一种治疗急性血管疾病的方法
专利名称一种治疗急性血管疾病的方法
技术领域本发明涉及一种治疗急性血管疾病如心血管、脑血管或外周血管疾病 的方法，所述方法包括需要时经口给予哺乳动物有效量的类固醇。
背景技术血管疾病可累及动脉系统的任一部分。吸烟、高血压、肥胖、高血胆 固醇和糖尿病是所有类型血管疾病的危险因子。
急性心血管疾病包括例如心绞痛、心肌缺血、心肌梗死和由血栓状态 所引起的疾病，其中凝血级联反应在血栓状态中被激活。
心绞痛一般描述为胸骨下胸部不适，感受为胸闷感、沉重感、压迫感 或烧灼感。通常由于一处或多处心外膜冠状血管出现狭窄的动脉粥样硬化 病变，使得冠状动脉血流的增加已无法满足心肌氧需求的增长，此时即导 致心绞痛。因此，强体力活动或情感紧张通常会引起心绞痛。
大多数患有稳定心绞痛的患者可以识别预计会引起不适的具体活动或
场合；步行上坡或匆忙是常见的例子。近来严重程度、发病频率、或持续 时间发生进展或自发增加的心绞痛，尤其是伴有静止痛的心绞痛被视为不 稳定心绞痛。近来发生心绞痛尤其是在低活动水平或休息时发生心绞痛的 患者也包括在这一类中。
缺血是器官或身体的一部分无法获得足够血液供应的病症。器官缺乏 血液供应时，即称为缺氧。即使血液供应短暂停止，例如手术过程中或短 暂动脉堵塞时，器官也会发生缺氧。缺血最初导致收縮活性下降或丧失。 若受累器官为心脏时，这种病症称为心肌缺血。若心肌缺血足够严重且持 续时间足够长时，细胞损伤可发展为细胞死亡即心肌梗死，和随后的心力 衰竭、肥大或充血性心力衰竭。
急性脑血管疾病包括例如偏头痛、脑缺血、脑梗死、脑血管痉挛和栓 塞性中风。
偏头痛是一种疼痛综合征，其特征为单侧、搏动性头痛、恶心、呕吐 和畏光怕声。偏头痛的病理生理学涉及血管收縮(动脉闭合或收紧，这将降 低血流)和血管舒张(血管开放以增加血流)。似乎许多刺激例如强光、噪音、 焦虑、劳累、冷、热、激素、食品添加剂和某些食物会导致颅外血管收縮。 血管收縮后发生连续或往复地强烈血管舒张，它继而扩散到颅内血管。正 是在这一阶段患者感觉到强烈的搏动性头痛。
脑梗死是由脑缺血或低氧血症诱导的严重脑功能障碍。可能引起脑缺 血的病症包括脑血栓和脑栓塞。
术语"脑血管痉挛"通常用于指与动脉瘤性蛛网膜下腔出血有关的缺血 性神经损伤("症状性血管痉挛")延迟发作的临床表现和经血管造影术或其 他研究所记录的脑血管狭窄("血管造影性或动脉性血管痉挛")。动脉性血管
痉挛一般出现在血管破裂3至4天以后，其发生率和严重程度在7至10天 时达到高峰。症状性血管痉挛的发生率和病程与动脉性血管痉挛类似。但 是，尽管40%至70%的患者具有动脉狭窄的迹象(血管造影或多普勒超声)， 但仅有20%至30%发生临床综合征。决定血管痊挛临床效应最重要的因素 是血管狭窄的严重性和程度。症状性血管痉挛一般发生在出血后4至5天， 其特征为混乱的隐袭起病和意识下降。动脉狭窄严重时，这些症状可发展 为局部神经损伤、梗死、昏迷和死亡。
急性外周血管疾病包括例如闭塞性外周动脉疾病、伯格氏病、勃起功 能障碍(阳痿)和功能性外周动脉疾病如雷诺氏病、雷诺现象和手足发绀。
大多数闭塞性外周动脉疾病患者具有动脉粥样硬化，在该疾病过程中 脂肪物质在动脉壁内膜上积累，逐渐使动脉变得狭窄。但是，其他原因例 如血栓也可导致动脉部分或完全闭塞。动脉变得狭窄时，它所供应的身体 部分可能无法获得足够的血液，从而导致氧气供应下降(局部缺血)。根据所 累及的机体位置，外周动脉的梗阻可引起不同的症状，它们有时可危及生 命例如腹主动脉或肾动脉的梗阻。下肢动脉发生狭窄时，首发症状为进行 体力活动时下肢肌肉有疼痛、酸痛、痉挛或疲倦感，这种感觉称为间歇性 跛行。行走时肌肉会受到损伤，而且快速行走或上坡时疼痛来得更为迅速
和严重。通常根据狭窄的部位，疼痛位于腓肠，但也可位于足、股、髋或 臀。劳累时发生的相同类型的疼痛也是由手臂动脉的狭窄引起的。可通过 己酮可可碱、钙拮抗剂或阿司匹林实现症状的部分缓和。但是，给冠状动 脉梗阻患者所开具的(3-阻滞剂会加剧具有下肢或手臂动脉梗阻患者的症 状。
伯格氏病(血栓闭塞性血管炎)是由吸烟诱发的炎症所致的中小动脉和 静脉梗阻。手臂或下肢血液供应下降的症状逐步发生，其起于指尖或脚趾 并发展到手臂或下肢，患者可能有寒冷、麻木、麻刺或烧灼感。他们常具 有雷诺现象(见下文)，并发生过肌肉痉挛。
勃起功能障碍的主要原因是血管性的，其他主要病理类别包括激素障 碍、药物使用和神经性障碍。可导致勃起功能障碍的主要类型血管问题是 阴茎动脉的动脉粥样硬化疾病、静脉流出阻抗不足(静脉渗漏)或均而有之。 随着年龄增长和存在基础疾病(例如动脉粥样硬化、高血压)，动脉血管舒张 和平滑肌舒张下降，从而减少进入阴茎的血液量。静脉渗漏使得勃起时血 液难以留在阴茎内。加速动脉粥样硬化的疾病(例如糖尿病、吸烟、高血压) 增加勃起功能障碍的患病率。西地那非是一种新近面市的口服药物，属于 磷酸二酯酶抑制剂类别。它通过加强一氧化氮对血管平滑肌的效应增加流 入阴茎的血流，从而促进勃起。由于它与性唤起一同发挥作用，因而它产
