结直肠癌实施精准治疗 靶向药物纳入山东医保
众所周知，恶性肿瘤是全球列国家的主要致死原因。目前，结直肠癌发病率在中国恶性肿瘤中位列第四，且近年来呈上升趋势;由于对疾病知晓率较低，导致患者早期诊断率低，治疗现状不容乐不雅观;同时，由于昂扬的治疗用度，给许多患者带来綦重沉重的经济承担。因此，“如何正确认识结直肠癌?如何防治结直肠癌?如何缓解结直肠癌患者的经济压力?”已然成为不少市民体贴的热点。
山东大学齐鲁病院肿瘤内科主任王秀问传授和山东省立病院普外科主任、胃肠外科主任李乐平传授针对这一话题发表了本身的观点。
倡导早期筛查 进行范例治疗
结直肠癌有啥早期信号?是否可以做到早发明?
王秀问传授介绍道，93%的结直肠癌来源于腺瘤(一种癌前病变)，从腺瘤成长到癌需5到7年。早期结直肠癌和癌前病变大都无症状，但会有少量出血，不易被发明，而有症状患者在就诊时多是中晚期，有的已经转移或合并很多并发症，预后差。因此，“早期筛查是停止结直肠癌高发的有效法子之一，也切合肿瘤的三级治疗原则。”积极开展无症状人群普查，发明早期癌及癌前病变并进行范例化治疗，是降低结直肠癌发病率和提宏伟肠癌患者远期保留率的要害。
正视个体差异 实施精准治疗
“结直肠癌的治疗与肿瘤分期有关，治疗应遵循个体化治疗的原则。”李乐平传授介绍到，结直肠癌患者存在个体性差异，一旦确诊为晚期结直肠癌，应先进行RAS基因检测，检测为RAS野生型的患者，可以在初始治疗时选择西妥昔单抗联合化疗的治疗方案，从而可以得到对照抱负的治疗效果。因此，只有实施个体化的精准医疗，针对差别病人选择适合他们的药物，才华提高治愈率和病人的糊口质量。晚期结直肠癌的治疗已经进入了精准及个体化治疗时代，而RAS基因检测辅佐实现了精准治疗这一方针。
靶向药入医保 降低用药门槛
为了减轻患者的巨大经济承担，降低用药门槛。2017年，西妥昔单抗等靶向药物纳入了山东省大病保险报销项目，患者使用西妥昔单抗的花消赶过2万元就可以报销;超过2万的部分，给以60%的赔偿;一个医疗年度内，职工大病保险资金每人最高给以20万元赔偿。别的，大病保险与中华慈善总会西妥昔单抗慈善援助项目可以对接，使患者只需要付出两个月大病保险报销后的用药用度，切合慈善援助要求的患者可以申请慈善援助，审批告成后即可得到两个月的援助(第一阶段)，如患者连续采办一个月的药物，又可以得到三个月的援助，连续采办可连续得到援助(循环阶段)。
对付结直肠癌患者，切实降低了患者用药的门槛，同时也减轻了患者的经济承担，确保患者的继续用药，最终可极大地耽误患者的总保留。
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靶向药物个体化治结直肠癌研究进展
来源： 百济药房药讯
作者：百济动态
发布时间： 9:54:00
　　【摘要】 靶向表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）单抗目前已成为晚期治疗的一个突破，对此类药物相关基因的研究也开创了结直肠癌个体化治疗的先河。EGFR信号转导系统中EGFR基因、配体以及下游KRAS，BRAF和PIK3CA基因一直都是研究的热点。本文就EGFR靶向药物疗效相关预测因子的研究现状做一综述。
　　结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球第3位常见的恶性。近年来我国CRC的发病率也呈上升趋势，在北京、上海等一线城市已经跃居恶性肿瘤发病率的第2位，每年新发病例高达40万。而这些患者中40%~50%在初诊时已有远处转移，即使接受了根治性手术切除的患者，最终仍然会有50%以上出现复发转移。、奥沙利铂及氟嘧啶类化疗药物虽然能够提高晚期CRC的疗效，但患者的中位生存期仍不到2年。进入21世纪以来，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）靶向药物成为晚期CRC治疗的一个突破，对此类药物相关基因的研究也推动了结直肠癌个体化治疗的进程。本文就EGFR靶向药物疗效相关预测因子的研究现状做一综述。
　　1 靶向EGFR作用机制及其通路
