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我国医学专家首次发现遗传性帕金森病致病基因
　　河南省人民医院和郑州大学医学院的医学专家在对河南省新乡市的一个常染色体显性遗传伴外显不全帕金森病家系进行了深入研究后发现：该家系的致病基因位于染色体６ｑ２５?２～ｑ２７的第３、第４和第５外显子上。
　　帕金森病是一种中老年常见的渐进性疾病，其临床特征是静止性震颤、肌强直、动作迟缓和姿势不稳，但其病因一直不甚清楚，长期以来成为人们探讨的焦点。
　　他们同时建立了一种快速、简便的方法对常染色体显性遗传伴外显不全帕金森病进行基因诊断，其研究成果表明，用合成的位于第３外显子上的引物可对未发病者进行早期诊断。（中欣）
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中枢神经系统常见遗传病大总结&[精华]
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神经系统遗传病相对少见，未得到临床医生的广泛关注，近日在此发帖，对丁香园最新资讯及***病例中的遗传性疾病进行一下总结，供大家一起学习。首先开始收集丁香园最新资讯的相关文章，因顺序按照发表时间叙述，可能稍显没有章法，各位战友请见谅：qiaolao老师建议建一个目录，现提供目录如下一楼：CARASIL
二楼：尼曼 - 皮克病
三楼：Wolfram 综合征
四楼：神经皮肤综合征五楼：一文理清：九类成人脑白质营养不良影像特点
六楼：一文理清：成人遗传性脑白质营养不良诊断思路七楼：Aicardi-Goutières 综合征
八楼：齿状核红核苍白球路易体萎缩症 九楼：生物素 - 反应性基底节病变
十楼：神经纤维瘤病 1 型
十一楼：额颞叶痴呆和肌萎缩侧索硬化症
十二：伴脊髓与脑干受累以及脑白质乳酸升高的脑白质病 十三楼：THTR2 基因突变导致亚急性脑病
十四、TREX1 基因突变引起大脑视网膜血管病变十五楼：X 连锁性肾上腺脑白质营养不良
十六：多巴反应性肌张力障碍
十七：拉福拉病十八：萨拉病
十九：Kennedy 病
二十：经典半乳糖血症
二十一：I 型强直性肌营养不良 二十二：强直性肌营养不良症
二十三：进行性肌阵挛癫痫
二十四：晚发型亚历山大病二十五：假显性遗传的 B 型 Kufs 病
二十六：神经节苷脂沉积症
二十七：伴皮层下囊肿的巨脑性脑白质病二十八：常染色体显性遗传性脑白质营养不良
二十九：VV2 型克 - 雅氏病三十：线粒体脑病伴高乳酸血症和卒中样发作
三十一：Dravet 综合征三十二：伴皮质下囊肿的巨脑性脑白质病
三十三：成人肾上腺脊髓神经病三十四：弥漫性白质脑病伴囊性变的 Wilson 病
三十五：脑白质消融卵巢性脑白质营养不良三十六：伴钙化和囊变的脑视网膜微血管病
三十七：神经内脏综合征
三十八：Leigh综合征一.青壮年秃顶、椎间盘突出、脑白质病 需警惕 CARASIL常染色体隐性遗传性脑动脉病及动脉硬化伴皮质下梗死及白质脑病（CARASIL）是一种进行性、系统性、非动脉粥样硬化性血管疾病，常常导致缺血性休克和血管性皮层下痴呆。近日，来自德国蒂宾根大学 Hertie 临床大脑研究所的 Synofzik 教授等人报道了一例常染色体隐性遗传性脑动脉病及动脉硬化伴皮质下梗死及白质脑病，刊登在最新一期的 Neurology 杂志上。患者男性，26 岁，土耳其人，进行性痉挛步态 20 年，头发有早秃表现。大脑和脊髓 MRI 显示幕上、幕下弥漫性脑白质病变，反复的亚临床皮层下梗死，以及颈段多个椎间盘突出（如图）。基因检测发现该患者的 HTRA1 基因上有一个新的剪接位点纯合突变（c.1005+1 G&T），结合病史，符合 CARASIL 的诊断。据报道，该病主要发生于亚洲人种。图
MRI 显示典型的融合性脑白质病、秃头和椎间盘突出；典型的融合性脑白质病（A, FLAIR）累及外囊、丘脑（B, FLAIR），脑桥线性高信号（特征性的「弓形征」，图 C， T2 像），双侧急性（D,DWI 像; E,ADC 像）和缺血后损伤（A~C）。脑白质病伴 C3~4 椎间盘突出（G）和早秃（F）弥漫性血管性脑白质病、秃头和椎间盘突出，常见于老年患者。但当青壮年出现上述症状组合时，应警惕 CARASIL。
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二、青年痴呆伴垂直性核上性眼肌麻痹 警惕尼曼 - 皮克病尼曼 - 皮克病（Niemann-Pick’s disease，NPD）是因鞘磷脂及胆固醇沉积于身体各器官的遗传性代谢病，以年幼儿童多发，具有肝、脾大，眼底黄斑部樱桃红色斑及骨髓涂片中大的泡沫样细胞等主要特征。本病于 1914 年首先由 Niemann 报告第 1 例，1922 年 Pick 详细描述了病理检查所见，故而得名。近日，来自印度昌迪加尔的 Lal 教授等人报道了一例青年痴呆伴垂直性核上性眼肌麻痹，刊登在最新一期的 Neurology 杂志上。患者男性，30 岁，出现进行性认知功能障碍（学习成绩差、健忘、计算能力差、视空间功能障碍）10 年，步态和肢体共济失调、构音障碍 5 年，吞咽困难 3 年。患者的两个哥哥也出现过类似的症状，均在 20 岁左右时死亡。查体示脾肿大、全面认知障碍、呕吐反射灵敏、全小脑性共济失调、双侧锥体束征和垂直扫视眼肌麻痹（vertical saccade paresis），眼球垂直运动功能保留。骨髓穿刺和骨髓病理检查显示为非 Gaucher 型泡沫细胞堆积（见下图）。考虑诊断为 c 型尼曼 - 皮克病，予以对症治疗。对于青年起病的痴呆患者，出现垂直性核上性眼肌麻痹是提示尼曼 - 皮克病的危险信号。图 骨髓活检骨髓穿刺液活检（A、B）显示巨大细胞胞浆内大量空泡（红色箭头所示），提示尼曼 - 皮克病。骨髓活检切片可见类似细胞（蓝色箭头所示）
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三：病例学习：Wolfram 综合征近期，AJNR 杂志发表了一例由美国学者 Diab 等报道的病例，患者表现为双侧视力丧失和听力丧失，最终诊断为 Wolfram 综合征。病例描述13 岁男性患者，主因进行性双侧视力丧失和感觉神经性听力丧失来诊。既往有 1 型糖尿病，控制不佳。头颅影像学检查结果见下图。图 1 患者头颅磁共振检查结果。（A）矢状位 T1 像显示神经垂体 T1 高信号消失，视神经颅内段萎缩。（B）轴位 T2 像显示脑桥轻度萎缩且信号增高。（C）冠状位 T2 像显示双侧视神经萎缩诊断Wolfram 综合征，又名 DIDMOAD 综合征（尿崩症 DI、糖尿病 DM、视神经萎缩 OA、耳聋 D）。该病由 Wolfram 在 1938 年首次报道，属于罕见的遗传性疾病；属常染色体隐性遗传性疾病，伴不完全外显率。Wolfram 综合征（WFS）是由 WFS1 基因突变所致，并导致胞浆内质网（ER）压力介导性细胞死亡。该基因在胰岛 β 细胞和神经元上均有表达。临床表现1. 儿童期起病；2. 1 型糖尿病和视力丧失是 WFS 首发和最关键的临床表现，其次为耳聋、糖尿病性尿崩症以及泌尿系异常；3. 一般来说，如果 1 型糖尿病和视神经萎缩同时出现的话，则需要进行评估是否有 WFS 的可能。关键性诊断要点1. 典型的头颅 MRI 表现：1）垂体后叶 T1 正常高信号消失；2）双侧眶内和颅内视神经萎缩；3）脑桥 T2 高信号；4）进行性脑干、小脑萎缩；后期出现全脑萎缩。2. 遗传学检测可以确诊。
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多图详解：临床常见 6 类神经皮肤综合征 10:10来源：作者：唐炒栗子神经皮肤综合征（neurocutaneous syndromes）是指一些起源于外胚层组织和器官发育异常的疾病，多出现神经、皮肤等系统异常，并可累及其他系统和器官，临床表现多样。大部分神经皮肤综合征具有遗传倾向，且以常染色体显性遗传居多。本文旨在概括和学习临床常见的 6 类神经皮肤综合征其典型的皮肤和影像学改变。结节性硬化结节性硬化（Tuberous Sclerosis Complex）是一种罕见的常染色体显性遗传性神经皮肤综合征，可累及多个器官，临床表现多样。1. 皮肤症状：色素减退斑，面部纤维血管瘤，鲨革样斑；图 1 a：色素减退斑；b：面部纤维血管瘤；c：鲨革样斑2. 神经系统症状：大脑皮层结节、室管膜下结节和室管膜下星形细胞瘤等导致癫痫、智能减退，行为异常；图 2 a：CT 示室管膜下和皮层下结节；b：MRI 示室管膜下星形细胞瘤3. 肾脏病变：肾血管平滑肌脂肪瘤、肾囊肿等导致肾功能减退、高血压；图 3 A：肾血管平滑肌脂肪瘤；B：肾囊肿4. 其他系统脑颜面血管瘤综合征脑颜面血管瘤综合征（Sturge-Weber syndrome）是一种少见的先天性神经皮肤综合征，临床上可表现为癫痫、轻偏瘫、智能减退。1. 三叉神经分布区葡萄酒色的血管痣图 4 皮肤病变表现2. 软脑膜静脉瘤图 5 中枢神经系统表现3. 皮质钙化图 6 皮质钙化神经纤维瘤病神经纤维瘤病（Neurofibromatosis，NF）是一种起源于神经上皮组织的常染色体显性遗传性神经皮肤综合征，主要影响神经元的形成与成长，且大部分是良性肿瘤。一共有三种神经纤维瘤病。1. NF-1：皮肤牛奶咖啡斑等改变、骨骼畸形、神经纤维瘤或丛状神经纤维瘤，通常儿童期起病；图 7 NF-1 A：多发牛奶咖啡斑；B：雀斑伴牛奶咖啡斑；C：皮肤神经纤维瘤；D1：结节状神经纤维瘤；D2：丛状神经纤维瘤；D3: 丛状及浸润性神经纤维瘤2. NF-2：前庭神经鞘瘤通常引起听力丧失，耳鸣和平衡障碍，晶状体浑浊等眼部病变，常伴发脑膜瘤，通常青少年期起病；图 8 NF-2：双侧前庭神经鞘瘤及多发脑膜瘤3. 神经鞘瘤：非常罕见，一般见于周围神经系统，可引起非常严重地疼痛。图 9