生了更多的正常勃起反应。该药物必须在性交前30至60分钟服用，而且 该药禁用于服用硝酸盐的人群；16%的服用者会发生头痛。
雷诺氏病和雷诺现象是通常位于手指和脚趾的小动脉(微动脉)出现痉 挛所引起的病症，它们会导致皮肤苍白或出现红蓝斑块。手指和脚趾小动 脉的痉挛发生快，多数情况下由寒冷所致，可持续数分钟或数小时。60至 90%的雷诺氏病病例见于年轻女性。雷诺氏病和雷诺现象的可能潜在原因包 括硬皮病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、神经障碍、甲状腺活性下降、 损伤和对某些药物如麦角胺和美西麦角的反应。部分患有雷诺现象的人还 具有偏头痛、变异型心绞痛和肺部高血压(肺动脉高压)。这些联系提示动脉 痉挛的原因可能在所有这些障碍中是相同的。刺激交感神经系统的任何事 物例如情绪或接触寒冷可导致动脉痉挛。偶尔，药物例如酚苄明、甲基多 巴或己酮可可碱有助减轻部分患者的症状。
手足发绀是双手呈持续无痛性青紫色，足部较为少见，该病是由皮肤 小血管不明原因的痉挛引起。该病通常发生于女性，但其不一定为具有闭 塞性动脉疾病的女性。手指或脚趾以及手或足始终冰冷、青紫、大量出汗; 它们可能发生肿胀。
本技术领域已知患有上述急性心血管、脑血管和外周血管疾病的患者 可经血管扩张剂如硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、米诺地尔、 盐酸罂粟碱、盐酸异克舒令、肼苯哒嗪、己酮可可碱和西地那非成功治愈。 但是，这些血管扩张剂的使用具有缺点，例如起效慢和/或不良副反应(如头 痛、恶心、晕眩、低血压)。
本发明人意外发现特殊的类固醇可优选地用于治疗上述急性心血管、 脑血管疾病和外周血管疾病的方法。依照本发明使用的所述类固醇为下式 代表
在该式中，R,、 R2、 R3、 R4独立地为氢原子、羟基或具有1-5个碳原 子的垸氧基；R5、 R6、 R7各自为羟基；以及R，、 R2、 R3、 R4中最多3个为
本技术领域已知雌激素尤其是17卩-雌二醇对冠状动脉和脑动脉可具有 舒缓效应，正如Ospina等人(Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2003
J285(l):H241-50) 、 Salom等人(J Cereb Blood Flow Metab. ):422-9)和Kalenic等人(W V Med J. 2000 Nov-D96(6):617-21)经 体外研究证明。Martin等人(Headache, 2003 A 43(3):309-21)也观察到雌激 素反加疗法为手术切除卵巢的女性预防偏头痛提供了一定疗效。但是，诸 如起效慢、肝脏清除快、诱导静脉血栓栓塞/肺栓塞的高风险以及所需高剂 量水平下的肝脏毒性等药物代谢动力学缺陷使得至今尚无法使用口服雌激 素如17|3-雌二醇成功治疗急性心血管、脑血管或外周血管疾病。
意外发现口服给药后，依照本发明的所述类固醇起效相当迅速。因此， 所述类固醇可适宜地口服(自我)施用以用于急性血管疾病的快速治疗。
据信所述类固醇治疗急性血管疾病的高疗效与这些物质对雌激素受体 a (ERa)与其对雌激素受体卩(ERp)相比相对高亲和力有关。
所述类固醇的典型代表天然胎儿化合物雌四醇与雌激素受体选择性相 互作用，其作用方式与所谓的选择性雌激素受体调节剂(SERM)类似。鉴于 其SERM样性质和其高ERa亲和力，本发明所述类固醇被称为"a-SERM"。
因此，本发明涉及一种治疗哺乳动物急性血管疾病的方法，所述方法 包括需要时经口给予所述哺乳动物有效量的类固醇，所述类固醇选自于 下式所代表的物质
&formula&formula see original document page 8&/formula&在该式中，R,、 R2、 R3、 R4独立地为氢原子、羟基或具有1-5个碳原 子的烷氧基；R5、 Re、 R7各自为羟基；R。 R2、 R3、 R4中最多3个为氢原 子；
当用于该方法时可释放上式的物质的前体，所述前体为上述类固醇的 衍生物，其中至少一个羟基的氢原子被1-25个碳原子的烃羧酸、磺酸或氨 基磺酸的酰基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；或每个残基含有1-20个糖苷单 元的直链或支链糖苷残基取代；以及一种或多种上述物质和/或前体的混合 物。
