慢性肾病-骨矿物质代谢紊乱真的是一个综合征吗?
慢性肾病-骨矿物质代谢紊乱真的是一个综合征吗?
慢性肾病-骨矿物质代谢紊乱真的是一个综合征吗?
来源：医学论坛网
此文章来源于
Mario Cozzolino，米兰，意大利，代表ERA-EDTA的CKD-MBD工作组
翻译：白建梅，校对：张凌(中日友好医院肾内科)
&&&&&&&&在慢性肾脏病中，外周血矿物质和骨参数的改变诸如钙、磷、维生素D、甲状旁腺激素、成纤维细胞生长因子-23是普遍存在的，并且与临床预后显著相关(该重要性远远高于以往对肾性骨营养不良的认识)。2006年，慢性肾脏病患者矿物质-骨代谢紊乱已经暗示其代表一个特殊的群体--名为CKD-MBD。该概念咋一看并不能满足一个综合征的需要，但是他的定义给临床医师和患者带来一个清晰的好处，包括处理该挑战性的问题所需的更广阔、更复杂的诊断和治疗方法。另外，CKD-MBD的组成部分(包括矿物质-骨实验室指标代谢异常、临床和组织学骨疾病，还有心血管疾病)并不能同一时间出现在所有的患者身上，但是这些部分是密切相关的。典型的生物学骨矿化过程出现CKD患者的解剖学异位部位有助于定义前所未有的骨-血管相关性的存在，该意义甚至延伸到其他医学专业。
影响了现有的临床指南
&&&&&&&&在最近的20年间，这个新奇的概念已经清楚地影响目前的临床指南。例如，2003年的NKF/K-DOQI指南推荐含钙的磷结合剂应该被禁用于伴有心血管钙化的高磷血症。2009年的KDIGO和其他指南强调并延伸了该建议，指出：选择口服磷结合剂应该合理考虑CKD-MBD的其他部分。
&&&&&&&&矿物质和骨代谢紊乱是CKD患者的常见并发症，它们与患者的发病率和死亡率正相关，与患者的生活质量负相关。然而，将CKD-MBD定义为一个综合征--有必要考虑一下它能否代表CKD的特殊并发症。矿物质代谢紊乱和血管或血管外钙化的评估很容易得到，但是骨病的诊断却不容易。既然，这三个部分的任意一个异常就可以定义CKD-MBD，那么当组织学定义的骨病是重要的、仅有的部分时该综合征的诊断就相对简单、易丢失。相反地，这个假定综合征的预后和治疗会更复杂。几个大样本观察性研究暗示了CKD患者血清磷控制的重要性，磷的控制能决定患者的预后。而且，血清磷监测的重要性已经在最近的KDIGO指南中被熟知。伴随着CKD-MBD的成功诊断，未CKD患者的治疗方式包括：饮食磷的限制、口服磷结合剂、补充1,25-双羟维生素D改善维生素D缺乏症和继发性甲状旁腺功能亢进。磷结合剂和维生素D激动剂的应用已经被证实，然而证据主要依靠大规模的临床流行病学研究。这里缺乏随机对照试验来证明某种治疗方法对患者预后或生存的影响。总之，CKD-MBD的诊断相对简单，然而这些患者的预后和治疗方式依然是一项复杂的任务。
&&&&&&&&从临床观点来看，成熟综合征比单一部分更直观地反映严重性。大量的流行病学研究将CKD-MBD的各个部分结合为临床参数，包括死亡率，甚至使用肾小球滤过率纠正了肾功能。而且，几个基础研究已经提供了证据-关于CKD-MBD组成部分和临床结果之间的机制。然而，既然CKD-MBD的概念已经确定，却没有研究去试图证明各个部分的定量水平和临床结果的相关性，而且，任一方向的错乱(高或低于目标范围导致J形曲线或U形曲线的相关性)能够暗示相关风险的增加，这使得明确单一部分的作用更具挑战。总之，由于CKD-MBD的存在导致额外的风险这是肯定的，但是它仅基于历史队列研究证据水平。
肾脏病群体的持久影响
&&&&&&&&2006年CKD-MBD被定义以后，大量的指南已经推荐生化目标和治疗策略旨在获得一个良好的临床预后。而且，几乎每一个肾脏病的国家协会都认为发表声明很有必要。因此，CKD-MBD的概念对肾脏病群体的意义是持久和深刻的。讨论的结果应该集中于生物学目标范围，他们作为预后的代表标志物是可靠的，可能为提高临床重要预后(诸如心血管并发症和死亡率)提供治疗方法。
&&&&&&&&欧洲肾脏病学术年会(ERA-EDTA)最近建立了一个CKD-MBD科学工作组，因为它能潜在地提高“这些紊乱部分对患者的重要影响”的意识，同时也因为该年会认识到科学的巨大意义-基础理论与CKD患者的鸿沟之间架一座桥梁。随着科学工作组的建立，我们相信CKD-MBD更有可能成为CKD患者的重要的、额外的风险因素，而且该额外的风险因素能够被作为治疗靶目标。实际上正如上所论，CKD患者中，CKD-MBD的存在能够通过制定标准被简单地定义(除了骨活检)。然而，CKD-MBD的个体部分决定系统的临床预后的证据还是不足的。
&&&&&&&&总之，我们目前的观点是：CKD-MBD可能存在潜力-能够定义为综合征，然而目前个体部分还没有证明其额外存在的预测价值，仍不能证明它是可改变的风险因素。