多发神经鞘瘤神经皮肤黑变病神经皮肤黑变病（neurocutaneous melanosis， NCM）是一种非遗传性的神经外胚层发育不良性神经皮肤综合征，其显著特点为皮肤大面积或多发性先天性黑色素痣，中枢神经系统的良性或恶性黑色素细胞增生，其脑膜病变易发生恶变。可合并多种中枢神经系统畸形，以 Dandy-Walker 畸形最为常见。图 10
巨大皮肤黑色素痣图 11
中枢神经系统黑色素细胞增生图 12 颅内广泛脑膜和脊膜黑色素细胞增生伴 Dandy-Walker 畸形Sneddon 综合征Sneddon 综合征（Sneddon’s syndrome，SS）是一种神经皮肤综合征，部分患者抗磷脂抗体阳性，部分患者呈常染色体显性方式遗传。主要累及年轻人群，表现为广泛的非渗出性、持续性青斑，并有至少一次的神经系统局灶性缺血性脑血管事件发生，缺血性事件多为良性过程。1. 皮肤：多在缺血性脑血管事件之前出现，表现为网状或葡萄状青斑；图 13 皮肤青斑2. 缺血性脑血管事件：以广泛的多发性梗死的神经系统损害表现为主，大脑中动脉受累最多；图 14 缺血性脑血管事件3. 其他：周围循环缺血表现，如四肢紫红色变、手脚发凉、胫后或足背动脉、桡动脉搏动减弱或消失等；伴发其他疾病如高血压、反复流产、缺血性心脏病等；图 15 脑血管造影可见充盈缺损及脑血管远端不规则弯曲Sj?gren–Larsson 综合征Sj?gren–Larsson 综合征是一种常染色体隐性遗传性神经皮肤综合征，是由于微粒体脂肪醛脱氢酶缺乏引起脂肪族醛酸代谢障碍所致。1. 皮肤呈暗红色鱼鳞状，以脐部及身体弯曲部位明显，面部很少累及；图 16 皮肤鱼鳞状改变2. 中枢神经系统可表现为运动及认知功能障碍。头部 MRI 示脑白质特别是额叶及顶叶的白质和脑室周围白质的 T2 像高信号和 T1 像低信号，提示脑白质内脱髓鞘改变；在未明显脱髓鞘之前 MRS 可见脑白质异常脂质沉积高峰；图 17 MRI 示脑白质脱髓鞘改变图 18 MRS 示脂质峰3. 常有眼部症状，如畏光、视力低下、散光、视网膜黄斑色素变性、视神经萎缩或视神经炎等。
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一文理清：九类成人脑白质营养不良影像特点 20:55来源：作者：云开见月明 此贴很好的总结了脑白质营养不良，系统而全面，最新一期（2016-07）的中华神经科发表了国内首例成人起病的常染色体显性遗传性脑白质营养不良，大家可以学习一下。
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一文理清：成人遗传性脑白质营养不良诊断思路 09:50来源：作者：Amorst此贴同样是好贴，需要对遗传病有一定基础的战友学习，此贴对开阔视野，由一个症状入手抽丝剥茧确定诊断是一种锻炼。
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四、Aicardi-Goutières 综合征 1 例 15:55来源：作者：功过不相抵Aicardi-Goutières 综合征（AGS）是一种遗传性脑病，其特点是获得性小头畸形，基底节钙化，脑白质营养不良，脑萎缩，伴脑脊液淋巴细胞慢性增多和α- 干扰素增高。与该病相关的 ADAR、SAMHD1、IFIH1、TREX1、RNASEH2A、RNASE2B 和 2C RNASE 基因突变均被报道过。近日，巴西坎皮纳斯大学神经科的 Akinaga 博士和圣保罗医学基因组的 Kok 博士等发表了一篇关于 AGS 的病例报道，刊登在最新一期 AJNR 杂志。患儿男性，月龄为 22 个月，18 月大时患儿出现不明原因的发热，伴发育迟缓、癫痫和易激惹。神经系统查体提示肌张力下降，腱反射亢进，轻度小头畸形。脑脊液检查提示轻度的慢性淋巴细胞增多症，脑脊液糖和蛋白水平正常。、图. 上排：6 月龄时横断面 T2WI 显示轻度脑萎缩和弥漫性脑白质轻度异常 T2 像高信号；下排：22 月龄时头颅 CT 横断面显示基底节、小脑和白质广泛钙化临床表现：AGS 通常有严重的智力和运动迟缓，多数患者极度烦躁不安，间歇性发热，技能丧失，头部生长缓慢，痉挛和肌张力障碍。诊断要点：通过特征性神经影像学表现诊断：CT 上可见基底节和皮层下钙化，MRI 脑白质异常信号伴脑脊液淋巴细胞轻度增多；神经放射学表现通常长时间保持稳定；分子生物分析对诊断十分必要，以明确 AGS 的类型（本病例是 RNASEH2B 基因纯和突变导致 177 位丙氨酸变为苏氨酸）。鉴别诊断：（1）主要的鉴别诊断为先天性 TORCH 感染（弓形体、风疹、巨细胞病毒或疱疹病毒 [HSV1 和 HSV2]）。钙化主要发生在基底神经节， TORCH 检查阴性，无视网膜病变均有助于鉴别；（2）先天性艾滋病性脑病，科凯恩综合症，弥漫性脑微血管病，碳酸酐酶 II 缺乏症，常染色体显性遗传性基底节钙化，甲状旁腺功能亢进，亦需与这些疾病相鉴别。治疗：目前无有效的治疗方法。
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五、齿状核红核苍白球路易体萎缩症 1 例 14:35来源：作者：周星驰1986齿状核红核苍白球路易体萎缩症（DRPLA）是一种以不同程度的痴呆、语言障碍、共济失调、癫痫和不自主运动（包括舞蹈样动作、震颤和肌阵挛等）为临床特征的常染色体显性遗传病。不同的患者可能出现不同症状的组合。通常发病越早进展越快，而晚发病者只有很轻的共济失调和痴呆表现。近日，来自巴西圣保罗联邦大学的 Pinto 教授等人报道了一例齿状核红核苍白球路易体萎缩症，刊登在最新一期的 Neurology 杂志上。患者男性，巴西人，25 岁，患进行性肌阵挛性癫痫 8 年。患者的祖母是日本人，曾患晚发型帕金森病性痴呆；患者的叔叔患有不典型的帕金森病。体格检查示肌阵挛、共济失调、腱反射活跃。头颅 MRI 显示弥漫性脑白质营养不良（如下图）。基因检测发现 ATN1 基因上的 CAG 三核苷酸重复序列达 70 次（正常范围为 6～35），最终诊断为 DRPLA。图. 影像学检查及 DRPLA 遗传家系图，A-D. 水平位和冠状位 T2 像显示小脑和幕上白质呈弥漫性高信号；E. 家系图：III1 为该患者，I2 为患者的祖母，II1 为患者的叔叔延伸阅读mith 等（1958）首先发现一例小脑性共济失调患者存在严重的齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩。 Naito 等（1972）首次报道了两个以肌阵挛性癫痫、痴呆、共济失调和舞蹈手足徐动症为特征的日本家系，呈常染色体显性遗传。mith（1975）根据患者的病理改变特点将该病命名为「齿状核红核苍白球路易体萎缩」。除 Smith 的首报病例和高加索人、非洲人中发现的个别散发病例外，绝大部分 DRPLA 家系来自日本。随着 DRPLA 疾病基因的克隆和（CAG）n 扩增突变检测研究的开展，目前已在欧洲和北美相继发现 DRPLA 阳性家系，它不再像过去人们所认识的那样为日本人群所特有。但截至目前为止，中国人群基因检测研究仍未发现 DRPLA 阳性家系及散发病例报道。