术语"急性血管疾病"系指非慢性且突然表现出症状的血管疾病。 如本文所使用的术语"按需"意为一旦确定哺乳动物正发生或将要发生 急性血管疾病相关症状时，即施用所述类固醇。
所述方法没有包括上述血管疾病的预防性治疗，因为本发明的益处尤 其体现在这些疾病的治疗性治疗。该雌激素物质与通常用于药物制剂的生 物源性和合成性雌激素的不同之处在于它们含有至少4个羟基。该物质尤 为特殊之处在于所述类固醇骨架的5元环包括3个羟基取代基而不是0-2 个。
优选情况下，作为该组合物活性组分用途的所述类固醇是所谓的生物 源性雌激素即人体内天然存在的雌激素，生物源性雌激素的前体或它们的 混合物。由于生物源性雌激素天然存在于胎儿和女性体内，不应发生副作 用，尤其是在外源施用所述雌激素所导致的血清水平基本上不超过天然存 在的浓度时不应发生副作用。天然存在的类固醇一般表现为8P、 9cu 13(3、 14a构型的类固醇骨架。
在本发明的一个优选实施方式中，该类固醇含有4个羟基。同样，在 上述结构式中，R,优选代表氢原子。在所述结构式中，基团R,、 R2、 R3和 R4中优选至少2个，更优选至少3个代表氢原子。
所述结构式的类固醇包括各种对映体，这是因为带有羟基取代基R5、 R6和R7的碳原子具有手性活性。在一个优选实施方式中，该类固醇是15a-羟基取代的。在另一优选实施方式中，该物质是16a-羟基取代的。在又一 优选实施方式中，该物质是np-羟基取代的。最优选情况下，该类固醇是 15a， 16a， 17 P-三羟基取代的。
在本发明的一个优选实施方式中，R3代表羟基或垸氧基。在另一优选
实施方式中，基团R,、 R2和R4代表氢原子，其中若R3、 R5、 R6和R7为羟 基，所述物质则为1，3，5(10)-雌甾三烯-3，15,16,17-四醇。后一物质的优选异 构体为1，3，5 (10)-雌甾三烯-3，15a，16a，17(3-四醇(雌四醇)。
依据本发明可适宜使用前体的典型实例是酯类，它可通过雌激素物质 的羟基与含有一个或多个羧基(MT _000)的物质反应而得到，其中M"代表 氢或(碱)金属阳离子。因此，在一个特别优选的实施方式中，所述前体是雌 激素物质的衍生物，其中所述结构式中至少一个羟基的氢原子已被-CO-R 取代，其中R是包括1-25个碳原子的烃基。优选情况下R是氢或包括1-20 个碳原子的垸基、烯基或芳基。
在本发明的一个特别优选的实施方式中，所述方法用于治疗选自急性 心血管疾病、急性脑血管疾病和急性外周血管疾病的急性血管疾病。
所述方法所获得的良好结果被视为与所述类固醇的血管扩张剂性质有 关。因此，在一个优选实施方式中，经口给予哺乳动物有效量的所述类固 醇以诱导血管扩张。
该方法特别适合于治疗选自心绞痛、心肌缺血、心肌梗死的急性心血 管疾病。该方法提供的优点在于其可诱导冠状动脉的近乎瞬时舒张，导致 血压下降、心肌组织血液(和氧气供应)增加和心肌氧气需求下降。因此，该 方法特别适合于治疗心绞痛，这是因为它有助恢复心肌氧气需求和冠状动 脉氧气供应之间的平衡。该方法实现的冠状动脉氧气供应增加也有利于急 性心肌缺血和所述缺血引起的心肌梗死的治疗。
该方法还非常适合于治疗选自偏头痛、脑缺血、脑梗死、脑血管痉挛 和栓塞性中风的急性脑血管疾病。该方法实现的脑血管舒张会增加脑氧气 供应，从而有助最大程度降低脑缺血的不良反应，例如由脑梗死或蛛网膜 下腔出血后发生的脑血管痉挛所引起的脑缺血不良反应。该方法特别适合 于偏头痛的治疗，尤其是在治疗开始于急性疼痛头痛期之前。
偏头痛的各个阶段分为前驱症状、先兆和急性疼痛头痛期。前驱症状 是偏头痛发作的第一阶段，其特征为情绪、精力或消极功能的改变。这一 阶段在头疼发作前可持续数小时。情绪改变包括欣快、多言、无故冷漠、 抑郁、迟钝、嗜睡、易怒、反复呵欠、激进、对各种水平的声音更加敏感(畏
声)。这些症状可能还伴有恶心和呕吐以及四肢感觉异常。先兆或第二阶段 定义为因血管痉挛引起的脑血流下降所致的光线恐惧(畏光)或视觉障碍发 作。头疼阶段是血管出现膨胀和颅动脉搏动增加的阶段。血管渗透性增加
与肽(特别是缓激肽和P物质)以及分子(例如组胺和5-羟色胺)的释放有关， 它们到达血管周围的神经末梢时会引起局部疼痛。
所述方法还可优选用于急性外周血管疾病的治疗，尤其是选自闭塞性 外周动脉疾病、伯格氏病、勃起功能障碍、雷诺氏病、雷诺现象和手足发 绀的急性外周血管疾病。
若在哺乳动物开始出现急性血管疾病首发症状后的30分钟内，尤其是 在15分钟内口服施用所述类固醇，该方法的优点最为明显。该类固醇的快 速起效可实现快速遏制/抑制前述血管疾病的不利症状和后果。通过抵消这 些早期负面效应，随后症状(例如偏头痛或胸部疼痛)的强度可有效地得到遏 制，组织损伤(梗死和/或缺血性灌注损伤)可降至最低。