&&&&&&&&作为一个CKD-MBD工作小组的观点是：CKD-MBD有潜力能够定义一个综合征，诸如目前的信号群、症候群(暗示了一个常见的、潜在机制)，因为那些部分与该疾病相反。该术语“综合征”也暗示了任一患者存在风险是因为整个综合征的一个或几个部分的存在，额外的部分筛选被强烈推荐。然而，目前还没有证明：存在一个额外的预测价值--能够起源于个体部分。
&&&&&&&&尽管我们所学的是一个假定的综合征，我们留下一个假设的工作--如何治疗患者。所以当我们同意CKD-MBD的定义已经影响并且继续影响未来时，我们目前的临床假设(干预CKD-MBD的意义还比较缺乏)和全球化、多中心的治疗方式(同时治疗CKD-MBD的几个部分)应该通过设计良好的随机对照试验被检验。
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骨代谢异常是怎么回事？
09-08-16 &匿名提问
给你检查的医生有点怪。如果你去就诊，他之前未给你做任何其他基础检查，而是一上来就直接采用核素扫描检查，我个人感觉这个步骤是错误的。因为通常由于大运动量导致局部关节、骨骼疼痛，通常是考虑局部骨性结构以及韧带等软组织有无劳损、损伤。而这种问题，通常首先要考虑的是拍X线片或核磁共振。一般在我们的临床中，通常对于一些怀疑有全身性骨病或肿瘤是否有全身他处的转移的时候才考虑做核素扫描，因为这个检查很贵，所以根本不能作为常规检查来做，此外这个检查很多问题也是查不出来的。再说一个，根据检查他说你局部有骨代谢异常，如果就只有这个结论，那相当于这个医生的话都是废话。因为引起骨代谢异常的原因多了，比如过度运动导致的疲劳性骨折，骨质疏松、缺钙等都可以在核素扫描上显示骨代谢异常。到底是什么原因引起的骨代谢异常，这个医生没有任何结论。这就好比是说，一个人说肚子疼，医生的诊断就说患者肚子疼，而引起肚子疼的原因却没有说，所以你感到疑惑以及在网上搜不到相关结果，这是正常的。因为，作为我们医生，如果只得到这样一个含糊的结果，我们也会疑惑。因此，对你目前的这种来讲，要不到医院拍个一个X线片或核磁共振，要不就暂时停止剧烈活动，休息一段时间，加强营养，每晚热水泡泡脚，看症状有无好转，如果经过一段时间的休息、理疗，症状依然不见缓解，再考虑去医院检查。顺便建议一下，上次那个医生不要再去他那了，换个医生看看吧。
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骨的主要成分是无机物（钙、磷和镁）和有机基质（Ⅰ型胶原）。破骨细胞和成骨细胞调节骨的吸收和形成。骨具有三大主要功能：①机械支撑；②保护脏器；③代谢。调控骨代谢的主要激素是甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)和1,25(OH)2D。一、钙和磷的代谢及调节 　　钙盐、磷酸盐是机体含量最多的无机盐，约99%的钙、85%的磷以及一半以上的镁存在于骨和齿。它们在血浆中以游离、与蛋白结合或与其他阴离子形成复合物等形式存在。 　　（一）钙和磷的生理功能 　　1. 钙的生理功能 　　细胞内钙 仅为细胞外液的1/1000。与磷脂、二羧酸以及钙结合蛋白结合而贮存，钙结合蛋白也可作为钙的转运蛋白。细胞内钙的功能包括： 　　①触发肌肉兴奋-收缩耦联； 　　②影响膜通透性及膜的转运； 　　③作为细胞内第二信使； 　　④许多酶的辅因子； 　　⑤抑制维生素D3-1-羟化酶的活性； 　　⑥钙结合蛋白—钙调蛋白是重要的酶调节物质。 　　细胞外钙 指存在于血浆等细胞外液中的钙，有许多重要功能：①稳定神经细胞膜影响其应激性；②凝血因子Ⅳ，参与凝血；③是细胞内钙的来源。血浆钙约一半与蛋白主要是白蛋白结合，这种结合受pH的影响。 　　2. 磷的生理功能 　　细胞内磷酸盐 参与多种细胞内的代谢过程，包括： 　　①三磷酸腺苷作为能源维持细胞的各种生理功能； 　　②是嘌呤核苷以及核苷酸辅酶和其他含磷酸根的辅酶的组成成分； 　　③磷脂构成生物膜、维持膜功能以及代谢调控上均发挥重要作用。蛋白质的磷酸化与脱磷酸化。因此，细胞内磷酸盐是蛋白、脂肪、碳水化合物代谢以及基因转录和细胞生长的调控媒介； 　　④参与酶促反应。 　　细胞外磷酸盐功能 细胞外磷酸盐主要功能为：①血液缓冲体系的重要组成；②为细胞内以及骨矿化所需磷酸盐的来源。 　　血钙与血磷之间有一定的浓度关系，正常人钙、磷浓度（mg/dl）的乘积在36～40之间。} 　　（二）钙和磷的代谢 　　钙主要在活性维生素D3调节下，在十二指肠主动吸收，肠道pH明显影响钙的吸收。钙通过肠道及肾排泄。 　　进食磷以有机磷酸酯和磷脂为主，在肠管内磷酸酶的作用下分解为无机磷酸盐。磷在空肠吸收最快。肾排磷占总磷排出量的70%，另有30%由粪便排出。 　　（三）钙和磷及骨代谢的激素调节 　　甲状旁腺激素（PTH）是甲状旁腺主细胞合成与分泌的一种单链多肽。