胰岛素样生长因子系统的研究进展
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胰岛素样生长因子系统的研究进展
胰岛素样生长因子系统的研究进展范海健1 , 　王　勇2综述, 　吴效科1审校11南京大学医学院临床学院(南京军区南京总医院)妇产科,江苏南京南京大学医学院组织胚胎教研室, 　　江苏南京210093摘要: 　胰岛素样生长因子( IGF)系统由具有特定功能的配体、受体和结合蛋白组成,在胚胎分化和个体发育中有着重要作用,在正常生理活动中也有极为重要的意义。现已发现,许多疾病如糖尿病、胰岛素抵抗、内分泌紊乱、癌症、营养不良和多囊卵巢综合征( PCOS)等与IGF系统密切相关。作者对IGF系统的研究进展进行了阐述。关键词: 　胰岛素样生长因子; 　受体; 　结合蛋白; 　信号通路; 　多囊卵巢综合征中图分类号: 　R392. 6　　　文献标识码: 　A　　　文章编号: 　 (62053In sulin2like growth factor system and its role in the polycystic ovary syndromeFAN Hai2jian1 , WANG Yong2 review ing, WU Xiao2ke1 checking(1. Departm ent of Obstetrics and Gynecology, School of M edicine, N anjing University, N anjing GeneralHospital of N an jingM ilita ry Comm and, PLA, N anjing 210002, J iangsu, C 2. Histology and Em 2bryology S taff Room, School of M ed icine, N anjing Un iversity, N anjing 210093, J iangsu, China)Abstract: 　The insulin2like growth factor ( IGF) system is ubiquitous and p lays a role in every tissueof the body. There are now numerous examp les of diseases such as polycystic ovary syndrome, diabetes,cancer and malnutrition in which the IGF system is a major p layer.Key words: 　Insulin2 　R 　B 　S 　Polycystic ovary syndrome0　引　　言胰岛素样生长因子( insulin2like growth factor,IGF)系统在正常生理活动中起着极为重要的作用,与胚胎分化、个体发育密切相关,参与糖、脂肪和蛋白质代谢。该系统异常是糖尿病、胰岛素抵抗、内分泌紊乱、癌症、营养不良、骨骼发育不良、骨密度低和多囊卵巢综合征(polycyseic, ovary syndrome, PCOS)等多种疾病的病因之一。IGF系统包括3个配体,即胰岛素、胰岛素样生长因子Ⅰ( IGF2Ⅰ)、IGF2Ⅱ和3个受体,即胰岛素受体( the insulin recep tor, IR)、胰岛素样生长因子Ⅰ受体( IGF2Ⅰ recep tor, IGF2ⅠR)和甘露糖262磷酸IGF2Ⅱ受体( the mannose262phosphate IGF2Ⅱrecep tor,M262P / IGF2ⅡR ) 以及6 个IGF 结合蛋白( IGF2binding p roteins, IGFBP)。1　IGF系统的生物学特性1. 1　IGF2Ⅰ　它又称为生长介素,可在机体大多数·746·3 收稿日期: 　; 　修订日期: 　基金项目: 　国家自然科学基金资助项目(批准号: )作者简介: 　范海健(19822) ,男,江苏启东人,七年制医学生,从事妇产科专业。通讯作者: 　吴效科(19662) ,男,江苏滨海人,博士生导师,从事妇产科内分泌专业。©