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六、生物素 - 反应性基底节病变的头颅影像学特点是什么 14:05来源：作者：功过不相抵近日，来自沙特阿拉伯 - 国王费萨尔专业医院和研究中心的 Saeedan 教授等人报道了一例生物素 - 反应性基底节病变，比较了治疗前后 MRI 的信号变化，文章刊登在最新一期的 Neurology 杂志上。患儿男性，11 岁，新发全面性强直阵挛发作和脑病，头颅 MRI 显示双侧纹状体 T2 高信号及水肿，双侧丘脑和额叶皮质 T2 高信号（图 1）。予生物素（biotin）和维生素 B2 治疗，经 SLC19A3 基因检测后诊断为生物素 - 反应性基底节病变。三年前后，对比头颅 MRI 如下。图 1 水平位 FLAIR 序列，图中可见双侧尾状核头、基底节肿胀和高信号改变，但双侧苍白球和丘脑（A），以及额叶皮质（B）相对保留图 2 水平位 FLAIR 序列（3 年后复查），图中可见双侧尾状核头、基底节、丘脑（A）以及额叶皮质（B）信号恢复正常生物素 - 反应性基底节病变是一种常染色体隐性遗传病，由 SLC19A3 基因突变编码硫胺转运蛋白 2 引起。当小儿尾状核头、壳核出现水肿和 T2 高信号，高度提示为生物素 - 反应性基底节病变。延伸阅读：生物素为 B 族维生素之一，又称维生素 H、维生素 B7、辅酶 R 等，是一种水溶性维生素 B 群成员。它是合成维生素 C 的必要物质，是脂肪和蛋白质正常代谢不可或缺的物质，是一种维持人体自然生长和正常人体机能所必须的水溶性维生素；是脂肪及蛋白质代谢不可或缺的物质，也是维持正常成长、发育及健康必要的营养素，无法由人工合成。生物素 - 反应性基底节病变是一种诊断不足且在所有种族都可发生的、可治疗的疾病。临床医师遇到不明原因的脑水肿伴神经影像示双侧壳核、豆状核、幕下和幕上皮质及脑干的双侧血管性水肿病例时应尽早想到这种疾病，因为本病可以用生物素和硫胺素有效治疗，可能因此挽救生命。
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七.病例学习：神经纤维瘤病 1 型诊断要点 09:05来源：作者：songgesheng神经纤维瘤病 1 型（Neurofibromatosis type 1，NF1）是一种常染色体显性遗传的神经皮肤失调性疾病，患者常合并多个肿瘤。现结合宾夕法尼亚大学 Mulugeta 博士在 auntminnie 上的病例来对该病进行介绍。病史 58 岁女性，间歇性腹痛两年余。影像学检查图 1 为横断 CT，箭头示肾上腺肿块图 2 为横断 CT，箭头示皮肤结节图 3 为冠状 CT，箭头示小肠肿块影像学发现CT 示右侧肾上腺直径 1.5 厘米的肿块，且明显强化（橘色箭头）。小肠粘膜下多发明显强化肿块（红色箭头）。多发皮肤结节（黄色箭头），与皮肤神经纤维瘤表现一致。诊断 神经纤维瘤病 1 型（NF1）中的小肠间质瘤和肾上腺嗜铬细胞瘤。鉴别诊断 小肠多发性肿瘤、血行转移性肿瘤（如黑色素瘤）、息肉综合征（如黑斑息肉综合征）、胃肠道间质瘤、类癌、肾上腺肿块、肾上腺腺瘤、嗜铬细胞瘤、神经节细胞瘤讨论 神经纤维瘤病 1 型（Neurofibromatosis type 1，NF1）是一种常染色体显性遗传的神经皮肤失调性疾病，其特点为出现咖啡牛奶斑、腋窝斑点、皮肤和丛状神经纤维瘤、骨骼发育异常以及虹膜错构瘤（Lisch 结节）。NF1 的基因突变导致肿瘤抑制机制发生异常，进而导致多种良恶性肿瘤的发生。NF1 谱下包含的肿瘤很多。约 10%~25% 的 NF1 患者有腹部肿瘤，主要类别有神经性、内分泌性、间充质细胞性、胚胎性和混合性。患者常合并多个肿瘤，如该病例所示。良性神经纤维瘤是目前为止 NF1 患者中最常见的累及消化道的肿瘤。胃肠道间质瘤、平滑肌瘤、肉瘤、类癌和神经节细胞瘤均发生在胃肠道。多样性是胃肠道神经纤维瘤和胃肠道间质瘤的共同特征。胃肠道间质瘤在 NF1 中的形态和肿瘤免疫组学与在非 NF1 中的间质瘤类似。不论是在 NF1 患者或非 NF1 患者中，胃肠道间质瘤都可以是恶性、良性或有潜在恶变性。与神经纤维瘤不同，从该病例来看，胃肠道间质瘤仅累及小肠。胃肠道间质瘤可有瘤内出血、坏死及变性等。NF1 患者发生嗜铬细胞瘤的风险增加。NF1 患者肾上腺出现边界清楚且明显强化的肿块，即可确诊为嗜铬细胞瘤。80% 以上患者为单侧发病，10% 以上患者为双侧或肾上腺外发病。嗜铬细胞瘤患者的症状多数是由于儿茶酚胺过量导致，常有头痛、心悸和出汗。随着肿瘤增大，可出现坏死、出血和囊变。起源于交感神经节的节细胞神经瘤是良性肿瘤，可发生于肾上腺，与嗜铬细胞瘤表现类似。少数情况下，节细胞神经瘤甚至可以分泌儿茶酚胺类，使鉴别诊断更加困难。
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八、TBK1 突变：额颞叶痴呆和肌萎缩侧索硬化症的新致病基因 12:06来源：华山医院神经内科作者：孙一忞2015 年 Brain 和 Neurology 杂志先后发表 2 篇文章，介绍了 TBK1 基因的功能缺失型突变（loss of function）是继 C9orf72 和 GRN 后第三常见的 FTD 致病基因，是继 C9orf72 后第二常见的 ALS 致病基因，并强调了 FTD 和 ALS 属于同一个疾病谱。作者研究了 481 名 FTD 和 147 名 ALS 患者，发现 10 名先证者携带 TBK1 功能缺失型突变，后者使 TBK1 表达量下降 50%。研究对象为上述 10 名先证者及 6 名携带突变的患病家系成员。16 名研究对象中 6 名为 FTD，7 名为 ALS，1 名 FTD-ALS，1 名痴呆。平均起病年龄 62.1±8.9 岁（范围 41-73 岁），平均病程为 4.7±4.5 年（范围 1-13 年），携带 TBK1 表现为 ALS 的患者的病程比表现为 FTD 的患者短。7 名有 FTD 表现的患者中，6 名被诊为行为变异型 FTD（bvFTD），突出的异常表现为失抑制，疾病初期记忆下降是重要的症状。3 名 ALS 患者表现出显著的上运动神经元症状。神经影像学显示广泛萎缩。脑 SPECT 或 PET 显示非对称额颞叶累及。神经病理提示 TDP-43 B 型。进一步将 FTD 表现的 TBK1 携带者（n = 7）与 C9orf72 重复扩增（n = 65）携带者、GRN 突变（n = 52）携带者及未发现已知突变的 FTD 患者（n = 259）临床表现相比较，发现 TBK1 突变患者起病年龄较 C9orf72 突变患者晚（63.3 岁 vs 54.3 岁）。GRN 突变患者中诊断为言语异常亚型更多，即使被诊为行为异常亚型，与 TKB1 突变患者相比，淡漠为 GRN 突变患者较突出的表现。TBK1 突变患者与 C9orf72 突变患者相比，前者锥体外系症状较多。上述三种基因突变的患者的基因型表型关系的区别为临床医生选择基因检测作了提示。FTD-ALS 患者如 C9orf72 阴性，则需筛查 TBK1。当 FTD 患者早期出现记忆障碍、起病年龄晚或锥体外系症状时，需筛查 TBK1。参考文献Van Mossevelde S, van der Zee J, Gijselinck I,et al.Clinical features of TBK1 carriers compared with C9orf72, GRN and non-mutation carriers in a Belgian cohort. Brain, 2015.Gijselinck I, Van Mossevelde S, van der Zee J,et al. Loss of TBK1 is a frequent cause of frontotemporal dementia in a Belgian cohort.Neurology. 2015 Dec 15;85(24):2116-25.
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九、罕见的脑白质病 1 例 22:20来源：作者：周星驰1986伴脊髓与脑干受累以及脑白质乳酸升高的脑白质病 (1eukoencephalopathy with brain stem and spinal cord involvement and lactate elevation，LBSL) 是一种罕见的常染色体隐性遗传白质脑病，Van der Knaap 等于 2003 年首次报道。临床特征为始于儿童期或青春期 (偶尔至成年期) 缓慢进展的小脑共济失调及肢体痉挛，伴脊髓后索功能障碍 (位置觉与振动觉下降)，下肢的神经功能障碍重于上肢，并逐渐出现构音障碍，少数可出现癫痫、学习问题、认知能力下降以及意识障碍等。大多数患儿在青春期前后就丧失了行走能力，只能依靠轮椅。头颅核磁表现为波及脊髓、脑干的白质脑病改变，并且伴有磁共振波谱 (magnetic