受细胞外液Ca2+浓度的负反馈调节。 　　PTH在库普弗细胞及肾小管细胞内可被分解为N端和C端两个片段，N片段具有PTH活性，可被肝细胞、肾及骨组织摄取，C片段无PTH活性，分子中间部分具有免疫原性。 　　PTH有升高血钙、降低血磷和酸化血液等作用，其主要靶器官是骨、肾小管，其次是小肠粘膜等。 　　对骨的作用是促进溶骨，升高血钙。可促进前破骨细胞和间质细胞转化为破骨细胞，使破骨细胞数目增加，导致溶骨和骨钙的大量释放。 　　对肾的作用是促进磷的排出及钙的重吸收，降低血磷，升高血钙。 　　对维生素D的作用是能升高肾25(OH)D3-1-羟化酶活性，促进高活性的1，25(OH)2D3的生成。 　　对小肠的作用是促进小肠对钙和磷的吸收。 　　维生素D具有抗佝偻病的作用，维生素D2和D3具有相同的生理作用，肝和肾是维生素D活化的主要器官。 　　肝细胞微粒体中有维生素D3-25-羟化酶系，可将维生素D3羟化生成25(OH)D3。25(OH)D3被运送到肾脏后又在近曲小管上皮细胞线粒体中的25(OH)D3-1α-羟化酶系催化下，生成1,25(OH)2D3。后者活性比维生素D3高10～15倍，被认为是一种激素。1,25(OH)2D3水平能负反馈地抑制25(OH)D3-1α-羟化酶的活性，但正反馈地调节肾25(OH)D3-24-羟化酶的合成。人体所需的维生素D除来自食物外，也可经日光照射后在皮下由7-脱氢胆固醇转变生成。1,25(OH)2D3对钙、磷代谢的总效果为升高血钙和血磷，其作用的靶器官主要是小肠、骨和肾脏。　　①对小肠的作用：促进十二指肠对钙的吸收及空肠、回肠对磷的吸收和转运的双重作用； 　　②对骨的作用：直接作用是促进溶骨，1,25(OH)2D3与PTH协同作用，既加速破骨细胞的形成，增强活性，促进溶骨；亦通过促进肠管钙、磷的吸收，使血钙、血磷水平增高以利于骨的钙化； 　　③对肾的作用：促进肾小管上皮细胞对钙、磷的重吸收。 　　降钙素 降钙素（CT）是由甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）合成、分泌的一种单链多肽激素。CT在初合成时是含136个氨基酸残基。此前体物中还含有一个称为降钙蛋白（katacalcin）的21肽片段。当血钙增高时，CT与降钙蛋白等分子分泌，降钙蛋白能增强CT降低血钙的作用。血钙低于正常时，CT分泌减少。CT作用的靶器官主要是骨和肾。①对骨的作用是抑制破骨细胞生成及活性，从而抑制骨基质的分解和骨盐溶解。还可使间质细胞转变为成骨细胞，促进骨盐沉积，降低血钙。②对肾的作用是抑制肾小管对钙、磷的重吸收，以增加尿钙、尿磷，降低血钙、血磷。 　　甲状旁腺激素相关蛋白 甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）是1987年研究某些癌症引起恶性肿瘤体液性高钙血症（HHM）时发现。约有75～80%恶性肿瘤并发高钙血症的病人为HHM。PTHrP由肿瘤细胞分泌后，作为内分泌激素作用于靶组织（骨骼和肾）引起高钙血症。PTHrP已被纯化、测序和克隆。基因位于染色体12上，与染色体11的PTH基因明显不同。PTHrP mRNA编码三种同功型的PTHrP，分别含139、141和173个氨基酸。139个氨基酸的PTHrP的N-端前13个氨基酸中有8个与PTH同源。其可能通过N-端与PTH受体结合，并发挥PTH样生物活性。二、钙和磷代谢紊乱　　（一）钙代谢异常 　　低钙血症 血清总钙浓度可因白蛋白结合部分或游离部分的减少而导致降低，引起低钙血症的常见病因有：　　①低白蛋白血症； 　　②慢性肾功能衰竭； 　　③甲状旁腺功能减退； 　　④维生素D缺乏； 　　⑤电解质代谢紊乱。 　　高钙血症 高钙血症常见，但多无特征性症状。高钙血症常见于： 　　①钙溢出进入细胞外液； 　　②肾对钙重吸收增加； 　　③肠道对钙吸收增加； 　　④骨骼的重吸收增加； 　　⑤原发性甲状旁腺功能亢进。 　　（二）磷代谢异常 　　低磷血症是血清无机磷浓度低于0.81mmol/L称为低磷血症，引起的原因有： 　　①磷向细胞内转移； 　　②肾磷酸盐阈值降低； 　　③肠道磷酸盐的吸收减少； 　　④细胞外磷酸盐丢失。　　高磷血症是血清无机磷浓度高于1.45 mmol/L称为高磷血症。引起的原因有： 　　①肾排泌磷酸盐能力下降； 　　②磷酸盐摄入过多； 　　③细胞内磷酸盐大量转运出。 三、镁代谢及其异常 　　（一）镁的生理功能 　　细胞内镁的功能： 　　①是多种酶的辅助因子； 　　②参与酶底物形成； 　　③是许多酶系统的变构效应激活因子； 　　④在氧化磷酸化、糖酵解、细胞复制、核苷酸代谢以及蛋白生物合成中起着重要作用。 　　细胞外镁的功能包括： 　　①细胞内镁的来源； 　　②降低神经、肌肉兴奋性； 　　③在突触前的神经末梢竞争性抑制Ca2+的进入, 影响神经递质在神经肌肉连接点的释放。 　　