依据本发明所述方法特别适合于治疗患有与血管收縮或血管闭塞有关 的急性症状的哺乳动物。血管收縮和血管闭塞均会导致血压升高、氧气供 应受限和心肌氧气需求升高。正如上文所解释，该方法所诱导的血管舒张 可抵消血管收縮或血管闭塞的这些负面效应。该方法特别适合于治疗脑部 急性血管收縮或脑部血管收縮所致的病态感觉。为了充分获得所述方法的 益处，可取的是，应在哺乳动物开始出现与血管收縮相关的首发症状后的 30分钟内施用所述类固醇。
正如上文所解释，本发明没有包括急性血管疾病的预防性治疗。事实 上，所述方法使用了按需施用类固醇。因此， 一般情况下所述方法没有包 括根据预先确定的方案例如定期给药来施用所述类固醇。
该方法可优选用于人、牛、绵羊、猪、山羊、马以及宠物例如狗和猫 的治疗。最优选情况下该方法用于人类。在一个特别优选的实施方式中， 该方法用于男性人类对象。
该方法提供了重要的优点，即它可使对象一旦需要时可通过自我口服 施用所述类固醇来治疗自身。因此，在一个特别优选的实施方式中，所述 方法包括随意(任意)自我施用所述类固醇。
若每kg体重口服施用不到lOmg量的类固醇，优选为每kg体重不到
5mg的量，更优选为每kg体重不到2.5mg的量，则可获得良好的结果。为 了实现施用该类固醇的显著效果，每kg体重口服施用至少2.5吗的量是可 取的。优选情况下，口服施用量为每kg体重至少5吗。更优选情况下，口 服施用量为每kg体重至少10吗。
在该方法中，尤其是用于人类时，所述类固醇通常施用的平均剂量是 至少0.125mg，优选为至少0.25mg，更优选地为至少0.5mg。最大剂量一般 低于500mg，优选低于250mg，更优选低于125mg。
在该方法中，优选施用有效量的所述类固醇以实现每升至少150纳克 的血清浓度，更优选为每升至少300纳克的血清浓度，最优选为每升至少 600纳克的血清浓度。 一般而言，所形成的类固醇血清浓度不会超过每升 1200ng，优选不超过每升600吗，更优选不超过每升300吗。
在一个具体实施方式
中，本发明的所述类固醇与一种或多种血管活性 剂联合施用以治疗患有急性心血管、脑血管或外周血管疾病的患者。本发 明所述类固醇与一种或多种血管活性剂的联合施用可增强治疗的效力。此 外，这种联用可产生更少或更轻微的副反应。用于口服治疗急性心血管、
脑血管或外周血管疾病的适宜血管活性剂可以为(l)直接血管扩张剂(例如
硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、硝普盐、米诺地尔、盐酸罂
粟碱、盐酸异克舒令、肼苯哒嗪)，(2)抗血小板药(例如阿司匹林、氯吡格雷、 双嘧达莫、抵克力得)，(3)溶血栓药(例如阿特普酶tPA、阿尼普酶、链激酶、 尿激酶)，(4)抗凝血药(例如肝素、低分子量肝素、华法林)，(5)抗心律不齐 药(例如腺苷、胺碘酮、丙吡胺、氟卡尼、伊布利特、利多卡因、普鲁卡因 胺、索他洛尔)，(6)a-肾上腺素能药(例如哌唑嗪、吲哚拉明、甲基多巴)， (7)(3-肾上腺素能药(例如阿替洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔、美托洛尔、普萘 洛尔)，(8)抗血脂药(例如安妥明、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀)，(9)钙 通道阻断剂(例如氨氯地平、非洛地平、尼莫地平、维拉帕米)，(IO)抗胆碱 能药(例如阿托品)，(ll)降血压药(例如酚苄明)，(12)肾素-血管紧张素系统 抑制剂(例如卡托普利、依那普利、赖诺普利、氯沙坦)，(13)正性肌力药(例 如多巴酚丁胺、多巴胺)，(14)利尿药(例如螺旋内酯、氯噻嗪、呋塞米)，(15) 镇痛药(例如吗啡、二醋吗啡)，(16)糖蛋白1Ib/IIIa受体拮抗剂(例如阿昔单 抗)，(17)磷酸二酯酶抑制剂(例如己酮可可碱、西地那非)，(18)血管加压药(例
如肾上腺素)和/或它们的组合。
在本发明的另一优选实施方式中，该方法包括共同施用孕激素，尤其 是该方法用于雌性哺乳动物的治疗时。为了抵消该方法非对抗雌激素施用 的任何潜在不利效应，优选口服共施用一种结合孕激素组分以抑制雌激素 对子宫内膜的刺激或至少每三个月内至少十天期间施用一种结合孕激素组 分。或者，可适宜地使用孕激素子宫内施用(例如孕激素释放子宫内装置) 以抵消所述方法非对抗雌激素施用的任何潜在不利效应。
在又一具体实施方式
