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不同血液净化方法对百草枯中毒患者血清TNF-α及其IL-10的影响.pdf43页
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&>&中毒&>&行业热文
百草枯急性中毒的综合救治(专题报告)
发布时间：
温州医学院附属第一医院急诊医学中心&& 卢中秋
&&& 一、百草枯急性中毒概况
&&& 百草枯（paraquat,PQ），又名对草快、克无踪，一扫光、草甘灵等，分子式 C12H14N2，分子量 186.3，纯品为白色结晶，工业品为褐色液体，商品用 20%克无踪，为蓝色溶液，不易挥发，300℃以上分解，比重1.10，在酸性及中性溶液中稳定，在胃内极易吸收，遇碱水解，对金属有腐蚀性。作为非选择性有机杂环类速效、触杀性除草剂，1962年首次进入市场应用，1994年我国在湖北省首先生产，随后生产规模不断扩大，尤其是近几年来，生产企业和规模不断增加，商品名达 100多种。据中国农药工业协会的2010年百草枯行业发展报告，生产企业遍布全国23个省份以上，尤其是江苏、浙江和山东生产企业和产量全国最多，百草枯作为高效的除草剂及植物生长调节剂，其药效快，效果好，不伤害作物，土壤中无残留，价廉等优点，是目前世界范围内使用最广泛的，百草枯在亚洲的使用量占全世界的45%，而我国百草枯的生产和使用量全球第一。由于百草枯对人畜有较强的毒性，随之带来的是对人类的极大中毒危害。百草枯侵入人体的途径、剂量、是否及时治疗等不同，其急性中毒的临床表现轻重不一。局部刺激症状：消化道是最主要的中毒途径，可表现为口、咽烧灼感，口、食管糜烂、溃疡，恶心、呕吐，腹痛、腹泻，甚至呕血、便血、胃穿孔等。全身表现：导致肺、肝、肾等多脏器功能不全，肺损伤最为突出，可表现为咳嗽，进行性呼吸困难，严重时肺水肿，常在1~3天内因MODS而死亡。Chang MW等对103例百草枯中毒患者进行回顾性分析，发现低钾血症及低体温是预示着患者预后不佳的独立危险因子。Kim SJ等报道 278 例患者急性肾功能损害的发生率51.4%，初始肌酐Cr &1.2 mg/dL是预示死亡的危险因素。Senarathna L等检测了451例急性中毒患者血浆百草枯浓度，并分析与预后的关系，认为血浆百草枯浓度能反应患者预后。所有血浆毒物浓度大于3.44均死亡。Gil HW等研究发现百草枯中毒患者淀粉酶水平升高，淀粉酶水平与存活是否相关及其机制尚不清楚。
&&& 二、百草枯急性中毒的综合救治
&&& （一）阻止毒物吸收对急性
&&& PQ中毒治疗成功的关键几乎完全依赖积极的早期净化措施以及限制度毒物的吸收。
&&& 1清洗，经皮肤的接触者，立即脱除任何被农药污染或呕吐物污染的衣服应，用水和肥皂彻底清洗皮肤毛发，注意不要太粗暴造成皮肤损伤，因为这会导致毒物从创口吸收增加。百枯眼接触者需要用大量的温水或者生理盐水冲洗至少15到20分钟。当百草枯与黏土紧密的联系时，口服矿物吸附剂在院前少量百草枯吸收还是很有用的。限制吸收的措施包括百草枯农药中增加呕吐诱导剂成分，全肠灌洗和口服矿物吸附剂。
&&& 2催吐，在1975年，百草枯制造商（ICI）在液体和固体百草枯成分中增加了催吐剂PP796（一种磷酸二酯酶抑制剂）。在患者服毒后可以造成呕吐反应，减少毒物吸收。但有些实验研究指出，催吐剂本身具有心肺毒性，而这种关联性在人类百草枯摄入还不是很明确。Bramley和 Hart报道，尽管早期催吐，但是摄入含有催吐剂者预后并没有改善。后来Onyon和Volans的同类研究报道也相似的结果。
&&& 3洗胃，Bismuth 等回顾了洗胃在28例PQ急性中毒患者的治疗价值，但其疗效不确定。但是，国内学者多主张：应该尽早洗胃，而且重视胃肠道的净化。理由：（1）快速清除毒物，阻止毒物吸收。（2）百草枯口服后缓慢排出，约 3－7d。（3）尽管血浆浓度可能达到致死
浓度，尽可能阻止毒物吸收、促进毒物排泄、支持对症等综合治疗仍可能挽救部分患者。