China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. 组织中表达,其编码基因位于12号染色体短臂上,以70个氨基酸的单链多肽形式存在,含有B、C、A和D四个区域,而胰岛素原只包含B、C、A三个区域,成熟的胰岛素只含有B 和A两个区域。肝、脂肪等组织都能合成分泌IGF2Ⅰ,而循环中的IGF2Ⅰ主要来源于肝。影响肝合成和释放IGF2Ⅰ的主要因素是生长激素( growth hormone, GH) ,但胰岛素和营养状况也是重要的影响因素[ 1 ] 。在肝外组织中,影响IGF2Ⅰ基因表达的因素除GH之外,还有前列腺素E2 ( p rostaglandin E2 , PGE2 ) 、甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)等许多因子,亦促进体外培养的成骨细胞表达IGF2ⅠmRNA[ 2 ] ,甲状腺激素( thyroid2stimulating hormone, TSH)诱导甲状腺细胞表达IGF2ⅠmRNA。此外,雌激素对卵巢和子宫组织表达IGF2Ⅰ可能也有重要的调节作用[ 3 ] 。1. 2　IGF2Ⅱ　基因敲除技术已经证明, IGF2Ⅱ对小鼠胚胎的生长与发育起着极其重要的作用。胚胎发育前11天, IGF2Ⅱ基因敲除的胎鼠表现为成比例的生长阻滞,而出生后这些小鼠生长正常。与IGF2Ⅱ相反,全身IGF2Ⅰ基因敲除的小鼠出生后,表现为严重的生长阻滞、不育及其他不良影响[ 4 ] 。有许多物质对体外培养的细胞表达IGF2Ⅱ有调节作用,如卵泡刺激素( follicle2stimulating, FSH) 、绒毛膜促性腺激素( chorionic gonadotrop in, CG) 和环磷酸腺苷( cAMP)对卵巢细胞的调节,ACTH和cAMP对胎儿肾上腺细胞的调节,糖皮质激素和甲状腺激素对肝细胞的调节,葡萄糖对胰岛β细胞的调节,葡萄糖还可促进胎儿肝细胞表达IGF2Ⅱ。在体外,对骨骼肌成肌细胞分化过程中的自分泌/旁分泌起重要的调节作用。1. 3　IR和IGF2ⅠR 　它们均由两个相互独立的基因表达,都属于酪氨酸激酶跨膜受体家族,包含两个功能区域。IRαβ和IGF2Ⅱαβ受体具有高度的同源性,组成复合受体α2β2。能表达IR和IGF2Ⅱ受体的组织或培养的细胞均能形成该复合受体。这种复合受体可能与胰岛素和IGF2Ⅰ的多种生物功能相关。IR有两种同分异构体形式,一种缺少12个氨基酸残基( IR2A ) , 一种包含这12 个氨基酸残基( IR2B) 。由IR2A参与组成的复合受体能与IGF2Ⅰ、IGF2Ⅱ和胰岛素结合,与细胞分化和迁移相关。由IR2B参与组成的复合受体只能与IGF2Ⅰ结合,而不能与胰岛素和IGF2Ⅱ结合。IR2A参与组成的复合受体与IGF2Ⅱ牢固结合,可能在胚胎和细胞迁移中发挥重要作用。1. 4　IGFBP　它有6种,均有高亲合力,其显著特征是含有由稳定的半胱氨酸残基组成的区域。循环系统和局部组织都含有GFBP。在循环系统中,IGFBP作为IGF的转运蛋白,在局部组织中对IGF的活力有调节作用。