response spectrosco，MRS) 乳酸峰的显著升高。Scheper 等于 2007 年确定该病致病基为 DARS2，其位于 1q25．1，编码线粒体天冬氨酸 t-RNA 合成酶 (mitochondrial aspartyl—tRNA synthetase，mtAspRS)，含 17 个外显子，编码 645 个氨基酸。近日，巴西坎皮纳斯大学神经病学系的 Montenegro 博士等发表了一篇关于伴脊髓与脑干受累以及脑白质乳酸升高的脑白质病病例报道，刊登在 AJNR 杂志上。患儿，女性，6 岁，起病前生长发育正常，缓慢进展步态困难 6 月。神经系统查体提示痉挛状态、反射亢进、双侧巴氏征阳性、轻度小脑性共济失调，异常振动觉和本体感觉。脑脊液检查正常（包括乳酸）。图 F图 E-F：颈髓 T2WI 横断面和矢状面显示脊髓背面和侧面皮质脊髓束 T2 高信号最终诊断：伴脊髓与脑干受累以及脑白质乳酸升高的脑白质病。临床表现：患者在儿童期或青春期表现为缓慢进行性痉挛，小脑共济失调和异常振动觉或本体感觉，认知功能只有轻微影响。头部轻微的创伤可以引起意识下降、神经功能恶化和发热。诊断要点：LBSL 的诊断依赖于典型的头颅及脊髓核磁表现，以及对 DARS2 基因突变分析进行确诊。MRS 和脑脊液可以显示乳酸盐增加，但这不是必的诊断依据。诊断标准：MRI 诊断标准履行基本病征为 LBSL。治疗：目前无有效的治疗方法，主要为对症治疗和康复治疗。对于基于 MRI 的诊断时，患者必须符合所有主要标准和至少一个支持标准，如下：MRI 主要诊断标准：在以下部位信号异常（T1 低信号，T2 高信号）：1. 脑白质病变可以是呈点状不均匀的，也可以均匀融合，但不累及 U 型纤维；2. 脊髓背面和侧面的皮质脊髓束（颈段脊髓水平出现即满足标准）；3. 延髓锥体。MRI 支持的标准：以下部位信号异常（低 T1 信号，T2 高信号）：1. 胼胝体压部；2. 内囊后肢；3. 脑干内侧丘系；4. 小脑上脚；5. 小脑下脚；6. 三叉神经脑实质段；7. 三叉神经中脑束；8. 脊髓前脊髓小脑束；9. 优势半球皮层下小脑白质。
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十、THTR2 基因突变导致亚急性脑病 1 例 16:47来源：作者：周星驰1986近日，意大利大学临床和实验医学部分子成像和分子生理学的 Sechi 博士等发表了一篇关于 THTR2 基因突变导致的亚急性脑病病例报道，刊登在最新一期的 Neurology 杂志上。患者女性，21 岁，发热伴行走不稳，嗜睡 5 天后出现昏迷。化验检查发现，同时出现高乳酸血症，血清硫胺素水平正常。头颅 MRI 显示病灶在丘脑内侧、尾状核头和中脑导水管周围区域（如图 1 所示）。图 1 MRI 显示头颅畸形。T2 加权图像显示在双侧丘脑正中、尾状核头（图 A）和中脑导水管周围灰质（图 B）对称的高信号强度（如箭头所示）。硫胺治疗 35 天后，随访核磁共振显示病灶几乎完全消退（如图 C、D）硫胺素肌注 600 毫克 / 每日，能使病人 3 天内完全恢复。基因测序分析显示，硫胺素转运蛋白 2（THTR2）基因外显子 4 供体 / 受体位点上、内含子 3 的 c.980 - 4 上游的碱基序列出现纯合缺失，通过预测，该缺失可致病。在青壮年，THTR2 功能障碍可引发具有典型的影像学表现的亚急性脑病，应及时使用硫胺素治疗。
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十一、TREX1 基因突变引起大脑视网膜血管病变 1 例 17:57来源：作者：周星驰1986视网膜血管病变伴有大脑白质脑病（retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy，RVCL）属常染色体显性遗传性疾病，发病年龄 30～50 岁。它包括脑视网膜血管病（cerebroretinal vasculopathy，CRV），遗传性血管视网膜病（hereditary vascular retinopathy，HVR）和遗传性内皮细胞病伴视网膜病变、肾病和卒中（hereditary endotheliopathy with retinopathy，nephropathy，and stroke HERNS）。MRI 表现为不规则深部白质增强病灶，具有水肿占位效应，并逐渐进展为多病灶。近日，来自美国弗吉尼亚大学的 Dhamija 博士等人发表了一篇关于 TREX1 基因突变引起的大脑视网膜血管病变的病例报道，刊登在最新一期的 Neurology 杂志上。患者女性，44 岁，有视网膜血管病变的病史，主要症状为头痛和轻偏瘫。MRI 大脑显示右额叶周边有高信号的肿块且其周围水肿 (如图 1)，考虑为恶性神经胶质瘤。然而，病理显示为反应性胶质增生坏死，没有证据提示是肿瘤 (如图 2)。家族中多个亲戚的头部 MRI 显著相似的可疑肿瘤病变，但是组织活检排除肿瘤。怀疑为潜在的家族性脑白质病，异常的杂合无义突变在 TREX1 基因的 c.1359 G& T;p.Glu285 * 被确认，C 端的移码突变导致常染色体显性遗传视网膜血管病变伴有大脑白质脑病。图 1 2008 年的头颅 MRI：右额叶边界不规则的高信号肿块伴广泛血管性水肿图 2
年 6 年的核磁共振系列成像显示增加支流 FLAIR 在前额和右室周旁白质高信号
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十二、X 连锁性肾上腺脑白质营养不良的影像学特征 11:40来源：作者：zhoulindandy肾上腺脑白质营养不良 (adrenoleukodystrophy，ALD) 是 X 连锁隐性遗传病，是一种最常见的过氧化物酶体病，主要累及肾上腺和脑白质，半数以上的病人于儿童或青少年期起病，主要表现为进行性的精神运动障碍，视力及听力下降和（或）肾上腺皮质功能低下等。本病发病率约为 0.5/10 万～1/10 万，95% 是男性，5% 为女性杂合子。无种族和地域特异性。近日，加拿大卡尔加里大学医学系儿科神经内科的 Myers 教授等人发表了一篇关于该病的病例报道，刊登在最新一期的 Neurology 杂志上。患儿男性，6 岁，进行性言语困难伴学习能力下降、斜视和视力障碍。一般检查发现患儿血压中度下降和皮肤色素沉着，神经系统查体异常包括理解困难、视力下降（双侧视力为 20/50）、非共轭凝视、双边辨距不良和步态不稳。脑脊液蛋白升高，为 1.82 g/L。头颅 MRI 显示大脑后部和脑干畸形，这符合肾上腺脑白质营养不良（如图）。晨起皮质醇下降为 21nM，促肾上腺皮质激素刺激试验证实肾上腺皮质功能不全。通过长链脂肪酸分析和基因检查确诊，长链脂肪酸分析提示 C26:0/C22:0 和 C24:0/C22:0 比率升高，且致病基因 ABCD1 突变。图：脑部 MRI 和诊断时的光谱分析。A： FLAIR 显示大脑后半球对称融合的高信号脑白质病变； B：增强后 T1 加权图像显示对称线性高信号，即中间炎性区，在 FLAIR 和表观扩散系数（图 C）的高信号较之低； D：磁共振波谱分析显示 N- 乙酰（NAA）减少和胆碱（CHO）升高和乳酸峰，CR 即肌酸
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十三、多巴反应性肌张力障碍临床诊治知多少 11:15来源：作者：幸福的味道多巴反应性肌张力障碍（DRD）是临床较为少见的一种运动障碍性疾病，临床表现并不特异，容易与其他疾病相混淆，但对左旋多巴治疗效果较好。因此，对这些患者需要进行及时的诊断和治疗，避免不必要的检查和治疗。近期，Pract Neurol 杂志发表了由英国学者 Malek 等撰写的一篇综述，详细阐述了 DRD 的临床诊治策略，具有临床实用价值。病理生理学机制鸟苷三磷酸环化水解酶（CTPCH）和墨蝶呤还原酶（SR）是四氢生物蝶呤（BH4）合成过程中所必需的酶，也是多巴胺和 5- 羟色胺合成通路中重要的辅因子。此外，BH4 是苯丙氨酸羟化酶和酪氨酸羟化酶（TH）的必需辅因子。CTPCH、SR 或 TH 缺陷可导致突触间隙多巴胺缺陷，出现运动和非运动症状（情绪波动，抑郁，记忆力和注意力问题）。临床表现不同亚型的 DRD 起病、临床表现和治疗反应不同，需要对不同的 DRD 综合征进行鉴别。1. 鸟苷三磷酸环化水解酶缺乏综合征（CTPCH-DRD）：这是最常见也是最典型的 DRD 类型。通常为儿童期起病，表现为局灶性或阶段性下肢肌张力障碍，伴有行走困难（图 1）。这些症状可能在一天快结束时加重（日间波动），并可能伴有家族史（常染色体显性遗传）。患者的肌张力障碍可表现为节段性、全身性或轴性，但通常会累及下肢。图 1. 治疗前的成人男性患者，患者表现为脊柱侧后凸和手足挛缩在年轻患者中，DRD 容易被误诊为双侧脑瘫或遗传性痉挛性截瘫；如果伴有肌阵挛的患者容易被误诊为癫痫。成人患者中，CTPCH-DRD 较为少见（平均发病年龄为 37 岁）。这些患者主要表现为帕金森综合征或肌张力障碍性震颤。2. 墨蝶呤还原酶缺乏综合征（SR-DRD）：主要见于婴幼儿，大部分患者表现为肌张力障碍、发育迟滞、轴性肌张力减低、眼动危象以及症状日间波动。由于出现运动和认知障碍，也容易被误诊为脑瘫。SR-DRD 的患者也可出现其他运动障碍的表现，包括舞蹈症或静止性震颤。3. 酪氨酸羟化酶缺乏综合征（TH-DRD）：这是最严重的 DRD 表现形式，主要见于婴儿，表现为婴儿帕金森综合征、痉挛性截瘫或进行性婴儿脑病。SR-DRD 和 TH-DRD 有时也会被称为 DRD 叠加综合征。诊断及辅助检查DRD 是一种可治性疾病，需要及时地给予左旋多巴试验性治疗，每天至少 300 mg，持续 2 个月。