中，本发明的所述类固醇与5-HTr激动剂联合口 服施用以治疗患有偏头痛的患者。本发明所述类固醇与5-HT,激动剂(例如 舒马普坦、利扎曲普坦、阿莫曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、夫罗曲普坦、 依来曲普坦)的联合施用可增加治疗的效力。此外，这种联用可产生更少或 更轻微的副反应。
该类固醇可适宜地以本技术领域已知的任何形式的药物制剂施用。药
物制剂可为固体或半固体剂型，例如片剂、胶囊剂、扁囊剂、弹丸剂、丸 剂、粉剂和颗粒剂，以及流体剂型例如溶液剂、乳剂和混悬剂。 本发明的另一方面涉及药物组合物，其含有
a. 至少0.05 mg所述类固醇；
b. 至少O.Olmg直接血管扩张剂，优选为选自硝酸甘油、硝酸异山梨酯、 单硝酸异山梨酯、硝普盐、米诺地尔、罂粟碱、异克舒令、肼苯哒嗪的直 接血管扩张剂；以及
c. 药用赋形剂。所述类固醇与直接血管扩张剂的联合施用特别有利于 急性心血管疾病的治疗。
尽管将所述类固醇和所述直接血管扩张剂合并为单一的药物制剂是可 行的，但将它们分别加入到单独的剂量单元以用于不同的给药方式可能是 有利的。具体而言，提供口服剂量单元的类固醇和提供舌下或经皮剂量单 元的直接血管扩张剂可能是有利的。因此，本发明的一个实施方式涉及一 种药物试剂盒，其包括含有至少0.05 mg所述类固醇和药用赋形剂的一种或 多种口服剂量单元；和含有至少0.01 mg直接血管扩张剂以及药用赋形剂的 一种或多种舌下或经皮剂量单元。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有
a. 至少0.05 mg所述类固醇；
b. 至少0.01mg的5-HT,激动剂，优选为选自舒马普坦、利扎曲普坦、 阿莫曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、夫罗曲普坦和依来曲普坦的5-HT，激动 剂；以及
c. 药用赋形剂。含有所述类固醇与激动剂的制剂在治疗急性脑 血管疾病尤其是偏头痛时产生特别有利的结果。
本发明的又一方面涉及药物组合物，其含有
a. 至少0.05 mg所述类固醇；
b. 至少0.01 mg的磷酸二酯酶抑制剂，优选为选自己酮可可碱和西地那 非的磷酸二酯酶抑制剂；以及
c. 药用赋形剂。含有该活性组分特殊组合的制剂治疗勃起功能障碍时 产生特别有利的结果。
本发明还包括一种药物递送系统，其包括上文定义的药物组合物，所 述药物递送系统选自口服剂量单元和栓剂。最优选情况下，所述药物递送 系统为口服剂量单元。
依据本发明可使用的口服剂量单元的实例包括固体或半固体剂型，例 如片剂、胶囊剂、扁囊剂、弹丸剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。术语"固体或半 固体剂型"还包括含有液体如油的胶囊剂，该类固醇溶解或分散在其中。片 剂和等效的固体和半固体剂型可适宜地含有材料，例如粘合剂(例如羟丙基 甲基纤维素、聚乙烯吡咯垸、其他纤维素材料和淀粉)、稀释剂(例如乳糖和 其他糖、淀粉、磷酸二钙和纤维素材料)，崩解剂(例如淀粉聚合物和纤维素 材料)和润滑剂(例如硬脂酸盐和滑石)。
本发明进一步通过下列实施例进行说明。
实施例 实施例1
开展双盲随机安慰剂对照单剂量研究以测定1、 10和100mg 口服施用 的雌四醇对健康绝经后志愿者(绝经定义为212个月闭经或6个月闭经并伴 有血清FSH水平^U) IU/L和血清E2 &73 pmol/L)的安全性、耐受性和药物代
谢动力学，其中研究者根据病史、体格检查、临床化验、生命体征和ECG 记录判断这些志愿者体重指数为18-30 kg/m2、不吸烟、身体和精神状况良 好。每一剂量组有6例对象接受雌四醇治疗，2例对象接受安慰剂。
将雌四醇和安慰剂药物配制为溶液(丙二醇/水混合物)，并装在分开的 瓶子中给予每名志愿者。瓶中每50ml含有lmg或10mg雌四醇，用于接受 lmg或10mg雌四醇组的对象；瓶中每200ml含有100mg雌四醇，用于接 受100mg雌四醇的组。
研究药物施用前2周内进行筛査。给药过程中间和之后，对象收治到 临床药理中心，进行约60小时的集中安全性监测。通过监测(严重)不良事 件、含生命体征的体格检查和安全性化验(血液学、生化、尿液分析)记录安 全性和耐受性。进行频繁血样采集(15分钟至168小时范围以内)以测定雌 四醇的血浆浓度和药物代谢动力学变量。测定时，对血浆样品进行液液萃 取(己烷和乙醚)，继而进行HPLC分析(Perkin Elmer 200)，并使用PE Sciex 4000串联质谱仪和APCI界面进行串联质谱分析。对于每个样品批次，记 录使用6个校正器的校正曲线。使用线性回归(相关系数& 0.98)计算校正曲 线，其允许定量雌四醇血浆浓度。