（二）镁的代谢 　　小肠对镁的吸收是主动转运过程，吸收部位主要在回肠。消化液中含有大量的镁，成人每日可从消化液中回收约35mg的镁。肾是体内镁的主要排泄器官。有核细胞中存在的镁约80%存在于肌肉中，肌肉是维持镁平衡的重要组织。 　　（三）镁代谢异常 低镁血症是镁缺乏非常普遍，中等及严重镁缺乏通常因胃肠道及肾脏的丢失。 高镁血症不常见，典型的高镁血症总是因过多镁盐摄入所致。此外，横纹肌溶解症、家族性低钙尿高钙血症、及锂盐过量，亦可致高镁血症。 四、骨代谢异常的临床生物化学 　　（一）骨代谢标志物 　　骨形成标志物 ①骨钙素，又称骨谷氨酰基蛋白（BGP），为人骨中主要的和最多的非胶原蛋白。骨钙素是1,25(OH)2D刺激下由成骨细胞合成。骨钙素释放入血循环后，被肾迅速地清除，循环中的骨钙素半寿期仅5 分钟左右。故血清骨钙素水平基本上能够反映近期成骨细胞合成骨钙素和骨形成的情况。②骨性碱性磷酸酶（B-ALP），碱性磷酸酶(ALP)存在于骨、肝、肠、肾和胎盘等许多组织。成骨细胞中ALP活性高，当成骨细胞活跃，可见血清中ALP活性增高。故ALP活性传统地被用作骨更新的指标。③前胶原肽，Ⅰ型前胶原肽是评价骨形成的指标。是由成骨细胞的前体细胞合成，含N-和C-端延伸段。这些延伸段又称前肽，在形成纤维和释放入血时从Ⅰ型胶原上断裂下来。 　　骨吸收标志物 　　①胶原交联，骨有机基质中胶原的90%为Ⅰ型胶原，Ⅰ型胶原含三条螺旋链，两条α1 (Ⅰ)，一条α2(Ⅰ)。在前体细胞内经一系列修饰，最终形成三螺旋结构。分泌后，前胶原去掉N-和C-端前肽成为胶原。Ⅰ型胶原分子在细胞外基质中自发地装配成未成熟纤维。未成熟纤维直到一系列内部的和相互间的分子共价结合或交联起来时，才具有高的拉伸强度。两个天然交联是脱氧吡啶酚和吡啶酚。骨吸收期间Ⅰ型胶原被水解，吡啶酚交联释放入血并从尿排出。检测尿脱氧吡啶酚或吡啶酚，或测定交联区的C-和N-端肽，可用作反映骨吸收的指标。 　　②耐酒石酸酸性磷酸酶，骨吸收期间，破骨细胞产生和分泌一种耐酒石酸酸性磷酸酶，能在血清中测得，反映破骨细胞活性和骨吸收情况。 　　③尿半乳糖羟赖氨酸，半乳糖羟赖氨酸存在于骨胶原，破骨时释放入血,并从尿中排泄。④尿羟脯氨酸，羟脯氨酸主要存在于胶原，在胶原分解时被释放从尿排出。 　　（二）代谢性骨疾病的临床生物化学 　　骨质疏松常见原因包括： 　　①生长期骨形成缺陷； 　　②成骨细胞骨形成受损； 　　③增加骨吸收的其他病理生理过程。骨质疏松最常见于绝经后的高龄妇女。 　　临床表现：主要临床表现是疼痛、不适和易骨折。 　　实验室检查：检测骨吸收标志物包括尿钙和尿胶原交联。高血清ALP活性或高血清骨钙素水平，提示骨更新活跃，可用在监测骨质疏松治疗效果。骨密度测定能精确评价骨量，用于诊断骨质疏松症和监测治疗。 　　骨质软化症（osteomalacia）即佝偻病，是继发于骨质疏松的疾病。骨质软化症可以被定义为显微镜下非矿化骨的增加，即类骨质（非矿化有机基质）的增加。 　　①病因：骨质软化症由维生素D缺乏或磷酸盐缺乏引起。 　　②临床表现为肌无力和张力过低，承重功能减弱使肢体弯曲，呈“O”型或“X”型腿、身材矮小。骨骼生长发育完全后，骨痛是最普遍的症状，可能发生应力性骨折。 　　③实验室检查：血清ALP活性升高，低钙水平可诱发PTH分泌增多，引起低磷血症。可直接测定血清中25(OH)D。肾的磷酸盐转运缺陷最好的评价指标是肾小管磷酸盐最大重吸收（TmPO4）。　　Paget’s病 Paget’s病又称变形性骨炎，它是以骨吸收后被混乱形式的骨质所替换为特征。 　　①临床表现：Paget’s病的体征和症状取决于骨骼受侵袭的部位，颅骨、股骨、骨盆和脊椎是最常受累部位，出现局部骨痛和发热。 　　②实验室检查：血清ALP、B-ALP增高，尿脱氧吡啶酚、羟脯氨酸增高。放射学检查可见骨溶解吸收区，成骨细胞重新形成的骨硬化区域。骨扫描是检测早期微小损伤的最敏感的方法。 　　肾衰引起的骨骼异常，如纤维性骨炎、骨软化症、骨发育不全以及骨骼淀粉样变。 　　①发病机制：肾衰时排磷减弱，致高磷血症，血磷高将导致低钙血症，低钙会反复刺激PTH分泌，并使甲状旁腺增生。所以，慢性肾衰常见高甲状旁腺素性骨疾病或纤维性骨炎。肾衰时β2-微球蛋白肾排泄受损，大量沉积于骨，可发生骨淀粉样变。 　　②临床表现是骨痛是最明显的表现。儿童可能发生骨骼畸形。在关节周区域、动脉中间层可发生细胞外的骨化，以及肺、心肌等内脏器官的钙化。 　　③实验室检查：血清尿素、肌酐升高；PTH水平增高而1,25(OH)2D浓度降低；ALP增加。慢性肾衰的病人通常血镁升高。在患铝骨病的病人血清铝也增高。 