够的胰岛素来避免代谢完全失代偿情况的发生,如严重高血糖和酮症。第四期为伴随结构破坏的失代偿期。在2型糖尿病中出现胰腺淀粉样变、胰腺脂肪沉积、糖原沉积、胰岛纤维化和β细胞凋亡等病理改变，临床上表现为显著的糖代谢恶化状态。
& && &四、2型糖尿病β细胞功能保护的研究
& && &在2型糖尿病中, 持续高血糖是引起胰岛β细胞功能衰竭加重的最主要的可控因素。良好的血糖控制可以逆转β细胞的功能损伤，甚至可以使β细胞的功能得到不同程度的改善。在糖尿病早期，β细胞功能损害是可逆的，通过早期严格的血糖控制，可以改善胰岛分泌功能并重新恢复胰岛素第一时相分泌。2型糖尿病，β细胞在长期高血糖的影响下，可发生对葡萄糖刺激的不敏感并出现不可逆的损伤，从而形成高血糖—β细胞功能下降—高血糖间的恶性循环。此外，糖尿病自然病程早期的高胰岛素血症可能还是进一步加重胰岛素抵抗的“因”。因高胰岛素血症可导致体重增加，从而增加胰岛素抵抗，形成胰岛素抵抗—高胰岛素血症—胰岛素抵抗间的恶性循环。因此，在糖尿病的自然病程中，打破上述恶性循环可起到减缓糖尿病的发展和稳定病情的作用，有利于β细胞功能的保护。
& && &近年有关2型糖尿病β细胞功能的保护研究，包括解除高糖、高脂毒性，减少β细胞分泌负荷，促进β细胞增殖、再生与修复，减少β细胞凋亡。有关的药物治疗包括强化胰岛素治疗、胰高糖素样多肽-1（GLP-1）的研究与临床应用，噻唑烷二酮类药物对β细胞功能的保护以及近年来一些ACEI与ARB类药物通过RAS阻断对β细胞功能的保护研究等。 胰岛素是人体唯一的降低血糖的激素，随着医用胰岛素的研究进展，胰岛素能够有效的降低空腹和餐后血糖，胰岛素强化治疗可逆转高血糖对β细胞糖毒性作用,改善或恢复胰岛β细胞功能。在实现打破恶性循环的策略中，β细胞休息是一个重要的概念。β细胞休息是指采用抑制β细胞分泌或减少β细胞压力的手段使β细胞休息，从而促使β细胞的功能恢复以达到延缓糖尿病自然病程的进展和稳定糖尿病病程的作用，对2型糖尿病患者早期使用胰岛素治疗可以使β细胞得到“休息”，及可能有助于延缓各种并发症的发生。有研究用胰岛素泵对新诊断2型糖尿病患者强化治疗可以使第一时相胰岛素分泌恢复正常,其中一些患者在停用胰岛素治疗后通过单纯饮食控制即可获得6个月的良好血糖控制,说明在2型糖尿病早期,通过强化胰岛素治疗可以获得良好的血糖控制,并使胰岛β细胞功能得到改善和恢复。此外，使用胰岛素治疗不仅能有效的改善糖代谢紊乱，而且可以改善血脂代谢。有研究表明是使用胰岛素治疗后，血浆脂蛋白脂肪酶水平升高，而LDL尺寸增加，sd-LDL－C，、TG、载脂蛋白B-48和C-III水平显著下降。通过改善血脂代谢状况进而改善β细胞功能。
& && &目前，对2型糖尿病早期使用胰岛素逐渐被广泛认同，2005年IDF糖尿病全球指南指出，初诊糖尿病病患者如HBA1C&9%，或经饮食与运动加优选的口服降糖药治疗方案3个月仍 HBA1C&6.5%，即应使用胰岛素治疗，尽量保持剩余β细胞的功能并维持长期的血糖控制。
& && & 四、2型糖尿病β细胞功能保护的研究
& &在2型糖尿病中,&&持续高血糖是引起胰岛β细胞功能衰竭加重的最主要的可控因素。良好的血糖控制可以逆转β细胞的功能损伤，甚至可以使β细胞的功能得到不同程度的改善。在糖尿病早期，β细胞功能损害是可逆的，通过早期严格的血糖控制，可以改善胰岛分泌功能并重新恢复胰岛素第一时相分泌。2型糖尿病，β细胞在长期高血糖的影响下，可发生对葡萄糖刺激的不敏感并出现不可逆的损伤，从而形成高血糖—β细胞功能下降—高血糖间的恶性循环。此外，糖尿病自然病程早期的高胰岛素血症可能还是进一步加重胰岛素抵抗的“因”。因高胰岛素血症可导致体重增加，从而增加胰岛素抵抗，形成胰岛素抵抗—高胰岛素血症—胰岛素抵抗间的恶性循环。因此，在糖尿病的自然病程中，打破上述恶性循环可起到减缓糖尿病的发展和稳定病情的作用，有利于β细胞功能的保护。
& &近年有关2型糖尿病β细胞功能的保护研究，包括解除高糖、高脂毒性，减少β细胞分泌负荷，促进β细胞增殖、再生与修复，减少β细胞凋亡。有关的药物治疗包括强化胰岛素治疗、胰高糖素样多肽-1（GLP-1）的研究与临床应用，噻唑烷二酮类药物对β细胞功能的保护以及近年来一些ACEI与ARB类药物通过RAS阻断对β细胞功能的保护研究等。 胰岛素是人体唯一的降低血糖的激素，随着医用胰岛素的研究进展，胰岛素能够有效的降低空腹和餐后血糖，胰岛素强化治疗可逆转高血糖对β细胞糖毒性作用,改善或恢复胰岛β细胞功能。
& &&&在实现打破恶性循环的策略中，β细胞休息是一个重要的概念。β 细胞休息是指采用抑制β细胞分泌或减少β细胞压力的手段使β细胞休息，从而促使β细胞的功能恢复以达到延缓糖尿病自然病程的进展和稳定糖尿病病程的作用，对2型糖尿病患者早期使用胰岛素治疗可以使β细胞得到“休息”，及可能有助于延缓各种并发症的发生。有研究用胰岛素泵对新诊断2型糖尿病患者强化治疗可以使第一时相胰岛素分泌恢复正常,其中一些患者在停用胰岛素治疗后通过单纯饮食控制即可获得6个月的良好血糖控制,说明在2型糖尿病早期,通过强化胰岛素治疗可以获得良好的血糖控制,并使胰岛β细胞功能得到改善和恢复。此外，使用胰岛素治疗不仅能有效的改善糖代谢紊乱，而且可以改善血脂代谢。有研究表明是使用胰岛素治疗后，血浆脂蛋白脂肪酶水平升高，而LDL尺寸增加，sd-LDL－C，、TG、载脂蛋白B-48和C-III水平显著下降。通过改善血脂代谢状况进而改善β细胞功能。
& &&&目前，对2型糖尿病早期使用胰岛素逐渐被广泛认同，2005年IDF糖尿病全球指南指出，初诊糖尿病病患者如HBA1C& 9%，或经饮食与运动加优选的口服降糖药治疗方案3个月仍 HBA1C&6.5%，即应使用胰岛素治疗，尽量保持剩余β细胞的功能并维持长期的血糖控制。
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