　　EGFR是一种相对分子质量为170的细胞膜糖蛋白，其结构分为3个区域：配体结合区、跨膜区和酪氨酸蛋白激酶区。EGFR表达异常可以导致细胞信号通路持续活化、细胞无限制生长、转移以及细胞增殖分裂，最终导致肿瘤发生和进展。因此,EGFR成为抑制肿瘤生长的一个重要靶点。目前，针对EGFR靶点的药物主要有两类：小分子酪氨酸及酶抑制剂和单克隆抗体，只有单克隆抗体被美国国立综合网络（NCCN）指南批准用于转移性结直肠癌的治疗。EGFR单克隆抗体包括和帕尼单抗，它们分别是人-鼠嵌合的IgG1单克隆抗体和人源化的IgG2单克隆抗体，与EGFR均有很高的亲和力，通过阻断EGF等配体与EGFR的结合，从而抑制信号转导通路的激活，抑制肿瘤的生长和转移。
　　但是，GEFR高表达的结直肠癌患者应用EGFR单克隆抗体的有效率仅有20%左右。研究提示，EGFR下游信号通路可以不受EGFR的调控而自行激活。EGFR下游有2条主要的信号通路：RAS-RAF-MAPK通路和PI3K-PTEN-AKT通路。通路中信号因子的突变可能会导致下游信号通路的持续性自发激活，导致EGFR单克隆抗体耐药。
　　2 EGFR单抗的疗效预测
　　2.1 EGFR蛋白表达水平和EGFR拷贝数
　　EGFR单抗是通过与EGFR的紧密结合，从而阻断EGF等配体的结合，抑制信号通路。因此，EGFR单抗最初仅被用于EGFR表达阳性的患者。但是，研究发现，EGFR表达阳性与EGFR单抗的疗效没有显著相关性，EGFR表达水平并不能作为EGFR单抗疗效的预测指标。因此，NCCN指南已明确否定将EGFR蛋白表达状态作为患者接受EGFR单抗治疗的依据。但是，也有研究指出，虽然EGFR表达水平的检测最常用的方法就是免疫组织化学分析，但是因为选用的抗体不同，标本制备或储存时间等存在差异，因此EGFR的表达水平参差不齐，与EGFR单抗疗效的相关性存在很大的争议。Francocual等用特异配体测定方法发现，在82种肿瘤中64种（78%）仅含有高亲和力的结合靶点，18种肿瘤中同时含有低亲和力和高亲和力的结合靶点。因为免疫组织化学分析不能有效地区分低亲和力和高亲和力的EGFR，更进一步阐释了EGFR表达水平不能预测EGFR单抗疗效的可能原因。
　　研究发现，部分结直肠癌存在EGFR基因的扩增，可能导致EGFR蛋白高表达。因此，EGFR基因扩增也成为近年来EGFR单抗疗效预测因子研究的一个热点。但EGFR基因扩增状态作为EGFR单抗疗效预测因子的意义还存在争议。Siena等认为导致这种争议出现的原因可能是EGFR基因扩增检测方法的不统一和EGFR基因扩增的评定标准多样化。Moroni等用多聚酶链式反应检测31例接受EGFR单抗治疗的转移性结直肠癌患者肿瘤组织的EGFR基因扩增，发现EGFR基因扩增与EGFR单抗疗效没有相关性，考虑可能是因为肿瘤组织的DNA在提取过程中不可避免的受到正常组织DNA的干扰。目前，EGFR基因扩增的检测多采用更为精确的荧光原位杂交（FISH）和显色原位杂交（CISH）。因为方法的精确度提高，研究发现，EGFR基因扩增与EGFR单抗的疗效存在一定的相关性，可能是EGFR单抗疗效的潜在预测因子，但是EGFR基因扩增得评定标准尚没有统一。因此，有必要将EGFR基因扩增的检测方法及评定标准进行统一，并且要进行大样本的检测，来进一步验证EGFR基因扩增对EGFR单抗疗效的预测作用。
　　2.2 EGFR下游通路
　　EGFR下游存在2条重要的信号通路：RAS-RAF-MAPK通路和PI3K-PTEN-AKT通路。KRAS基因是ras癌基因家族的成员之一，在结直肠癌中突变率约为40%。两项大型的II~III期随机临床研究CRYSTAL和OPUS试验均证实，KRAS突变状态与西妥昔单抗的疗效存在明显相关性，KRAS突变是EGFR单抗明确的疗效预测因子。但是KRAS野生型的患者EGFR单抗有效率也非常有限，与FOLFOX或FOLFIRI联合，有效率仅仅提高7%左右，总有效率也仅在50%~70%。那么原因是什么？一些研究中提出，KRAS检测方法灵敏度过低可能是原因之一。之前大家比较公认的KRAS基因突变的检测方法&&直接测序法的灵敏度只有20%左右，会导致较多假阴性的存在，灵敏度更高的方法可能更适合KRAS突变的检测，如等位基因特异性PCR方法。肽核酸钳制PCR方法、HAMS方法等，灵敏度可以达到1%左右，但检测方法灵敏度的提高是否能够有益于临床，还需要进行更深入的研究。再者，除了检测方法需要优化之外，肯定还存在其他耐药标志物，因此在KRAS野生型患者中寻找其他耐药标志物成为目前大家关注的焦点。