五、骨代谢相关指标的实验室检查 　　（一）钙、磷、镁的实验室检查 　　钙测定 ①总钙测定：分光光度法，邻甲酚酞络合酮（CPC）；偶氮砷Ⅲ，原子吸收分光光度法；②游离（离子）钙测定 　　血清磷测定是磷钼酸盐复合物直接在340nm波长测定的直接法；以及用还原剂还原后产生钼蓝，在600nm～700nm波长测定的还原法。 　　镁测定 ①血清总镁测定：分光光度法，钙镁试剂；甲基麝香草酚蓝；原子吸收分光光度法。②游离（离子）镁测定，离子选择电极法；酶法。 　　（二）钙和磷及骨代谢调节激素测定 　　甲状旁腺激素测定 ①放射免疫法；②免疫化学发光法 　　维生素D测定 ①放射竞争性结合法（CPB）；②放射受体测定法（RRA）；③放射免疫法（RIA）；④高效液相色谱法。 　　降钙素测定 ①放射免疫法；②两点免疫法（EIA和IRMA）。 　　甲状旁腺相关蛋白测定 ①固定抗PTHrP抗体的亲和色谱法、反相色谱法；②两点免疫法（EIA和IRMA）。 　　（三）骨代谢标志物测定 　　骨形成标志物测定 ①骨钙素测定：两点法IRMA、酶免法及化学发光法；②骨性碱性磷酸酶测定，化学法和仪器检测： 热失活法、化学抑制法、电泳法、等电聚焦法、麦胚凝集素法（WGA）以及色谱法（HPLC）都可用于检测B-ALP；免疫化学法。 　　骨吸收标志物测定 ①吡啶酚和脱氧吡啶酚测定：HPLC法：脱氧吡啶酚和吡啶酚可用HPLC-荧光检测法测定；竞争性单克隆抗体ELISA法；②C-端肽和N-端肽测定：ELISA法。③耐酒石酸酸性磷酸酶测定：免疫法；④尿半乳糖羟赖氨酸测定：反相HPLC法；⑤羟脯氨酸测定：分光光度法、离子交换色谱法、HPLC
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骨的主要成分是无机物（钙、磷和镁）和有机基质（Ⅰ型胶原）。破骨细胞和成骨细胞调节骨的吸收和形成。骨具有三大主要功能：①机械支撑；②保护脏器；③代谢。调控骨代谢的主要激素是甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)和1,25(OH)2D。一、钙和磷的代谢及调节 　　钙盐、磷酸盐是机体含量最多的无机盐，约99%的钙、85%的磷以及一半以上的镁存在于骨和齿。它们在血浆中以游离、与蛋白结合或与其他阴离子形成复合物等形式存在。 　　（一）钙和磷的生理功能 　　1. 钙的生理功能 　　细胞内钙 仅为细胞外液的1/1000。与磷脂、二羧酸以及钙结合蛋白结合而贮存，钙结合蛋白也可作为钙的转运蛋白。细胞内钙的功能包括： 　　①触发肌肉兴奋-收缩耦联； 　　②影响膜通透性及膜的转运； 　　③作为细胞内第二信使； 　　④许多酶的辅因子； 　　⑤抑制维生素D3-1-羟化酶的活性； 　　⑥钙结合蛋白—钙调蛋白是重要的酶调节物质。 　　细胞外钙 指存在于血浆等细胞外液中的钙，有许多重要功能：①稳定神经细胞膜影响其应激性；②凝血因子Ⅳ，参与凝血；③是细胞内钙的来源。血浆钙约一半与蛋白主要是白蛋白结合，这种结合受pH的影响。 　　2. 磷的生理功能 　　细胞内磷酸盐 参与多种细胞内的代谢过程，包括： 　　①三磷酸腺苷作为能源维持细胞的各种生理功能； 　　②是嘌呤核苷以及核苷酸辅酶和其他含磷酸根的辅酶的组成成分； 　　③磷脂构成生物膜、维持膜功能以及代谢调控上均发挥重要作用。蛋白质的磷酸化与脱磷酸化。因此，细胞内磷酸盐是蛋白、脂肪、碳水化合物代谢以及基因转录和细胞生长的调控媒介； 　　④参与酶促反应。 　　细胞外磷酸盐功能 细胞外磷酸盐主要功能为：①血液缓冲体系的重要组成；②为细胞内以及骨矿化所需磷酸盐的来源。 　　血钙与血磷之间有一定的浓度关系，正常人钙、磷浓度（mg/dl）的乘积在36～40之间。} 　　（二）钙和磷的代谢 　　钙主要在活性维生素D3调节下，在十二指肠主动吸收，肠道pH明显影响钙的吸收。钙通过肠道及肾排泄。 　　进食磷以有机磷酸酯和磷脂为主，在肠管内磷酸酶的作用下分解为无机磷酸盐。磷在空肠吸收最快。肾排磷占总磷排出量的70%，另有30%由粪便排出。 　　（三）钙和磷及骨代谢的激素调节 　　甲状旁腺激素（PTH）是甲状旁腺主细胞合成与分泌的一种单链多肽。受细胞外液Ca2+浓度的负反馈调节。 　　PTH在库普弗细胞及肾小管细胞内可被分解为N端和C端两个片段，N片段具有PTH活性，可被肝细胞、肾及骨组织摄取，C片段无PTH活性，分子中间部分具有免疫原性。 　　PTH有升高血钙、降低血磷和酸化血液等作用，其主要靶器官是骨、肾小管，其次是小肠粘膜等。 　　对骨的作用是促进溶骨，升高血钙。可促进前破骨细胞和间质细胞转化为破骨细胞，使破骨细胞数目增加，导致溶骨和骨钙的大量释放。 　　对肾的作用是促进磷的排出及钙的重吸收，降低血磷，升高血钙。 　　对维生素D的作用是能升高肾25(OH)D3-1-羟化酶活性，促进高活性的1，25(OH)2D3的生成。 　　