1、 10和100mg单口服剂量雌四醇的安全性和耐受性评估表明其安全 和良好耐受的药物特性。1、 10和100mg雌四醇药物与安慰剂不良事件的 发生率和性质类似。没有报道有严重不良事件。而且，未观察到与使用研 究药物相关的生命体征、血液学、生化或尿液分析的显著临床变化。
口服剂量给药雌四醇后的药物代谢动力学特性在每个剂量组内和所检 测的剂量范围上极为一致，表明其良好的胃肠吸收和对象之间低的差异性。 时间-雌四醇血浆浓度函数曲线表明一开始服用药物后即出现陡峭的增长。 lmg 口服剂量组给药后15分钟时观察到最大血浆浓度，10mg 口服剂量组 给药后15分钟至30分钟之间观察到最大血浆浓度，100mg组给药后15分 钟至1小时之间观察到最大血浆浓度。口服lmg雌四醇后Cmax值位于0.39 和1.2ng/mL之间(中位值0.52ng/mL), 口服10mg雌四醇后，Q^值位于5.4 和11.6 ng/mL之间(中位值9.4ng/mL)， 口服100mg雌四醇后，C鹏值位于 119和213 ng/mL之间(中位值148 ng/mL)。
口服后最初18小时内雌四醇的吸收极快，随后雌四醇被重新分配至血
管外组织，之后可明显观察到雌四醇被重新吸收到血流中。随后，给药后
大约24小时开始雌四醇最终清除的缓慢阶段，在这一阶段雌四醇被清除， 其最终半衰期约为28小时。
这些数据令人信服地表明施用单一口服剂量的雌四醇可产生极为有利 的特性，这是因为它将快速吸收和缓慢清除动力学结合在一起。因此，雌 四醇是适合于急性血管疾病治疗的理想按需治疗性药物，这类疾病需要起 效快以及活性持久。
本发明所描述的雌四醇可按通常的方式加工制备成口服施用的药物， 例如片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂、混悬剂或溶液剂。本发明的所述药物可 以用于治疗急性心血管疾病例如由冠状动脉疾病引起的心绞痛。
对己证实患有心绞痛的对象进行单剂量按需口服施用100mg雌四醇的 临床试验，并将其与安慰剂治疗进行比较。此外，该试验的患者可使用其 标准按需药物如硝酸甘油。100名诊断患有由冠状动脉疾病引起的心绞痛的 男女患者参与了该临床研究，其诊断经心肌缺血的阳性动态测试证实。根 据以下纳入标准(I)和排除标准(E)选择患者证实患有心绞痛的患者(I)，每 周胸痛发作2次以上的患者(I)。患有活性心肌梗死或其他心肺疾病如严重 精神神经病、绝经期综合征和由颈椎病引起的胸痛的患者(E)，有高血压(血 压》4/14.87Kpa)的心绞痛患者(E)，严重心肺功能不全、严重心律失常、肝 肾功能异常和/或造血病患者(E)，哺乳妇女和己知有过敏病史的患者(E)，小 于18岁或大于70岁的患者(E)。
心绞痛严重程度的诊断标准用于描述患者基线特征和随后用于检测治 疗效果(见下文)。
^2_心绞痛的典型发作，通常持续数分钟，每日可发生l-3次。发作 不严重，但患者有时需要服用硝酸甘油。
±^_心绞痛每日发作3次以上，每次持续数分钟至10分钟。疼痛比
轻度发作更为严重，患者一般需要含服硝酸甘油。
重度:心绞痛每日频繁发作。持续时间更长，程度更为严重。日常生 活受到影响。患者需要经常使用硝酸甘油。
心绞痛类型的诊断标准用于描述基线特征和对患者类型进行分类。 劳累诱发的心绞痛胸痛的短暂发作一般是由劳累或其他增加心肌氧
气需求的情况引起的。 一般在休息或含服硝酸甘油后疼痛迅速消失。
自发性心绞痛胸痛的发作与心肌氧气消耗没有明显关联。与劳累诱
发的心绞痛相比，其疼痛持续时间更长，也更为严重。它不易被硝酸甘油缓解。
混合型心绞痛:自发性心绞痛可伴随劳累诱发的心绞痛，并被归为混 合型心绞痛。
确定基线特征后，根据年龄、性别、患病时间、心绞痛类型和严重程 度，患者被随机分成按需口服每剂量100mg雌四醇的患者(『50)或口服安 慰剂药物的患者(11=50)。指导对象使用研究药物，优选在出现心绞痛的首次
体征时立刻服用药物。此外，对象可选择硝酸甘油作为按需药物的替代性
选择。在为期4周的整个研究期间，患者被要求每日记录发作次数、发作
严重程度、发作持续时间和药物使用(研究药物或硝酸甘油)。如果没有按照 要求服用药物或记录表格没有填写完整，这些依从性欠佳的中途退出者将 被取代。
对于该研究雌四醇组的患者，在临床试验期间未观察到严重的副反应， 显著不同于服用安慰剂药物的患者。该研究雌四醇组使用硝酸甘油的次数 显著低于安慰剂组。服用雌四醇药物后患者报告心绞痛症状得到缓和，相 比于接受安慰剂的患者，他们不倾向于从研究药物更换到硝酸甘油。总而 言之，雌四醇组患者报告的运动耐力、延长行走时间能力和生活质量的统 计学上更多的改善。有趣的是，相比于单独使用雌四醇或硝酸甘油，服用 雌四醇药物的患者报告同时服用雌四醇和硝酸甘油使其心绞痛症状下降得 更快，尤其是在严重发作时。