但如果左旋多巴治疗反应不佳，也不能排除 DRD 的诊断。在这种情况下，需要明确是否存在其他生化学的缺陷或相关的基因突变。图 2 总结了疑似 DRD 患者诊断评估流程。图 2. DRD 患者诊断评估流程图1. 左旋多巴试验：在儿童患者中，左旋多巴（与多巴脱羧酶抑制剂合用）起始剂量为 1 mg/kg/ 天，根据患者耐受性和治疗反应而逐渐增加，大部分患者需要用到 4-5 mg/kg/ 天。对于成人患者，左旋多巴（与多巴脱羧酶抑制剂合用）起始剂量为 100 mg/ 天，可逐渐加量，大部分患者对 300-400 mg/ 天治疗剂量有反应。2. 苯丙氨酸负荷试验：如果左旋多巴治疗效果不明确，下一步需要进行苯丙氨酸负荷试验。DRD 的患者由于存在 BH4 缺陷，苯丙氨酸转化为酪氨酸的过程损害。患者在试验前 2 小时需要低蛋白饮食，基线采集血样检测苯丙氨酸和酪氨酸的浓度，然后服用 100 mg/kg 左旋苯丙氨酸（溶于 100 ml 水中），1、2、4 小时后检测血浆氨基酸分析。4 小时血浆苯丙氨酸 / 酪氨酸比值 &7.5 提示为 DRD。3. 遗传学检测：如果苯丙氨酸负荷试验阴性，但临床仍强烈怀疑 DRD，需要进行基因检测，包括导致 CTPCH-DRD 的 GCH1 基因以及编码 SR 的 SPR 基因和 TH 基因。并对患者及其家属进行遗传学咨询。4. SPECT 影像学检查：需要进行 FP-CIT SPECT 检查用于鉴别其他的神经退行性疾病，比如年轻患者起病的帕金森病与帕金森综合征型的 DRD。DRD 患者 SPECT 检查一般正常。5. 脑脊液蝶呤分析：不同的 DRD 综合征脑脊液代谢物的情况不同，取决于不同酶的缺陷（表 1）。对脑脊液蝶呤的检测有助于鉴别不同的 DRD。表 1. 不同 DRD 临床亚型脑脊液代谢物情况治疗及治疗相关的并发症左旋多巴有助于缓解 DRD 患者的症状，但不能改变疾病的病程，也不能改善 DRD 相关的非运动症状（认知功能障碍）。DRD 患者对左旋多巴治疗反应通常是持续且长期的，少数患者可能出现异动症。一般来说，如果 DRD 患者出现运动波动和 / 或明显的异动症，可能需要考虑其他诊断的可能性，比如早发型帕金森病。总结尽管 DRD 比较容易治疗，但也容易被误诊或漏诊，目前尚没有针对性的客观的临床评估工具。合理使用相关的生化学和遗传学检测能提高诊断的准确性。学习要点1. 多巴反应性肌张力障碍（DRD）是由于多巴胺合成通路中生化学缺陷而造成的一组疾病；2. 青少年和成人最常见的 DRD 是由于鸟苷三磷酸环化水解酶（GTPCH）缺乏所致，这种 DRD 的亚型治疗相对容易；3. GTPCH-DRD 通常表现为足部肌张力障碍，患者对相对小剂量的左旋多巴治疗反应良好，通常的维持剂量相当于息宁一片 / 次，每日三次治疗。
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十四、病例学习：典型拉福拉病一例 19:13来源：作者：lengtinglengsha近日，来自巴西的 Franco 教授等人报道了一例典型的拉福拉病（lafora’s disease），刊登在最新一期的 Neurology 杂志上。典型的拉福拉病是什么样的呢？看了本文你就明白了。病例介绍患者男孩，16 岁，出现进行性认知能力下降和行为改变 5 年，而后出现全身强直-阵挛和肌阵挛难治性癫痫，且对许多抗惊厥药如丙戊酸钠、苯巴比妥、氯硝西泮和托吡酯无效，随着病情进展又出现小脑性共济失调。家族中 2 个兄弟姐妹患有癫痫病史，分别在其 15 岁和 25 岁时离世。实验室检查包括乳酸、眼底检查、脑神经影像学及脑脊液，其结果示正常。皮肤活检（如下图所示）提示肌上皮细胞和汗腺导管细胞碘酸希夫染色阳性的细胞内葡聚糖包涵体，这些结果是拉福拉病典型改变。图 1. 皮肤活检中拉福拉小体。A：腋区皮肤活检组织病理学检查提示圆形或椭圆形的胞浆内碘酸–希夫染色阳性，肌上皮细胞和腺泡细胞抗淀粉包裹体，即拉福拉小体（如图箭头所示），碘酸希夫染色阳性，200 倍镜下观察；B：400 倍镜下放大拉福拉小体（如箭头所示）提示碘酸希夫染色点延伸阅读拉福拉病是由 2 个已知基因突变引起的一种致死性常染色体隐性遗传病，这两个基因均位于 6 号染色体，这两个基因分别为：EPM2A，编码 laforin 蛋白质；EPM2B，编码 malin 蛋白。多于 12-17 岁起病，发病前一般没有精神发育异常，发病后多有严重的肌肉阵挛发作，肌肉阵挛常由于光刺激或者本体感觉的冲动所诱发，患者常同时伴有共济失调、意识障碍、痴呆等症状，多数患者发病后 10 年内死亡。该病应与引起进行性肌阵挛癫痫的其他疾病进行鉴别诊断，其中最常见的是翁 - 伦病（波罗的海肌阵挛）、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维综合征、神经元蜡样脂褐质沉积症和 1 型唾液酸贮积症。该病目前尚无针对治疗，临床主要是对症支持治疗。
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十五、病例学习：认识萨拉病 17:43来源：作者：功过不相抵近日，美国波士顿塔弗茨医学中心的 Lanfranchi 博士等人发表了一篇关于萨拉（Salla）病的病例报道，刊登在最新一期的 AJNR 杂志上。患者女性，18 岁，发育迟滞伴认知功能下降，新近出现过癫痫发作。图 1. 横断面 FLAIR 显示弥散的白质高信号和白质体积减少，包括皮质下 U 纤维图 2. 冠状面 T1WI 显示不累及皮质脊髓束图 3. 矢状面 T1WI 显示额叶后部、顶枕叶、脑干和小脑体积下降，胼胝体也很薄（如箭头所示）图 4. MR 光谱学 NAA 峰升高最终诊断：萨拉病延伸阅读：1979 年 Aula 等在芬兰成人患者中发现一种新的唾液酸贮积症，临床特征为神经发育障碍，通常在出生后 12-18 个月发病，到 20 岁时明显加重。患者 4%-15% 淋巴细胞出现液泡化，溶酶体胀大，尿唾液酸增加，但尿中的粘多糖、氨基酸、寡糖的水平正常。以患者的所在地名将此病命名为 Salla 病。所以说，萨拉病是罕见的溶酶体病，该病的特征是唾液酸的异常沉积。临床表现：显性临床特征有精神运动发育迟滞和缓慢进展的发育迟滞通常于 3-6 月龄大时发现，20-30 时达到高峰。癫痫发作有报道过。诊断要点：MRI 显示非特异性的髓鞘形成减少伴深白质的 T2 弥散延长；畸变的白质和深灰质在 T1 加权成像上信号异常；多数患者胼胝体变小；有时存在脑干和小脑萎缩，但这不是主要特征。鉴别诊断：佩 - 梅病或佩 - 梅样病；18 长臂缺失综合征；髓鞘形成减少伴基底节和小脑萎缩治疗：对症支持治疗。
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十六、Kennedy 病1.Kennedy 病的核心临床表现是什么？面肌、延髓肌和四肢肌肉的无力（下肢比上肢明显），笔者做小医生的时候曾把本病误诊为面肩肱型肌营养不良，就是因为当时那例病人有明显的面肌无力；大多不对称；可伴有感觉异常；姿位性震颤；口周明显的肌束颤动；病程慢性进展。内分泌系统异常可表现为雄激素抵抗所致的乳房发育和生殖能力下降。在一项研究中，姿位性震颤、乳房发育、延髓麻痹存在于所有病人。图 1舌肌萎缩图 2 乳房有明显发育2. 女性携带者会有症状么？虽然本病是 X- 性联隐性遗传，理论上女性携带者不会致病，但临床上没有绝对的事情。已有报道表明，女性携带者可表现为无症状高 CK 血症、肌束颤动、轻度远端肌无力或肌肉痉挛等，推测可能与这些携带者的 X 染色体失活或野生型 AR 基因位点的甲基化异常有关（原因未明，可能与其他修饰基因有关）。3. 为什么 Kennedy 病的血清 CK 会增高？Kennedy 患者血清中的 CK 增高经常会使临床医生在定位和定性诊断方面产生迷惑。其 CK 增高的原因可能有：1. 长期肌肉束颤引起肌纤维损伤，CK 外漏；2. 疾病本身就引起肌肉病变，是因为 AR 受体也广泛分布于肌肉，而在电生理层面和病理层面均可以看到肌源性损害的证据。4. 本病的鉴别诊断包括哪些？从进行性延髓麻痹伴肌无力的临床症候来看，需要鉴别的疾病有肌萎缩侧索硬化症、成人起病的脊肌萎缩症、肌营养不良症、线粒体病、多灶性运动神经病、肾上腺脊髓神经病等。在临床实践中，如果碰到类似 Kennedy 病而最终不能确诊者，可考虑暂用类 Kennedy 病（mimic）来暂时定义，等进一步的支持证据出来再做修正。5. 如何从谱系角度看待 Kennedy 病？Kennedy 病的临床表现并非单一的，异质性也很明显。临床上可表现为无症状高 CK 血症、延髓麻痹、四肢肌无力和呼吸肌受累所致的呼吸衰竭等。也就是说，Kennedy 病并非总是充满温情的，偶尔也可以要命。6.Kennedy 病的预后如何？尽管目前本病 B 族维生素、维生素 E 等一些聊胜于无的治疗，但总体没有特效治疗。在所有广义的运动神经元病中，本病是最为良性的，起病年龄在 20-40 岁之间。病情进展缓慢，在一项 223 例病人的研究中，上楼梯需要扶把手的平均年龄是 49 岁，需要拐杖的平均年龄是 59 岁，坐轮椅的平均年龄是 61 岁。平均寿命正常或轻度减短，死亡的常见原因是肺炎和呼吸衰竭。在一项纳入 39 名患者的回顾性研究当中，10 年生存率为 82%，所有病人均有延髓症状，但没有患者使用胃造瘘或胃管，仅有一人使用了无创呼吸机。