对小肠的作用是促进小肠对钙和磷的吸收。 　　维生素D具有抗佝偻病的作用，维生素D2和D3具有相同的生理作用，肝和肾是维生素D活化的主要器官。 　　肝细胞微粒体中有维生素D3-25-羟化酶系，可将维生素D3羟化生成25(OH)D3。25(OH)D3被运送到肾脏后又在近曲小管上皮细胞线粒体中的25(OH)D3-1α-羟化酶系催化下，生成1,25(OH)2D3。后者活性比维生素D3高10～15倍，被认为是一种激素。1,25(OH)2D3水平能负反馈地抑制25(OH)D3-1α-羟化酶的活性，但正反馈地调节肾25(OH)D3-24-羟化酶的合成。人体所需的维生素D除来自食物外，也可经日光照射后在皮下由7-脱氢胆固醇转变生成。1,25(OH)2D3对钙、磷代谢的总效果为升高血钙和血磷，其作用的靶器官主要是小肠、骨和肾脏。　　①对小肠的作用：促进十二指肠对钙的吸收及空肠、回肠对磷的吸收和转运的双重作用； 　　②对骨的作用：直接作用是促进溶骨，1,25(OH)2D3与PTH协同作用，既加速破骨细胞的形成，增强活性，促进溶骨；亦通过促进肠管钙、磷的吸收，使血钙、血磷水平增高以利于骨的钙化； 　　③对肾的作用：促进肾小管上皮细胞对钙、磷的重吸收。 　　降钙素 降钙素（CT）是由甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）合成、分泌的一种单链多肽激素。CT在初合成时是含136个氨基酸残基。此前体物中还含有一个称为降钙蛋白（katacalcin）的21肽片段。当血钙增高时，CT与降钙蛋白等分子分泌，降钙蛋白能增强CT降低血钙的作用。血钙低于正常时，CT分泌减少。CT作用的靶器官主要是骨和肾。①对骨的作用是抑制破骨细胞生成及活性，从而抑制骨基质的分解和骨盐溶解。还可使间质细胞转变为成骨细胞，促进骨盐沉积，降低血钙。②对肾的作用是抑制肾小管对钙、磷的重吸收，以增加尿钙、尿磷，降低血钙、血磷。 　　甲状旁腺激素相关蛋白 甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）是1987年研究某些癌症引起恶性肿瘤体液性高钙血症（HHM）时发现。约有75～80%恶性肿瘤并发高钙血症的病人为HHM。PTHrP由肿瘤细胞分泌后，作为内分泌激素作用于靶组织（骨骼和肾）引起高钙血症。PTHrP已被纯化、测序和克隆。基因位于染色体12上，与染色体11的PTH基因明显不同。PTHrP mRNA编码三种同功型的PTHrP，分别含139、141和173个氨基酸。139个氨基酸的PTHrP的N-端前13个氨基酸中有8个与PTH同源。其可能通过N-端与PTH受体结合，并发挥PTH样生物活性。二、钙和磷代谢紊乱　　（一）钙代谢异常 　　低钙血症 血清总钙浓度可因白蛋白结合部分或游离部分的减少而导致降低，引起低钙血症的常见病因有：　　①低白蛋白血症； 　　②慢性肾功能衰竭； 　　③甲状旁腺功能减退； 　　④维生素D缺乏； 　　⑤电解质代谢紊乱。 　　高钙血症 高钙血症常见，但多无特征性症状。高钙血症常见于： 　　①钙溢出进入细胞外液； 　　②肾对钙重吸收增加； 　　③肠道对钙吸收增加； 　　④骨骼的重吸收增加； 　　⑤原发性甲状旁腺功能亢进。 　　（二）磷代谢异常 　　低磷血症是血清无机磷浓度低于0.81mmol/L称为低磷血症，引起的原因有： 　　①磷向细胞内转移； 　　②肾磷酸盐阈值降低； 　　③肠道磷酸盐的吸收减少； 　　④细胞外磷酸盐丢失。　　高磷血症是血清无机磷浓度高于1.45 mmol/L称为高磷血症。引起的原因有： 　　①肾排泌磷酸盐能力下降； 　　②磷酸盐摄入过多； 　　③细胞内磷酸盐大量转运出。 三、镁代谢及其异常 　　（一）镁的生理功能 　　细胞内镁的功能： 　　①是多种酶的辅助因子； 　　②参与酶底物形成； 　　③是许多酶系统的变构效应激活因子； 　　④在氧化磷酸化、糖酵解、细胞复制、核苷酸代谢以及蛋白生物合成中起着重要作用。 　　细胞外镁的功能包括： 　　①细胞内镁的来源； 　　②降低神经、肌肉兴奋性； 　　③在突触前的神经末梢竞争性抑制Ca2+的进入, 影响神经递质在神经肌肉连接点的释放。 　　（二）镁的代谢 　　小肠对镁的吸收是主动转运过程，吸收部位主要在回肠。消化液中含有大量的镁，成人每日可从消化液中回收约35mg的镁。肾是体内镁的主要排泄器官。有核细胞中存在的镁约80%存在于肌肉中，肌肉是维持镁平衡的重要组织。 　　（三）镁代谢异常 低镁血症是镁缺乏非常普遍，中等及严重镁缺乏通常因胃肠道及肾脏的丢失。 高镁血症不常见，典型的高镁血症总是因过多镁盐摄入所致。此外，横纹肌溶解症、家族性低钙尿高钙血症、及锂盐过量，亦可致高镁血症。 四、骨代谢异常的临床生物化学 　　（一）骨代谢标志物 　　骨形成标志物 ①骨钙素，又称骨谷氨酰基蛋白（BGP），为人骨中主要的和最多的非胶原蛋白。