结论是按需雌四醇药物对于因冠状动脉疾病所引起的心绞痛治疗是安 全有效的。此外，结论是联合使用按需雌四醇药物和常规药物例如硝酸甘 油可协同作用以缓和心绞痛的(严重)症状。
使用单剂量按需口服施用雌四醇对成年志愿者(20名女性和20名男性)
开展双盲安慰剂对照多次发作临床研究，其中每名志愿者均在寻求偏头痛 缓解。
参与对象表现出至少1年的偏头痛史(根据国际头痛协会标准确定)(IHS;
Cephalalgia 8(Suppl. 7): 19-28),并定期报告发生的偏头痛以及疼痛发作、畏 光和恶心。每名参与者接受装有药片的两个不同标记瓶中的盲法药物。一 瓶包括含有100mg雌四醇的药片，而另一瓶含有相同的安慰剂药片。参与 者被允许在偏头痛发作的首发症状明显时选择瓶子来口服药片。在为期2 个月的整个研究期间，患者被要求每日记录偏头痛发作次数、发作严重程 度、发作持续时间和药物使用(瓶1或瓶2)。如果患者没有按照要求服用药 物或记录表格没有填写完整，他们将退出该研究并被取而代之。
该临床试验期间未观察到与研究药物直接相关的明显副反应。发现在 研究期间参与者使用含有雌四醇的药片显著多于安慰剂药片。此外，数据 分析表明与其使用镇痛药和/或曲普坦类药物的基线时相比，使用含有雌四 醇药片的参与者报告的头痛更少且偏头痛症状缓解更快。
结论是本发明所描述的按需雌四醇药物对于偏头痛的治疗是安全有效的。
一名确定患有偏头痛发作史的成年女性自诉偏头痛发作由典型偏头 痛、恶心和畏光怕声组成。给她服用含有10mg舒马普坦和100mg雌四醇 的单一口服药片。30分钟内她的症状开始减轻。2小时后，症状完全消失， 接下来48小时内没有复发。相比于单独口服10mg剂量的舒马普坦，她的 疼痛缓解得更快，连续缓解时间更长。相比之前服用推荐的25-100mg剂量 的舒马普坦，她发生的舒马普坦不良药物反应更少，尤其是虚弱和面红。
一名成年男子表现出与实施例4相同的病史和适用征。采用含10mg 舒马普坦和50mg雌四醇的单一口服药片进行治疗。获得了与实施例4相同 的结果。
与因激素不足而患有勃起功能障碍且可被雄激素替代疗法适宜治疗的 对象不同的是，目前没有这类标准治疗方法来克服患有血管缺陷男性的阳 痿。当前治疗选择包括口服施用西地那非。但是，西地那非禁用于对西地 那非过敏的对象，或因血管问题同时接受硝酸酯药物(例如硝酸甘油、经皮 硝酸酯、硝酸异山梨酸酯)治疗或抗感染治疗例如红霉素、酮康唑、伊曲康 唑或利福平的对象。其他用于勃起功能障碍的非口服和非类固醇治疗包括 使用阴茎海绵体内注射，它由直接注射血管舒张药物例如注射罂粟碱或酚 妥拉明到阴茎的海绵体内组成(Campell's Urology, ed. W.B. Saunders Company, 6.sup.th Edition, Volume III， )。尽管海绵体内注射行之有 效并得到科学认可，但它具有严重的缺点，主要与形式(注射)以及给药途径 (海绵体内)有关。
作为一种新的方法，检测单剂量按需口服施用雌四醇治疗勃起功能障 碍，并将其与安慰剂治疗进行比较。对20名主要因血管疾病而引起的勃起 功能障碍对象进行临床试验，其中海绵体内注射罂粟碱或酚妥拉明之前已 被证实能成功恢复这些对象的勃起功能。在该门诊患者研究中，io名对象 接受雌四醇药物(每剂量为100mg)， 10名对象接受安慰剂药物。
指导具有轻度、中度和严重勃起功能障碍症状的对象使用研究药物， 优选在性活动前15分钟到2小时服用。试验开始时，对象被要求填写基线 性功能调査问巻(SFQ)。 SFQ用作主要终点，这是因为它是自我施用的调査 问巻，设计用于测量性功能的改变(Sm池等人.，2002， British J. Psych.， 181:49-55)。它详细询问了有关性欲、物理唤起(勃起)、手淫、性高潮和射 精的问题。它经设计使得高分表示更严重的功能障碍。正常对照的总分一 般低于14分，性功能异常患者总分高于18分(Smith等人.，2002， British J. Psych" 181:49-55)。
研究期间雌四醇被良好耐受。在为期4周的研究结束时，将对象对SFQ 调查问题的应答与对象基线时对SFQ的应答进行比较。对于不同的SFQ变 量，比较最初具有差基线分数的患者。然后收集结果，将其表示为改善对 象的百分比。与接受安慰剂治疗的对象相比，单剂量按需施用雌四醇使得
发生和保持勃起的能力表现出改善的患者百分比更高。而且与安慰剂药物 相比，更多服用雌四醇的患者报告其性生活整体满意度提高。