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十七、脑中糖过多：经典半乳糖血症一例 14:12来源：作者：周星驰1986半乳糖血症为血半乳糖水平增高的中毒性临床代谢综合征。近日，来自意大利罗马 Bambino Gesù儿童医院的 Martinelli 博士等人报道了一例经典的半乳糖血症，刊登在最新一期的 Neurology 杂志上。患儿为一新生儿女婴，经基因诊断证实为半乳糖血症，即该患儿的半乳糖 -1- 磷酸尿苷酰转移酶（GALT）上存在复合型杂合突变，突变位点为 p.ARG51Trp [c.151C&T] 和 p.GLN188ARG
[c.563A&G]。患儿出现黄疸、低血糖和肝功能衰竭。虽然控制饮食（停用乳类），但仍陷入昏迷状态。头颅 MRI 及光谱学可见弥漫性水肿（图 1，A-D）和半乳糖醇峰（图 2）。尽管后续颅内水肿已被控制，但患儿在脑疝发生 21 天后死亡。GALT 基因缺陷引起的半乳糖血症通常伴有肝病、白内障，偶尔可出现颅高压，限制乳类饮食后症状往往可缓解。致命性脑水肿并不常见，可能与半乳糖旁路代谢增强和半乳糖醇产生增多堆积有关。图 1 头颅 MRI 失状位快速自旋回波 T2 加权像（A）显示弥漫性水肿导致小脑扁桃体下降嵌入枕骨大孔；水平位（B）快速自旋回波 T2 加权像可见大脑、小脑广泛肿胀，灰 / 白质信号差异减小；DWI 像（C）和 ADC 像（D）显示大脑后部大区域的扩散受限符合细胞毒性水肿图 2 MR 光谱学
单个立体短回波时间（TE 30 ms）定位于右侧顶叶白质。适合 LC- 模型的 MR 光谱学显示存在半乳糖醇和乳酸盐。半乳糖醇（峰值为 3.7 ppm）和乳酸盐的体内浓度检测来自 MR 光谱学（21.3±1.0 ，6.4 ± 0.6 mmol/kg）延伸阅读：半乳糖主要来源于乳糖，后者来源于乳液，经乳糖酶水解后成为半乳糖和葡萄糖，再经肠道吸收入血循环。半乳糖需通过 Leloir 代谢途径转变为葡萄糖后才能加以利用，其相关酶的缺乏则导致半乳糖代谢障碍。半乳糖代谢过程中所需的任何一种酶发生缺陷，均可导致半乳糖代谢障碍，直接引起血中半乳糖及半乳糖 -1- 磷酸浓度的升高。其中，以半乳糖 -1- 磷酸尿苷转移酶缺乏所致的半乳糖血症最为常见。
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十八、I 型强直性肌营养不良 1 例 14:01来源：作者：功过不相抵强直性肌营养不良 1 型（DM1）是与 DMPK 基因三联体重复不稳定相关的常染色体显性遗传病，通常多系统受累，DM1 也称施泰纳特病，具有先天性和成年起病两种发病形式；强直性肌营养不良 2 型（DM2），也称为近端肌强直性肌病（PROMM），比 DM1 更少见，通常症状和体征较轻。近日，英国伦敦女王医院埃塞克斯神经科学中心的 Horsburgh 博士等发表了一篇关于该病的病例报道，刊登在最新一期的 AJNR 杂志。患者女性，20 岁，因学习障碍行头颅 CT 和 MRI 扫描，结果显示双侧颞叶 T2 /FLAIR 高信号。最终诊断：强直性肌营养不良 1 型临床表现：疾病慢性进展，面部及四肢远端肌肉无力与肌强直，白内障，心脏传导缺陷，糖尿病，男性睾丸萎缩。诊断要点：1. T2 加权像：好发于前颞叶的皮质下高信号，通常不累及基底节、丘脑和脑干；2. 特征性的周围血管间隙变大和脑萎缩；3. 双侧颞叶高信号可见于多种疾病，DM1 前颞叶的融合性脑白质病变需与 CADASIL 鉴别，CADASIL 常伴有累及外囊部、岛叶和基底节的腔隙性脑梗塞，有头痛病史，伴有中风样症状和痴呆；4. 与其他疾病不同，由于颅骨广义上有增厚潜力，DM1 常常出现颅骨肥厚等畸形，其他特征还包括：大额窦、颅骨凸出（小基角）、大脑镰骨化等。鉴别诊断：CADASIL；脑胶质瘤；单纯疱疹病毒性脑炎；MELAS（线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作）。
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强直性肌营养不良症 1 例 12:04来源：作者：zhoulindandy近日，AJNR 杂志刊登如下一则病例报道。病史如下：患者女性，59 岁，出现疲乏、下肢无力和智力减退等症状。完善头颅 MRI 检查，结果如下图所示：图. 头颅 MRI：MRI 多重 FLAIR 和 T2WI 扫描结果示脑室周围白质融合性异常信号，延伸至皮质下白质，以额叶和颞叶为主。强直性肌营养不良症（Steinert 病）强直性肌营养不良症 1 型（DM1），又名 Steinert 病，是成人最常见的肌营养不良类型。其形成是由于 DMPK（强直性肌营养不良蛋白激酶）基因（19 或 3 号染色体）DNA 序列中的 CTG 重复序列增多所致。典型的 DM1，一般在 20-30 岁时发病（40 岁后不常见）。其特征是出现渐进性肌肉无力，偶见认知能力减退。诊断要点：1.MRI 结果提示轻度脑皮质萎缩、皮质下白质病变（WML）和侧脑室扩张；2. 皮质下 WML 常见于额叶和颞叶；3. 在 DM1 中，前额叶受累是其标志性特征；4. 皮质下白质病变的严重性与认知功能障碍相关；5. 分子遗传学、肌肉活检和肌电图等检查有助于诊断。鉴别诊断：常染色体显性遗传病合并皮质下梗死和白质脑病；艾滋病痴呆；可逆性后部白质脑病综合征；辐射引起的病变；毒物代谢紊乱。
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十九、进行性肌阵挛癫痫进行性肌阵挛癫痫（progressive myoclonic epilepsy）是一种遗传性神经退行性疾病，临床表现和遗传学改变具有异质性；其主要临床特征包括肌阵挛、癫痫和不同程度的进展性神经功能退化。该症可由多个不同的基因突变引起：Unverricht-Lundborg 病是由于 CSTB、PRICKLE1, 和 SCARB2 基因突变导致；神经元蜡样脂褐素沉积症是由于 CLN1、CLN2、CLN3、CLN5、CLN6、CLN7、CLN8 和 CLN10 基因突变导致；Lafora 病是由于 EPM2A 和 NHLRC1 基因突变导致。在青少年和成年患者中，亦有报道称不同的线粒体转运 RNA（tRNA）基因突变（如 MT-TK、MT-TF、MT-TI）与肌阵挛的进展型相关，临床上分类为“伴破碎红纤维的肌阵挛性癫痫”（ MERRF）综合征。在近期出版的 Neurology 杂志上，一个德国研究团队报道了一个有 2 名临床症状与 MERRF 综合征极为相似患者的近亲婚配家系。2 名患者均为 CARS2 基因（该基因编码线粒体内半胱氨酰 tRNA 合成酶）剪切位点突变的纯合子。患者临床表现包括重度的肌阵挛癫痫、进展性痉挛性四肢瘫、进展性视力和听力损害、以及进展性认知功能损害。 图 1：患者家系图和测序图，可见 CARS2 基因 c.655 G＞A 突变常染色体隐性遗传模式 图 2：在患者父母中 CARS2 产物的多种剪切产物。图 A 显示外显子 4 和外显子 8 信使 RNA 的逆转录 PCR 产物。患者父亲（III.5）和母亲（III.4）血 RNA 显示较短的剪切产物。（BL= 血 RNA；TS= 睾丸 RNA；FB= 对照组成纤维细胞 RNA）。图 B 显示野生型和突变型 CARS2 互补 DNA。突变型因为外显子 6 携带突变点导致被剪切缺失。研究者从该家系中分离出 CARS2 基因的 c.655 G＞A 纯合突变为致病性突变。该突变位于第 6 号外显子的最末一个碱基处，经对 CARS2 mRNA 进行分析明确异常剪切可导致第 6 号外显子完全缺失。这使得一段保守性序列上的 28 个氨基酸残基发生框内缺失，这段结构域与受体末端 tRNA 发夹结构的稳定性相关。研究者总结称，本研究鉴定出了一种新的导致重度进展性肌阵挛癫痫的致病基因 CARS2。
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二十、晚发型亚历山大病 1 例近日，Neurology 杂志刊登了如下一则病例报道。患者女性，38 岁，进展性构音障碍、步态异常及反射亢进 8 年余。头颅 MRI 检查显示脑白质营养不良累及脑干，呈软膜样信号改变，伴脊髓萎缩（图 1）。脑组织活检可见罗森塔尔纤维（Rosenthal fiber，见图 2）。该患者有一新生突变——胶质纤维酸性蛋白 (GFAP) 基因(c.799G&C p.Ala267Pro)。 图 1. 大脑和脊髓 MRI.