骨钙素是1,25(OH)2D刺激下由成骨细胞合成。骨钙素释放入血循环后，被肾迅速地清除，循环中的骨钙素半寿期仅5 分钟左右。故血清骨钙素水平基本上能够反映近期成骨细胞合成骨钙素和骨形成的情况。②骨性碱性磷酸酶（B-ALP），碱性磷酸酶(ALP)存在于骨、肝、肠、肾和胎盘等许多组织。成骨细胞中ALP活性高，当成骨细胞活跃，可见血清中ALP活性增高。故ALP活性传统地被用作骨更新的指标。③前胶原肽，Ⅰ型前胶原肽是评价骨形成的指标。是由成骨细胞的前体细胞合成，含N-和C-端延伸段。这些延伸段又称前肽，在形成纤维和释放入血时从Ⅰ型胶原上断裂下来。 　　骨吸收标志物 　　①胶原交联，骨有机基质中胶原的90%为Ⅰ型胶原，Ⅰ型胶原含三条螺旋链，两条α1 (Ⅰ)，一条α2(Ⅰ)。在前体细胞内经一系列修饰，最终形成三螺旋结构。分泌后，前胶原去掉N-和C-端前肽成为胶原。Ⅰ型胶原分子在细胞外基质中自发地装配成未成熟纤维。未成熟纤维直到一系列内部的和相互间的分子共价结合或交联起来时，才具有高的拉伸强度。两个天然交联是脱氧吡啶酚和吡啶酚。骨吸收期间Ⅰ型胶原被水解，吡啶酚交联释放入血并从尿排出。检测尿脱氧吡啶酚或吡啶酚，或测定交联区的C-和N-端肽，可用作反映骨吸收的指标。 　　②耐酒石酸酸性磷酸酶，骨吸收期间，破骨细胞产生和分泌一种耐酒石酸酸性磷酸酶，能在血清中测得，反映破骨细胞活性和骨吸收情况。 　　③尿半乳糖羟赖氨酸，半乳糖羟赖氨酸存在于骨胶原，破骨时释放入血,并从尿中排泄。④尿羟脯氨酸，羟脯氨酸主要存在于胶原，在胶原分解时被释放从尿排出。 　　（二）代谢性骨疾病的临床生物化学 　　骨质疏松常见原因包括： 　　①生长期骨形成缺陷； 　　②成骨细胞骨形成受损； 　　③增加骨吸收的其他病理生理过程。骨质疏松最常见于绝经后的高龄妇女。 　　临床表现：主要临床表现是疼痛、不适和易骨折。 　　实验室检查：检测骨吸收标志物包括尿钙和尿胶原交联。高血清ALP活性或高血清骨钙素水平，提示骨更新活跃，可用在监测骨质疏松治疗效果。骨密度测定能精确评价骨量，用于诊断骨质疏松症和监测治疗。 　　骨质软化症（osteomalacia）即佝偻病，是继发于骨质疏松的疾病。骨质软化症可以被定义为显微镜下非矿化骨的增加，即类骨质（非矿化有机基质）的增加。 　　①病因：骨质软化症由维生素D缺乏或磷酸盐缺乏引起。 　　②临床表现为肌无力和张力过低，承重功能减弱使肢体弯曲，呈“O”型或“X”型腿、身材矮小。骨骼生长发育完全后，骨痛是最普遍的症状，可能发生应力性骨折。 　　③实验室检查：血清ALP活性升高，低钙水平可诱发PTH分泌增多，引起低磷血症。可直接测定血清中25(OH)D。肾的磷酸盐转运缺陷最好的评价指标是肾小管磷酸盐最大重吸收（TmPO4）。　　Paget’s病 Paget’s病又称变形性骨炎，它是以骨吸收后被混乱形式的骨质所替换为特征。 　　①临床表现：Paget’s病的体征和症状取决于骨骼受侵袭的部位，颅骨、股骨、骨盆和脊椎是最常受累部位，出现局部骨痛和发热。 　　②实验室检查：血清ALP、B-ALP增高，尿脱氧吡啶酚、羟脯氨酸增高。放射学检查可见骨溶解吸收区，成骨细胞重新形成的骨硬化区域。骨扫描是检测早期微小损伤的最敏感的方法。 　　肾衰引起的骨骼异常，如纤维性骨炎、骨软化症、骨发育不全以及骨骼淀粉样变。 　　①发病机制：肾衰时排磷减弱，致高磷血症，血磷高将导致低钙血症，低钙会反复刺激PTH分泌，并使甲状旁腺增生。所以，慢性肾衰常见高甲状旁腺素性骨疾病或纤维性骨炎。肾衰时β2-微球蛋白肾排泄受损，大量沉积于骨，可发生骨淀粉样变。 　　②临床表现是骨痛是最明显的表现。儿童可能发生骨骼畸形。在关节周区域、动脉中间层可发生细胞外的骨化，以及肺、心肌等内脏器官的钙化。 　　③实验室检查：血清尿素、肌酐升高；PTH水平增高而1,25(OH)2D浓度降低；ALP增加。慢性肾衰的病人通常血镁升高。在患铝骨病的病人血清铝也增高。 五、骨代谢相关指标的实验室检查 　　（一）钙、磷、镁的实验室检查 　　钙测定 ①总钙测定：分光光度法，邻甲酚酞络合酮（CPC）；偶氮砷Ⅲ，原子吸收分光光度法；②游离（离子）钙测定 　　血清磷测定是磷钼酸盐复合物直接在340nm波长测定的直接法；以及用还原剂还原后产生钼蓝，在600nm～700nm波长测定的还原法。 　　镁测定 ①血清总镁测定：分光光度法，钙镁试剂；甲基麝香草酚蓝；原子吸收分光光度法。②游离（离子）镁测定，离子选择电极法；酶法。 　　（二）钙和磷及骨代谢调节激素测定 　　甲状旁腺激素测定 ①放射免疫法；②免疫化学发光法 　　维生素D测定 ①放射竞争性结合法（CPB）；②放射受体测定法（RRA）；③放射免疫法（RIA）；④高效液相色谱法。 　　