在循环系统中,大部分IGF与IGFBP结合,同时还与一种能防止IGF被蛋白酶水解延长IGF循环半衰期的ALS物质结合,结合后的复合物相对分子质量为150 000。IGFBP也可作用于载体蛋白, 携带IGF 经循环系统转运至靶细胞[ 5 ] 。2　通过IR和IGF2Ⅰ的信号转导通路除IR和IGF2ⅠR的结构相似外,配体诱导的许多细胞内信号活动亦非常相似。IR和IGF2ⅠR的酪氨酸激酶区域催化特定底物的磷酸化其被诱导的信号密切相关,所有能被胰岛素结合后的、IR 磷酸化的、保守的酪氨酸残基同样能被IGF2Ⅰ结合和IGF2ⅠR磷酸化。因此, IGF2ⅠR和IR有许多相同的底物,如IR底物( IRS)家族成员[ 6 ] , IRS21是IRS家族中最具代表特征的成员。IRS蛋白和Shc蛋白含有一个氨基末端磷酸化的酪氨酸结合区域,促进它们能通过NPEY途径中磷酸化的酪氨酸连接至IR和IGF2ⅠR近细胞质的区域, IRS21和Shc是竞争性底物,都能与IR和IGF2ⅠR相互作用。在胰岛素或IGF2Ⅰ的刺激下,酪氨酸磷酸化的IRS和Shc蛋白通过含有结合部位的磷酸化的酪氨酸形成信号联合体。IRS21上磷酸化的酪氨酸残基为信号传递分子的结合位点。通过与生长因子受体结合蛋白2 ( growth factorrecep tor binding p rotein 2, GRB2)结合, IRS使GRB2与IR 或IGF2ⅠR 连接。Shc 也能使这些受体与GRB2结合,甚至比IRS的作用更强。一旦与Shc和IRS蛋白连接, GRB2与促进Ras活化的鸟苷酸交换因子( son of sevenless, SOS)形成复合物,激活位于细胞膜内侧面上的Ras蛋白,由Ras2GDP 转化为Ras2GTP活化型。后者介导丝裂素活化蛋白(mito2gen2activated p rotein,MAP)激酶通路的磷酸化级联反应[ 7 ] ,最后激活核内的多种转录因子(如c2jun与c2fos) ,导致细胞增殖或分化。IR、IGF2ⅠR及其细胞内成分与相应的配体反应是短暂的,并且受几种机制的控制,包括磷酸化、脱磷酸化及某些特定成分的变化。SYP ( SHPTP2,PTP21D或SHP22)和PTP22[ 8 ]是两个候选的酪氨酸磷酸化酶,可与IGF2ⅠR 和IR相互作用,与配体结合使其脱磷酸化。SH IP22和PTEN[ 9 ]是脂质磷酸化酶,在调节胰岛素和IGF2Ⅰ引起的P I3K信号转导　第8期　　范海健,等　胰岛素样生长因子系统的研究进展·747·©
China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. 过程中起重要作用。IRS21中苏氨酸或丝氨酸的磷酸化[ 10 ]或IRS21的降解在一定程度上有调节胰岛素和IRS21的作用。3　IGF系统受体间的相互作用单独的IR 和IGF2Ⅰ受体并不发挥作用,他们与其他受体相互影响、相互作用。IGF2ⅠR在某些特定类型的细胞中激活四聚杂合体G蛋白。Gi型G蛋白的βr亚单位可介导IGF2Ⅰ诱导有丝分裂素激活蛋白酶(MAP kinase)的作用。IGF2ⅠR可和Gi蛋白的Gα亚单位形成复合体[ 11 ] 。需注意长期使用胰岛素会降低IGF2Ⅰ对有丝分裂素激活蛋白酶的诱导作用。这种作用是通过下调β2arrestin21 (一种在IGF2ⅠR激活MAP酶时起重要作用的分子)而达到的[ 11 ] 。雌激素受体和IGF2ⅠR 也具有这种相互作用。然而,在MCF27乳腺癌细胞系或其他细胞系中,雌二醇( E2)和IGF2Ⅰ共同作用可引起下游信号路径的额外或协同作用,如在P I3K等[ 12 ] 。IGF2ⅠR与细胞间黏附分子(包括E2Caderin, β2catenin,P1202Catenin)相互作用。