FLAIR 序列显示侧脑室周围和皮质下白质弥散性高信号（A—C）。脑桥（D）和延髓（E）可见软膜样信号改变；另外，还可见广泛的脊髓萎缩。 图 2. 罗森塔尔纤维. 脑白质活检切片 HE 染色可见典型的罗森塔尔纤维（箭头所示）。罗森塔尔纤维是串珠样、细长或螺旋状的胞浆内包含体，表现为中间丝状体的聚集。罗森塔尔纤维还可见于肿瘤（如毛细胞型星形细胞瘤）、亚历山大病和反应性组织与神经胶质过多症。亚历山大病是由 GFAP 基因功能获得性突变引起的。GFAP 是一种中间丝状体，突变后会引起嗜酸性包涵体（罗森塔尔纤维）的星形堆积。晚发型患者表现为脑干症状（共济失调、吞咽困难、言语障碍、腭肌阵挛）和以后脑为主的脑白质营养不良，以及脊髓萎缩。
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二十一、罕见病：假显性遗传的 B 型 Kufs 病 09:39来源：作者：kimfrost神经元蜡样脂褐质沉积症（Neuronal ceroid lipofuscinosis，NCL）有着若干亚类，其中 Kufs 病（Kufs disease，KD）是最罕见的一类，也是最难以诊断的一类。在近期的 Neurology 杂志上，意大利学者报道了一个新发现的 CTSF 基因突变纯合体的假显性遗传 Kufs 病家系。现与读者分享学习如下。KD 可分为 2 类：A 型以进展性肌阵挛癫痫和认知功能减退为特征，CLN6 突变可导致常染色体隐性遗传 A 型 KD，DNAJC5 基因突变可导致常染色体显性遗传 A 型 KD；B 型以运动、行为学功能异常和痴呆为特征，CTSF 基因最近被发现与常染色体隐性遗传 B 型 KD 相关（在法裔加拿大、澳大利亚和意大利家系中发现）。病例资料家系情况如图 A 所示。先证者为 42 岁女性（IV-3），表现为 23 岁起病的强直 - 阵挛癫痫，随之出现小脑性构音障碍和认知功能减退，在 30 岁时完全痴呆。在其病程过程中，先证者有短暂出现的口周运动障碍和节段性肌阵挛发作。先证者的先母（III-4）、一个姨妈（III-5）和一个外甥（V-1）（见图 A）表现出了相似的临床特点，包括强直阵挛性癫痫（平均起病年龄 31.8±21.2 岁）和随之出现的智能减退（40±19.9 岁）。另外两名已逝患者（III-6 和 IV-1）仅根据病历资料诊断受累。 图 A：家系图在患者 III-5、IV-3 和 V-1 中，笔者检测出新发现的突变：CTSF 基因 c.213+1G＞C 纯合突变；在无症状亲属中可检测到该突变的杂合体。对 III-5 和 IV-3 的皮肤纤维母细胞进行培养可见该突变可恒定导致 CTSF mRNA 缺失 1 号外显子。在这些患者的皮肤组织活检标本中可见细胞质内有嗜锇性包裹体，符合 NCL 的特征（图 B 和 C）。 图 B 和图 C：IV-3 的皮肤组织活检标本。星号：空泡；黑色箭头：被单层膜结构包被的颗粒样物质，可能为溶酶体来源；白色箭头：厚的单膜结构，部分平行分布，部分散在分布。图 C 右下角可见嗜锇样颗粒。在该家系中 6 名成员有 KD 的神经系统症状。家系图（图 A）显示有 2 个亲子遗传的例子，最初提示可能是 Parry 病或 PSEN1 相关早发型阿尔茨海默病，导致对致病基因的判断出现疑惑。经过对患者进行仔细临床评估和家族史询问后，认识到患者家系是一个近亲婚配家系，由此判断该家系实际是一个常染色体隐性遗传模式家系，从而寻找到致病基因为 CTSF。CTSF 基因 c.213+1G＞C 突变可导致 1 号外显子缺失，使得基因编码产物组织蛋白酶 F 蛋白的 N 端截短，是原长度的 80%；这可能导致该蛋白功能下调。在 HEK293T 细胞中过表达 N 端截短型组织蛋白酶 F 蛋白（Δ-CtsF）可与沉积体样包裹体产生相关。笔者正在进行的研究发现Δ-CtsF 与沉积体相关蛋白（如 p62/sqstm1）共存；在皮肤活检标本的超微结构中也可见类似与沉积体共存的结构。同样的，在培养皮肤纤维母细胞中也可见细胞内沉积体，WesternBlotting 也发现在 IV-3 细胞中多泛素化蛋白表达上调，沉积体相关蛋白水平升高。笔者还证实指示异常自噬的蛋白 LC3II 表达上调。讨论之前报道的 CTSF 突变有 4 个错义突变、1 个框移突变，可导致以癫痫和随之发生的痴呆为特点的临床表现。本家系的特点是起病年龄较晚、全面性痫性发作、迟发性认知功能减退等。在 III-5 中出现的迟发性智能损害类似阿尔茨海默病表现；而家系中各成员起病年龄不一则提示可能有未知的调控因素存在。
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二十二、神经节苷脂沉积症神经节苷脂沉积症是一组罕见的溶酶体贮积病（lysosomal storage diseases，LySD），脂质在多个器官系统内沉积，包括中枢和周围神经系统。神经节苷脂沉积症为常染色体隐性遗传，可分为 2 型：GM1 型是由于缺乏β- 半乳糖苷酶，GM2 型（Tay-sachs 病、AB 变异型及 Sandhoff 病）是由于缺乏β- 己糖胺酶。其中，GM1 型于 1960 年代首次被生化学家 Dr. John S. O’Brien 描述，据估计发病率为 1 例 /10~20 万新生儿。现在，GM1 型的诊断对儿童神经病学家仍是挑战。GM1 型的婴儿型，最为常见，病情也最为严重，患儿表现为非特异性神经症状，如肌张力低下、感觉缺损、第一年发育迟缓，因而此病的鉴别诊断较广。近期的 Neurology 杂志报道了一例复杂的婴儿型 GM1 型神经节苷脂沉积症，患婴大面积皮肤黑色素细胞增多，现认为该特征为 GM1 型的先兆症状。因为此罕见病的确诊需要做昂贵的基因检测，因此识别特异性的临床特征尤为重要。病例分析一名 5 月龄足月产女婴，因肝酶持续增高和发育迟缓求诊于儿科，父母为非近亲结婚的巴西人。2 月龄时因发热、喂食困难曾住院治疗，肌张力和骨骼发育正常，但肝肿大，碱性磷酸酶显著升高，转氨酶轻度升高，胆红素水平正常，最终诊断为巨细胞病毒性肝炎。缬更昔洛韦治疗 3 周后，患儿病毒载量未测及，但肝酶仍增高。4 月龄时，发育迟缓，缺乏社会性微笑和追物能力，抬头、转头不稳。现患儿存在高血压，前囟门较大，眼距和鼻梁增宽，腹部增多，肝脏在肋缘下 2cm 触及，不会追光，听声不受惊，吮吸反射存在，肌张力弥漫性低下，深腱反射下降。患儿出生后开始出现背部、臀部、下肢、腹部大面积皮肤黑色素增生性斑块（图 A），进展至 2 月龄后稳定。视觉诱发电位显示传导时间显著延迟，MRI 示脑部皮质下、中央沟和皮质脊髓束的脱髓鞘化，基底节区 T2 信号增高（图 B 和 C）。超声心动图示，左侧心室轻度扩张、萎缩，收缩功能轻度下降。代谢筛查示尿有机酸和黏多糖正常。图（A）出生后大面积的皮肤黑色素细胞增生。（B）MRI T1 像示皮质下白质广泛弥漫性低髓鞘改变，内囊脱髓鞘。（C）T2 像示基底节高密度斑块。讨论婴儿肌张力低下、发育迟缓和肝肿大的鉴别诊断包括 LySD，譬如神经节苷脂沉积症（如 GM1 型、Tay-Sachs 病和 Sandhoff 病）、岩藻糖苷贮积症、α- 甘露糖苷贮积症、粘脂贮积病（如唾液酸沉积症、细胞内含物病和多种硫酸酯酶缺乏症）、黏多醣贮积症（如 Hurler 综合征）和糖原贮积病（Pompe 病）。Tay-Sachs 是唯一不累及肝脏的 LySD。而患儿黏多醣水平正常，可以排除 Hunter 和 Hurler 综合征；出生后 6月内起病可以排除 Hurler 综合征、Pompe 病和多种硫酸酯酶缺乏症；大面积皮肤黑色素细胞增多与重度 LySD有关，常为 Hurler 综合征和 GM1。考虑到患儿的病史和临床表现，GM1 最为可能。基因学检测表明，存在 GLB1 基因 R59H 和 W527LfsX5 的复合杂合突变。由于两种突变出现在同一等位基因（位于 cis）未有疾病症状，因此患儿父母在不同等位基因（易位）各有一个致病突变。GLB1 基因位于染色体3p21.33，编码溶酶体β- 半乳糖苷酶，该基因的致病突变位点超过 150 个，多数患者为复合杂合子。1 型 GM1 除发育迟缓、肌张力低下和肝脾肿大之外，还可见多发性成骨异常、癫痫、膝关节僵直、惊吓反应过度和面部特征粗大。继发于溶酶体贮积增加和颅顶增厚，可出现巨头畸形。半数患儿眼科检查时可有樱桃红斑点，多数患儿 1 岁时耳聋、失明，3 岁时因误吸性肺炎或心脏问题死亡。
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二十三、病例学习：伴皮层下囊肿的巨脑性脑白质病 09:00来源：作者：zhoulindandy2014 年 11 月 3 日，AJNR 杂志刊登了如下一则教学病例。患者女性，21 岁，自童年后期逐渐出现认知功能下降、运动功能障碍和癫痫发作。结合上图，考虑如何诊断？A.
Canavan 病（海绵状脑白质营养不良）B.
亚历山大病C.
伴皮层下囊肿的巨脑性脑白质病D.