　　BRAF基因是RAF家族的成员之一，位于KRAS基因的下游，编码一种丝/苏氨酸特异性激酶，是RAS-RAF-MAPK通路重要的转导因子。研究表明，除了KRAS基因突变是EGFR单抗的疗效预测因子之外，BRAF基因突变也是EGFR单抗耐药的标志因子。De Roock等在761例转移性结直肠癌肿瘤组织中检测到31例BRAF突变，在KRAS野生型的患者中，BRAF突变型的患者西妥昔单抗的疗效较野生型差。但Van Cutsem等分析了999例 转移性结直肠癌患者的KRAS和BRAF基因突变状态，在一线FOLFIRI联合西妥昔单抗的治疗中，BRAF突变与西妥昔单抗的疗效并没有显著相关，但BRAF突变的患者预后较差。有回顾性的研究提示，患者存在V60E突变时，在非一线治疗中使用抗EGFR单抗治疗无效，但是，如果在一线治疗中将抗EGFR制剂加入到FOLFOX或FOLFIRI化疗中，可能仍然会给V60E BRAF突变者带来一些生存获益。
　　NRAS基因和PIK3CA基因分别是EGFR下游通路中的2个重要信号因子，目前的研究提示，NRAS基因和PIK3CA基因与EGFR单抗的疗效相关。De Roock等分析了773例转移性结直肠癌患者的KRAS，NRAS，PIK3CA等基因的突变状态与EGFR单抗的疗效相关性。NRAS和PIK3CA突变的发生率分别是2.6%和14.5%，在KRAS基因野生型的患者中，NRAS基因突变的患者EGFR单抗的有效率仅为7.7%，而野生型患者的有效率可达到38.1%。PIK3CA基因常见的突变位点位于外显子9和外显子20，本研究显示外显子9突变与EGFR单抗的疗效没有显著相关性，而外显子20突变是EGFR单抗疗效的预测因子。Soeda等的研究也提出PIK3CA第20外显子突变有助于在KRAS野生型进一步筛除EGFR单抗耐药的患者。
　　2.3 其他潜在的EGFR单抗疗效预测因子
　　表皮调节素（epirigulin）和双调蛋白（amphiregulin）是EGF家族的两个成员，是天然的EGFR配体，可在某些肿瘤如、、骨肉瘤等组织中过度表达，通过自分泌形式促进肿瘤生长。表皮调节素和双调蛋白的表达是协同调节的。一项早期研究分析了110例转移性结直肠癌患者表皮调节素和双调蛋白的表达水平与西妥昔单抗疗效的关系，发现表皮调节素和双调蛋白表达水平高的患者能从西妥昔单抗治疗中获益。Jacobs等纳入220例西妥昔单抗治疗的转移性结直肠癌患者，在KRAS野生型的患者中，表皮调节素和双调蛋白表达高的患者较表达低的患者PFS和OS均有明显延长。2012年ASCO会议中，Adams等报告了其团队的研究结果，该研究共纳入1772例FOLFOX方案&西妥昔单抗转移性结直肠癌患者，同时研究了表皮调节素和双调蛋白、KRAS基因、BRAF基因、MSI与患者临床特征及治疗疗效的相关性。研究发现，表皮调节素和双调蛋白的高表达多发生在KRAS，BRAF基因野生型和MSS（微卫星稳定）的患者中，是有力的预后因素，与西妥昔单抗的疗效存在明显相关性，特别是表皮调节素的高表达。因此研究提示，通过检测KRAS基因突变状态和表皮调节素、双调蛋白的表达水平，可以更好的筛选适合EGFR单抗治疗的患者。
　　3 结语
　　2000年靶向EGFR单抗的出现，进一步延长了转移性结直肠癌患者的总生存，对其疗效预测因子的探索也开启了结直肠癌个体化治疗时代。目前，KRAS基因突变已经是公认的EGFR单抗疗效的预测指标，NCCN指南建议在应用EGFR单抗前必须检测KRAS基因状态，并且提出，对于KRAS野生型的患者，可以加测BRAF基因状态。如果BRAF基因发生突变，不建议在非一线治疗中加用EGFR单抗。NRAS突变和PIK3CA突变可能也是潜在的EGFR单抗的疗效预测因子，但是因为其发生率较低，尚需要大样本的试验来进一步验证。EGFR的配体表皮调节素和双调蛋白虽然与EGFR单抗的疗效明显相关，但是因为检测的是其mRNA的表达水平，需要新鲜的肿瘤组织，在临床中较难以获取。
　　总之，靶向EGFR单抗疗效预测因子的探寻是目前结直肠癌研究的热点，虽然有许多潜在的疗效预测因子，但是因为这些疗效预测因子的基因改变发生率比较低，或者不易检测，因此临床应用有限。但不可否认的是，随着对靶向EGFR单抗疗效预测因子的深入研究，EGFR靶向药物将会在结直肠癌治疗中发挥更大的作用，使更多患者受益。（来源：中国新药杂志 2012年第21卷第17期《EGFR靶向药物个体化治疗转移性结直肠癌的研究进展》刘晓静，徐建明）
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EGFR靶向药物西妥昔单抗在结直肠癌治疗中的应用进展
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