当使用反义mRNA 抑制MCF27细胞IGF2ⅠR 表达时,这些细胞表现出细胞间黏附复合物减少,细胞恶化。4　IGF系统的功能IGF结构类似胰岛素,在局部以自分泌和(或)旁分泌方式发挥重要的调节作用。IGF的生物学功能是通过与特异性的靶细胞表面受体结合而实现的。IGF受体主要分布于细胞膜上,在细胞质的滑面内质网及高尔基复合体上也发现有IGF的特异性结合位点。IGF在体内通过循环或局部效应来影响细胞的生长和分化,是介导GH促进动物生长的因子。IGF的生理功能: ①促进生长发育。人类出生后IGF2Ⅰ的表达在青春期前升高,随年龄的增长有所下降,出生后IGF2Ⅰ的主要作用可能是通过自分泌和旁分泌机制促进局部组织的生长。在局部组织过量表达IGF2Ⅰ的转基因动物中, IGF2Ⅰ特异地促进组织生长的作用却很明显,如IGF2Ⅰ可促进皮肤、阑尾、结肠、子宫、胸腺、肾、脾、睾丸及肾上腺等多种组织的生长。②促进细胞增殖、分化。IGF是有丝分裂原,是细胞从G1 期向S期转变所必需的因子。IGF通过自分泌和旁分泌机制对许多组织细胞的增殖、分化起调节作用,如对骨组织的正常生长和成熟、肌母细胞的分化、皮肤组织的正常生长和分化都有重要的调节作用。IGF2ⅠR的高表达在一些实验中表现为促分化,而在另一些实验中则表现抑制分化、促进增殖的作用。最近的研究表明, IGF2ⅠR作用的发挥是由其下游物质决定的。当信号转导通路主要由IRS21介导时,表现为促进增殖及转化,当缺少IRS21,信号转导由Shc介导时,则表现为促分化作用。IGF2Ⅰ的主要作用之一是促进细胞的生存。已知的几种IGF2Ⅰ介导的促细胞生存分子机制包括P I3K/AKT,MAP激酶和142323 蛋白等分子。这些蛋白都与促凋亡蛋白( p roapop totic p rotein)前体的磷酸化增加有关。在神经细胞中, IGF2Ⅰ通过P I3K/AKt依赖的信号转导途径,诱导叉头转录因子的磷酸化,抑制细胞凋亡。IGF2Ⅰ通过P38应激激活蛋白激酶( stress2activated p rotein kinase, SAPK)和P I3K/Akt途径促进cAMP 反应元件结合蛋白( cAMP response element binding p rotein, CREB )转录因子的磷酸化,从而促进抗凋亡因子bil22基因的转录。IGF2Ⅰ通过P I3K介导的抗凋亡作用,同样在抑制甘露醇诱导细胞凋亡过程中起重要作用。甘露醇诱导FAK脱磷酸化和降解在cap sase活化中作用很明显, IGF2Ⅰ能够抵消这种作用,促进细胞黏附和存活[ 13 ] 。IGF2ⅠR通过与RACK1 (一种GB同族体)互相作用而促进细胞伸展和细胞间相互作用。这种相互作用延迟细胞周期的进程,但加强FAK和桩蛋白(paxillin) 磷酸化,因而改变黏合素( integrin)的信号转导[ 14 ] 。RACK1 也可通过Akt调节IGF2ⅠR的抗凋亡作用[ 15 ] 。IGF系统同样存在于正常人卵巢中,与卵泡发育、优势卵泡的选择、类固醇激素的生物合成等密切相关[ 16 ] 。卵泡膜细胞和颗粒细胞都能合成IGF2Ⅰ。IGF2Ⅰ在卵巢中的主要功能是: ①促进颗粒细胞的复制和分化,促进蛋白多糖和类固醇激素的合成,协同促性腺激素提高颗粒细胞上芳香化酶活性和诱导LH受体的合成。②协同胰岛素和LH促进雄激素的生成[ 17 ] 。卵巢中IGF2Ⅰ协同LH促进雄激素的合成和分泌,同时IGF2Ⅰ还有诱导细胞色素P450. 20. 22 裂解酶和羟化酶功能活化的功能,增强卵泡膜细胞P450C17a的作用,从而导致雄激素水平的升高。此外, IGF2Ⅰ促进卵巢间质细胞LH受体的表达和合成雄激素,也导致雄激素增加。克隆侏儒患者用重组IGF2Ⅰ治疗时,血清IGF2Ⅰ水平升高,患者同时表现出高雄激素血症,降低IGF2Ⅰ用量或中断治疗后血清雄激素水平下降或恢复正常,高雄激素症状同时消失。·748· 医学研究生学报2005年8月　第18卷　©