GM2 神经节苷脂沉积症 答案：C. 伴皮层下囊肿的巨脑性脑白质病伴皮层下囊肿的巨脑性脑白质病（Megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts ，MLC)，又称 Van der Knaap 病，是一种 MLC1 基因异常的常染色体隐性脑白质病。MLC 多见于土耳其人和亚洲印度的阿加沃族群。该病在婴儿时期出现巨头畸形，进展性认知功能下降、运动功能障碍。MRI 表现为大脑白质弥散的 T2 高信号，外囊受累明显（图 2 箭头所示）；皮层下囊肿通常见于颞叶前区（图 1 箭头所示）和额顶区（图 3 黄色箭头）。灰质则通常不受累。颅骨增厚（图 3 白色箭头）可能是由于长期服用抗癫痫药物引起的。诊断该病须与 Alexander 病、Canavan 病及其它巨脑症相鉴别。
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二十四、常染色体显性遗传性脑白质营养不良 08:35来源：作者：zhoulindandy近日，Neurology 杂志刊登了如下一则教学病例。患者男性，50 岁，进展性泌尿生殖功能障碍 5 年，近来又出现腿部肌张力障碍。神经系统体格检查示下肢痉挛性轻瘫。MRI 检查示大脑白质异常和脊髓萎缩（见下图）。神经电生理检查、脑脊液检查、血液及尿液等化验结果均未见明显异常。尽管患者无相关家族病史，但从其表现特征看，提示常染色体显性遗传脑白质营养不良。之后行分子检测，发现编码核纤层蛋白 B1 的基因 LMNB1 序列重复，支持诊断常染色体显性遗传性脑白质营养不良。 图. 该患者 MRI 征象. FLAIR 序列可见双侧大脑半球深部白质侧脑室旁（图 A 箭头）及大脑脚、脑桥核（图 B 箭头）对称性高信号。脊髓 MRI T1 像可见脊髓广泛性萎缩。常染色体显性遗传脑白质营养不良通常于成年期出现症状，在出现小脑受损和锥体束征之前，通常先出现自主神经功能障碍。
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二十五、VV2 型克 - 雅氏病的 MRI 动态变化 02:10来源：作者：功过不相抵朊蛋白基因 (PRNP) 密码子 129 缬氨酸纯合性散发型克 - 雅氏病 (sCJD) 是典型的 129VV 基因型 sCJD，无明显的肌阵挛发作和周期性尖慢复合波。目前，129VV 基因型 sCJD 患者的 MRI 表现尚无特殊发现。近日，JAMA Neurology 杂志刊登了如下一则病例报道。患者男性，52 岁，4 个月前走路发现步态不稳，而后逐渐加重并出现认知障碍、构音障碍和幻觉。神经系统体格检查示眼球运动受限、小脑性共济失调和额叶受损体征，MMSE 量表得分 18，无不自主运动。 图. 头颅 MRI DWI 动态观察。A：起病后 1 个月，B：4 个月，C：5 个月头颅 MRI DWI 像可见双侧丘脑高信号（见上图）。起病第 5 个月时行氟（18F）脱氧葡糖 PET 检查，发现丘脑与小脑皮质葡萄糖代谢减低。脑电图检查可见广泛的慢波，但无典型的周期性尖慢复合波。脑脊液检查发现 tau 蛋白、14-3-3 蛋白和朊蛋白水平均明显增高。朊蛋白基因分析发现，密码子 129 缬氨酸纯合以及密码子 219 谷氨酸纯合，均无任何突变和插入。虽然未行脑组织免疫蛋白印记检测朊蛋白类型，但根据患者临床表现判断，2 型的可能性明显大于 1 型。患者于起病后 5 个月时卧床不起，7 个月时出现无动性缄默，在第 9 个月时死亡。讨论在各种类型的 CJD 和 MV2 型 CJD(密码子 129 蛋氨酸 / 缬氨酸杂合) 患者中，头颅 MRI 通常表现为丘脑枕高信号或曲棍征（hockey stick sign）。然而，本例患者未见上述征象，而在起病后第 1 个月时 MRI 检查表现为丘脑腹前核、腹外侧核及背外侧核高信号，继而累及整个丘脑。据研究报道，有两位日本患者也曾患 VV2 型 sCJD，在疾病晚期行 MRI DWI 检查显示整个丘脑高信号。尚无报道在该病早期出现这种情况，然而，我们推测，本例患者 MRI 的动态变化可以揭示本病的发生部位和病理过程，同时提示该病在早期阶段就比较严重。
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二十六、线粒体脑病伴高乳酸血症和卒中样发作 1 例 21:56来源：作者：zhoulindandy患者女性，36 岁，突发听觉丧失、左侧肢体乏力及癫痫发作。图示. 头颅 MRI 水平位 FLAIR（图 1）可见双侧额叶融合性异常信号，相同位置 DWI（图 2）可见这些病变区域扩散受限。该病变范围不符特定的动脉分布特点。头颅 CT 水平位扫描（图 3）可见双侧基底神经节钙化。患者 6 年前行头颅 CT 扫描（图 4）已发现双侧基底神经节钙化，前后对比可知该患者基底神经节钙化增强，提示病情进展。线粒体脑病伴高乳酸血症和卒中样发作（Mitochondrial Encephalopathy Lactic Acidosis Stroke-Like Episodes ，MELAS）MELAS 有类似卒中样发作的特点，急性发作，常为一过性。发病年龄通常为 3 个月—40 岁，常见症状有癫痫发作、恶心 / 呕吐、头痛及听力丧失。该病发生与线粒体 DNA 的突变有关，为母系遗传疾病。诊断要点：T2 高信号，尤其在颞叶、顶叶、枕叶的灰质和皮层下白质，通常不累及额叶及深层白质，但可跨越血管边界。基底神经节钙化常见（钙化间歇性进展提示 MELAS）。随访 MRI 检查可见病变消失，有时间断可见新病灶。鉴别诊断：缺血性卒中、Kearns-Sayre 综合症、亚急性坏死性脑脊髓病（Leigh syndrome）、骨髓 - 胰腺综合征（Pearson syndrome）。治疗：给予增加 ATP 供能的药物。辅酶 Q10 对部分病人有益；其他治疗药物有肉毒碱、维生素 B2、维生素 C 和 L- 精氨酸。
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二十七、Dravet 综合征的晚期表现 11:25来源：作者：kimfrost图 1：Dravet 综合征患者的姿势异常。可见头颈部弯曲变异很大，可从轻度前倾直到重度颈肌张力障碍，出现所谓“下颌贴胸”现象。最年长的患者还出现躯干前曲。Dravet 综合征（DS）是一种严重的遗传性癫痫性脑病（译者注：即婴儿重症肌阵挛癫痫，1978 年由 Dravet 首先描述，1989 年 ILAE 正式分类的一种癫痫综合征。癫痫性脑病中最严重的一种类型，同时也是遗传性癫痫中最有代表性的一种），主要由于 SCN1A 基因突变所引起（译者注：约 70-80% 患者携带有 SCN1A 基因突变，仍有约 20% 患者病因未知）。患儿常发生频繁的药物难治性癫痫，痫性发作形式多样。除认知功能发育延迟外，部分患者晚期可发生步态共济失调。“蹲伏步态（Crouch Gait）”也可在较年长的患者中发现。研究者在取得监护人同意后，对 4 名病情最重患者中的 2 名应用左旋多巴治疗（图 2）。可见动作缓慢和肌张力增高症状持续改善（16 周），未见不良反应。其中有一名患者在治疗后长距离行走不再需要轮椅协助。图 2：该图显示左旋多巴服用前和服用后的对比，颈肌张力障碍可见有轻度好转。
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二十八、伴皮质下囊肿的巨脑性脑白质病病例: 5 岁男孩, 智力障碍伴癫痫发作。体格检查：巨颅畸形，发育迟缓。头颅 MRI：T2WI（图 1）及对应的 FLIAR（图 2）显示双侧颞叶皮质下囊肿。T2WI（图 3）显示双侧半卵圆中心弥漫性信号异常。伴皮质下囊肿的巨脑性脑白质病（Megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts ，MLC)，又称 Van der Knaap 病，是一种罕见病，于 1995 年由 Van der Knaap 等人首次报道。MLC 的致病基因是位于 22 号染色体长臂上的 MLC1 基因，遗传方式为常染色体隐性遗传。本病特点：婴儿时期出现巨头畸形，大脑白质变性，轻度神经症状和非常缓慢的功能恶化。影像学特征：双侧、广泛的幕上白质异常伴颞叶皮质下囊肿；胼胝体、内囊多不受累。鉴别诊断：Alexander 病，不伴巨颅的囊性脑白质病，消融性脑白质病，Canavan 病，戊二酸血症１型。患以上疾病的患者，脑白质病变进展较快，通常在起病后十年内死亡。然而，MLC 的神经功能恶化十分缓慢。治疗方案：支持治疗，物理治疗及特殊教育。
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二十九、成人肾上腺脊髓神经病一例 21:10来源：作者：sunight患者，男，59 岁，进行性下肢无力及麻木。肾上腺脊髓神经病为 X 连锁肾上腺脑白质营养不良的一种成人变异类型遗传代谢性疾病，具有肾上腺和神经系统两方面的损害，由 ABCD1 基因突变引起，导致过氧化物酶功能缺陷，引起极长链脂肪酸的病理性堆积及脑白质进行性脱髓鞘。临床表现：平均疾病年龄为 28 岁，进行性四肢痉挛性瘫痪，从四肢远端开始，伴反射亢进、震动觉损害及括约肌功能障碍。患者同时可出现肾上腺功能减退。女性杂合子患者同样可出现类似肾上腺脊髓神经病的症状。诊断要点：MR 表现为脊髓萎缩，多发生在胸髓，无局部 T2 异常信号病灶；脑内病灶多样，可出现多种表现，包括局灶性或弥散性脱髓鞘改变。最常见的表现为沿皮质脊髓束出现异常增高的 T2 信号，很少沿脊髓丘脑束和听觉视觉传导通路。 实验室检查：ABCD1 基因突变，脑脊液或血浆中极长链脂肪酸增加。鉴别诊断：肌萎缩侧所硬化.治疗：类固醇替代治疗，Lorenzo 油，骨髓移植。
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三十、弥漫性白质脑病伴囊性变的 Wilson 病一例 20:04来源：作者：sunight患者，男，16 岁，进行性构音障碍、步态及行为异常。基于双眼 K-F 环，低血铜，低铜蓝蛋白和 24 小时尿铜增加，初步诊断为肝豆状核变性（Wilson 病），且最终通过分子分析确认（[Glu1382*] 纯合子）。颅脑 MRI 显示弥漫性双侧皮质及皮质下异常。驱铜治疗后（D 青霉胺）尽管患者发展为癫痫样抽搐（可能为皮质受侵入），但局部功能改善。伴广泛皮质及皮质下病灶的肝豆状核变性很罕见，但是当出现弥漫性白质脑病伴囊性变时还是需要考虑肝豆状核变性。
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三十一、脑白质消融（vanishing white matter，VWM）卵巢性脑白质营养不良21岁女性，20月龄时曾有2次痫性发作史，母亲曾被诊断为卵巢早衰和高催乳素血症。该患者的神经系统检查未见明显异常，而脑部影像学显示T2FLAIR像上脑白质融合高信号影。MRI扫描，T1WI上可见低信号影（A），轴位T2FLAIR像可见额顶叶（B）、脑室周围（C）及小脑区（D）广泛、对称的融合高信号。脑室周围的低信号强度类似于脑脊液信号，提示囊性变（箭头）。患者的基因检测显示其存在纯合的EIF2B2基因p.Lys273Arg错义突变（NM_: c.818A&G），此前已有报告称该基因为致病基因，并证实为脑白质消融（vanishing white matter，VWM）卵巢性脑白质营养不良。在2年的随访中，患者仍然无神经系统的临床症状，并且影像学检查结果稳定。VWM疾病表型存在变异，神经功能恶化可与应激状态（头部外伤、发热）相关。最近已被证实的是，VWM疾病谱比最初描述的更宽。已有一些报告称在青春期和成年期发病的患者病情较温和，严重恶化的情况都不太突出。许多女性患者表现为原发性闭经或卵巢早衰症状与白质脑病共存，这种情况被称为卵巢性脑白质营养不良。***编译自：Mukerji S S, Eichler F S. Teaching NeuroImages: Vanishing white matter ovarioleukodystrophy[J]. Neurology, ): e248-e248.
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