降钙素测定 ①放射免疫法；②两点免疫法（EIA和IRMA）。 　　甲状旁腺相关蛋白测定 ①固定抗PTHrP抗体的亲和色谱法、反相色谱法；②两点免疫法（EIA和IRMA）。 　　（三）骨代谢标志物测定 　　骨形成标志物测定 ①骨钙素测定：两点法IRMA、酶免法及化学发光法；②骨性碱性磷酸酶测定，化学法和仪器检测： 热失活法、化学抑制法、电泳法、等电聚焦法、麦胚凝集素法（WGA）以及色谱法（HPLC）都可用于检测B-ALP；免疫化学法。 　　骨吸收标志物测定 ①吡啶酚和脱氧吡啶酚测定：HPLC法：脱氧吡啶酚和吡啶酚可用HPLC-荧光检测法测定；竞争性单克隆抗体ELISA法；②C-端肽和N-端肽测定：ELISA法。③耐酒石酸酸性磷酸酶测定：免疫法；④尿半乳糖羟赖氨酸测定：反相HPLC法；⑤羟脯氨酸测定：分光光度法、离子交换色谱法、HPLC
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据我多年按摩经验来看症状像膝内侧副韧带损伤，第一次也可能不自觉损伤，慢慢自愈，就给自己留下病根，走路稍有不慎，就会引发疼痛。治疗办法可按《膝关节骨质增生的自我按摩》方法进行按摩很快就会好的。膝关节骨质增生的自我按摩膝关节骨质增生又称膝关节骨质增生性关节炎、膝关节骨性关节炎等，是发生于40岁以上中老年人的常见病。近年来年轻发病率逐渐上升，其主要原因，爱美穿衣单薄，只要风度不要温度，或骑摩托、电动车年轻者较多，者都是引发此病的原因。【自觉症状】初期自觉膝关节发凉，遇阴天关节麻烦，疼痛、僵硬、酸沉无力，关节内有摩擦音伴有麻木等关节不适感，逐渐感觉下肢屈伸不利、行走不便，下蹲困难等功能障碍，有的伴有关节局部肿胀，X线检查对于本病有突出的诊断价值。【动作要领】1、 患者坐位，患肢伸直。2、 在膝关节的周围大面积掌柔（稍用力）2-5分钟，有热感为佳。3、 用拇指拨柔关节周围的痛点处20-30次，并按压血海、梁丘、内外膝眼、阳陵泉、足三里各1分钟。4、 推动髌骨向上、下、左、右方向各活动20-30次，力量以耐受为度。5、 向膝关节上下两端推10-20次。6、 双手搓揉整个膝关节1-2分钟。【注意事项】1、 平时坚持散步、慢跑动作。以屈伸膝关节。2、 活动膝关节时，用力应适当，不可粗暴。【其他治疗】针灸加按摩：效果更好。中药热敷：病情轻者可迅速缓解症状 。                       酒怡二〇〇八年四月二十一日星期一
呵呵！是痛风病！痛风(gout)：是尿酸过量生产或尿酸排泻不充分引起的尿酸堆积造成的，尿酸结晶堆积在软骨，软组织，肾脏以及关节处。在关节处的沉积会造成剧烈的疼痛。痛风（gout）是一种由于嘌呤代谢紊乱所导致的疾病,过去我国发病率较低,随着人们生活水平的提高,近年来痛风已成为常见病和多发病。一组权威调查数据令人触目惊心,近两三年来我国痛风患者增加一倍多,其中95%为男性，临床发现我国痛风患者有年轻化发展的趋势，引起医学界的高度警惕和关注。痛风早期症状（1）急性关节炎每月发作1次以上；（2）炎症反查在1天内达高峰；（3）急性单关节炎发作；（4）患病关节可见皮肤呈暗红色；（5）第一跖趾关节疼痛或肿胀；（6）单键关节炎发作，累及第一跖趾关节；（7）单键关节炎发作，累及跗骨关节；（8）有可疑痛风结节；（9）高尿酸血症；（10）X线摄片检查显示不对称关节内肿胀；（11）X线摄片检查显示不伴侵蚀的骨支质下囊肿；（12）关节炎发作期间关节液微生物培养阴性。痛风原因血液中尿酸长期增高是痛风发生的关键原因。人体尿酸主要来源于两个方面：(1)人体细胞内蛋白质分解代谢产生的核酸和其它嘌呤类化合物，经一些酶的作用而生成内源性尿酸。(2)食物中所含的嘌呤类化合物、核酸及核蛋白成分，经过消化与吸收后，经一些酶的作用生成外源性尿酸。尿酸的生成是一个很复杂的过程，需要一些酶的参与。这些酶大致可分为两类：促进尿酸合成的酶，主要为5-磷酸核酸-1-焦磷酸合成酶、腺嘌呤磷酸核苷酸转移酶、磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶和黄嘌呤氧化酶；抑制尿酸合成的酶，主要是次黄嘌呤-鸟嘌呤核苷转移酶。痛风就是由于各种因素导致这些酶的活性异常，例如促进尿酸合成酶的活性增强，抑制尿酸合成酶的活性减弱等，从而导致尿酸生成过多。或者由于各种因素导致肾脏排泌尿酸发生障碍，使尿酸在血液中聚积，产生高尿酸血症。高尿酸血症如长期存在，尿酸将以尿酸盐的形式沉积在关节、皮下组织及肾脏等部位，引起关节炎、皮下痛风结石、肾脏结石或痛风性肾病等一系列临床表现。本病为外周关节的复发性急性或慢性关节炎,是因过饱和高尿酸血症体液中的单钠尿酸盐结晶在关节,肌腱内及其周围沉积所致.
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