这些结果表明雌四醇对治疗患有勃起功能障碍的男性有积极的药理学 结果。结果还表明口服施用雌四醇可快速起效和有利的副反应特征。因此 口服施用雌四醇代表治疗勃起功能障碍的有效治疗方式，其益处优于当前 类别的药物。
制备100个胶囊，其中每个胶囊含100mg雌四醇和25mg柠檬酸西地 那非。将10.0克雌四醇与2.5克柠檬酸西地那非混合在一起。所形成的粉 末混合物被转移到一个带体积读数的烧杯。使用Primogel⑧(淀粉羟乙酸钠) 将体积调整为46.5ml。随后，将粉末混合物填充到100个拼合式^1明胶胶 囊内(Capsuge顺1)。
1. 类固醇在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于一种治疗哺乳动物急性血管疾病的方法，所述方法包括需要时经口给予所述哺乳动物有效量的所述类固醇，所述类固醇系选自于由下式代表的物质在该式中，R1、R2、R3、R4独立为氢原子、羟基或具有1-5个碳原子的烷氧基；R5、R6、R7各自为羟基；R1、R2、R3、R4中最多3个为氢原子；当用于该方法时可释放上式的物质的前体，所述前体为上述类固醇的衍生物，其中至少一个羟基的氢原子被1-25个碳原子的烃羧酸、磺酸或氨基磺酸的酰基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；或每个残基含有1-20个糖苷单元的直链或支链糖苷残基取代；以及一种或多种上述物质和/或前体的混合物。
2. 如权利要求1所述的用途，其中R3代表羟基或烷氧基。
3. 如权利要求1或2所述的用途，其中基团R" R2、 R3和R4中至少3 个代表氢原子。
4. 如上述权利要求任一项所述的用途，其中所述急性血管疾病选自急 性心血管疾病、急性脑血管疾病和急性外周血管疾病。
5. 如权利要求4所述的用途，其中所述急性心血管疾病是心绞痛。
6. 如权利要求4所述的用途，其中所述急性脑血管疾病是偏头痛。
7. 如上述权利要求任一项所述的用途，其中所述类固醇在哺乳动物开 始发生与急性血管疾病有关的首发症状后的30分钟内施用。
8. 如上述权利要求任一项所述的用途，其中所述方法包括随意自我施 用所述类固醇。
9. 如上述权利要求任一项所述的用途，其中所述类固醇施用的剂量为 每kg体重至少2.5(ig，优选为每kg体重至少5ng。
10. —种药物组合物，其含有a. 至少0.05mg权利要求1所定义的类固醇；b. 至少0.01 mg直接血管扩张剂，优选为选自硝酸甘油、硝酸异山梨酯、 单硝酸异山梨酯、硝普盐、米诺地尔、罂粟碱、异克舒令和肼苯哒嗪的直 接血管扩张剂；以及c. 药用赋形剂。
11. 一种药物组合物，其含有a. 至少0.05mg权利要求1所定义的类固醇；b. 至少0.01mg5-HTr激动剂，优选为选自舒马普坦、利扎曲普坦、阿 莫曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、夫罗曲普坦和依来曲普坦的5-HTV激动剂； 以及c. 药用赋形剂。
一种药物组合物，其含有a. 至少0.05mg权利要求1所定义的类固醇；b. 至少0.01 mg的磷酸二酯酶抑制剂，优选为选自己酮可可碱和西地那 非的磷酸二酯酶抑制剂；以及c. 药用赋形剂。
13. —种药物递送系统，其包括根据权利要求10-12任一项所述的药 物组合物，所述药物递送系统系经口递送。
14. —种药物试剂盒，其包括含有至少0.05mg权利要求1所定义的 类固醇和药用赋形剂的一个或多个口服剂量单元；和含有至少O.Olmg直接 血管扩张剂和药用赋形剂的一个或多个舌下或经皮剂量单元，所述血管扩 张剂优选为选自硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、硝普盐、米 诺地尔、罂粟碱、异克舒令和肼苯哒嗪的直接血管扩张剂。
本发明涉及一种治疗哺乳动物急性血管疾病的方法，所述方法包括需要时经口给予所述哺乳动物有效量的类固醇，所述类固醇系选自式(I)所代表物质，其中，R&sub&1&/sub&、R&sub&2&/sub&、R&sub&3&/sub&、R&sub&4&/sub&独立地为氢原子、羟基或具有1-5个碳原子的烷氧基；R&sub&5&/sub&、R&sub&6&/sub&、R&sub&7&/sub&各自为羟基；R&sub&1&/sub&、R&sub&2&/sub&、R&sub&3&/sub&、R&sub&4&/sub&中最多3个为氢原子；当用于该方法时可释放依据前式的物质的前体；以及一种或多种上述物质和/或前体的混合物。
文档编号A61P9/00GKSQ
公开日日 申请日期日 优先权日日
发明者H·J·T·C·本宁克 申请人:潘塔希生物科学股份有限公司}