China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. 5　IGF系统与多囊卵巢综合征的关系PCOS患者的血清游离IGF2Ⅰ ( fIGF2Ⅰ) 增多、活性增强, IGF2Ⅰ在高雄激素血症形成中起直接作用[ 18 ] 。目前,已知IGF2Ⅰ从三方面促进卵巢雄激素高表达: ①协同LH促进雄激素的合成和分泌。②诱导细胞色素P450. 20. 22裂解酶和羟化酶的活化,增强卵泡膜内P450C 17a作用。③促进卵巢间质细胞雄激素的生成。临床上可使用IGF2Ⅰ抑制剂,从而达到降低PCOS患者体内雄激素水平。IGF2Ⅰ通过P I23激酶(phosphatidylinositol232kinase)途径促进类固醇激素生成; IGF2Ⅰ促进性类固醇激素生成具有剂量依赖性,其效应可被LH和INH扩大;过高的IGF2Ⅰ可导致雌、雄激素合成过多和卵泡发育障碍,与PCOS的发病有关。PCOS患者的fIGF2Ⅰ增多,其活性增强。多囊性和闭锁卵泡的颗粒细胞大量表达IGF2IR, fIGF与之结合,不断启动原始卵泡发育,促进间质细胞大量增生,促进初级卵泡发育[ 19 ] 。同时,生长卵泡中颗粒细胞分泌抑制素( INH)随IGF2Ⅰ的升高而增加,INH的增加又增强IGF2Ⅰ促类固醇激素生成效应,从而卵泡发育延缓或停止发育[ 20 ] 。〗在临床上应用二甲双胍(Metformin) [ 21 ]和罗格列酮(Rosiglitazone) [ 22 ]等胰岛素增敏剂治疗PCOS可增加IGFBP21的水平,IGFBP21与IGF2Ⅰ结合可以降低fIGF2Ⅰ水平,从而使PCOS患者血清fIGF活性正常,使卵泡顺利发育。此外, fIGF2Ⅰ水平降低时,其促雄激素合成的功能也会降低。PCOS患者有胰岛素抵抗和高胰岛素血症。高浓度的胰岛素可与其结构同源且相似的IGF2ⅠR及其杂交受体结合,从而增强IGF2Ⅰ基因及受体基因的表达。Amin 等[ 16 ] 的研究表明, PCOS 患者的IGF2Ⅰ水平明显高于对照组。高胰岛素血症和肥胖增强IGF2Ⅰ的活性与高雄激素血症和月经稀发有关。降低IGF2Ⅰ的活性或fIGF2Ⅰ水平,是开辟治疗PCOS新的有效途径。二甲双胍可恢复PCOS患者排卵,其作用机制是降低胰岛素水平,促进肝细胞合成SHBG和IGFBP21增多, IGF2Ⅰ与IGFBP21结合,fIGF2Ⅰ水平下降,高雄激素血症减轻。临床上联合应用降糖药和克罗米芬的疗效优于克罗米芬单一治疗,说明联合治疗能有效降低卵巢内IGF2Ⅰ的生物活性,改善PCOS患者的胰岛素抵抗状态,从而减轻PCOS患者高雄激素症状。PCOS患者卵泡液中总IGF2Ⅱ低。IGFBP22、4水平高,缺乏IGFBP24 水解酶而使游离IGF2Ⅱ更低,使IGF2Ⅱ放大,促卵泡激素诱导颗粒细胞增殖及生成E2作用减弱,优势卵泡发育不成熟,导致长期不排卵。PCOS患者卵泡不闭锁,众多的卵泡生长而形成多囊卵巢。参考文献:[ 1 ] 　Kaytor EN, Zhu JL, Pao CI, et al. Insulin2responsive nuclearp roteins facilitate Sp1 interactions with the insulin2like growthfactor2Ⅰ gene[ J ]. Biol Chem,
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