&&& 4吸附剂，虽然瓷土和皂黏土被推荐为百草枯摄入中毒的吸附剂，但临床应用中常为活性炭所替代。最近，Nakamura 等研究发现不同直径的活性炭颗粒对百草枯的体外吸收总量不变，但颗粒越小，吸附百草枯的速率越快，可能与颗粒直径越小，接触面积越大有关。枸橼酸镁活性碳悬液能更有效的清除百草枯，实验表明老鼠存活率可达94%，与之相对的活性碳组、瓷土组存活率为63%，枸橼酸镁组存活率为69%。因此对于百草枯中毒患者，应应用活性碳，成人100g，儿童2g/kg，除非有禁忌症，如迟发的呕吐或重度烧伤的口腔黏膜。如果病人因为频繁呕吐不能使用吸附剂时，止吐等对症处理是十分必要的。灌入吸附剂时，气道应该适当地加以保护，以防止发生误吸。
&&& （二）促进毒物排除体外
&&& 1尽早治疗，血液净化治疗的目标是将百草枯从循环系统中清除，从而阻止肺泡壁细胞和克拉拉细胞对毒物的吸收。Tabei 等体内和体外均研究表明，CHP对去除百草枯是有效的。在流速是200ml/min时，4L溶液(5, 10, 100 ppm)中 93-99%的百草枯在 160分钟内被清除，清除t1/2是16分10秒；在100ml/min时是 49分30秒。在23例百草枯中毒病例中，15个病人使用了CHP，其中有10个在28天内(7.6 ± 2.9)死于呼吸衰竭还有 5人存活了而且没有肺部并发症。而另外8位没接受CHP治疗的患者，6人在 97天内(33.4 ± 18.8)死于呼吸衰竭。Hong 等分析了1052 例口服了1到 3口的百草枯溶液(24.5% w/v)患者，也得出相似的结论，认为充分CHP是急性百草枯中毒病人所必须的。尽管现在尚缺乏将 CHP作为百草枯中毒一线治疗的循证依据，但大多数学者认为在毒物摄入4小时内开始进行一个6-8小时的CHP治疗还是有益的。同时，为了防止PQ的重分布（毒物从中央间隙重新入血使血浆浓度回升），维持血浆中百草枯浓度低于0.2mg/L，7个 CHP疗程可能有效，但是，CHP的最佳时机和疗程等需要进一步研究。Proudfoot等认为 CHP联合血液透析（HD）治疗有效，特别是暴露后的头 24小时内血浆百草枯浓度高或合并肾功能不全的患者更适宜。鲁新等研究报道联合血液透析效果更好，不仅能清除血浆中毒物，防止对重要脏器的损伤，还有效地防治了急性肾功能衰竭等多脏器功能衰竭，可降低死亡率。由于可清除血液中的毒物，血液透析又可清除血液中的炎症介质，稳定内环境，减少组织器官的损害，缓解病情。血浆置换术曾经也被用在急性百草枯中毒上，但没有成功过。腹膜透析只能在血浆浓度很高时消除很少量的毒物，对清除百草枯亦无什么实际意义。
&&& 2不主张应用强化补液利尿PQ中毒的患者在一定程度上总是脱水的，强化补液利尿在最初百草枯中毒病人的处理中很流行，但目前不主张。强化补液利尿常并发肺水肿，增加病人处理难度。补液治疗需要参考患者根据呼吸功能及尿量情况。适当补液，联合呋塞米静脉注射处理来维持适当的小便量（达到小便量1-2ml/kg/h）对肾脏功能的维持及百草枯排泄都是必要的。器质性的肾衰（急性近端肾小管坏死）将恶化百草枯中毒的预后。
&&& （三）药物治疗探索
&&& 1免疫抑制剂治疗& Malone在1971年首次报道将免疫抑制剂用于PQ中毒，这迅速推动了更深远的研究。环磷酰胺和甲泼尼龙冲击疗法显示了百草枯相关的死亡率下降的希望。在一个包含142个百草枯中毒病人的单盲的随机临床试验，冲击疗法使中度到重度百草枯中毒的死亡率从57%下降到18%。冲击疗法包括环磷酰胺每天15g/kg，溶于200ml 5%糖盐溶液治疗两天；加上甲泼尼龙1g/day溶于200ml5%糖盐溶液在2小时和3天间静脉注射。所有病人住院后也接受了地塞米松10mg i.v，14天内每8小时一次。但这项研究被批评为在数据分析可能存在偏见。Addo和他的同事报道了用高剂量环磷酰胺(5 mg/kg/day, i.v.)和地塞米松(24 mg/day i.v.)联合治疗了 14天的一组病人的生存率达到了75%，而没有用这两种药物治疗的历史对照组病人的死亡率是 80%。然而，这种治疗的功效不能被确定，因为标准的严重程度，如血浆 百草枯浓度，还未被评估。最近 Lin 等报道了一种新的抗炎方法，它能提高患者的生存率。这种方法是反复的环磷酰胺(15mg/kg/day, i.v., 2 days)和对羟苯甲酸甲酯(1 g/day i.v., 2 days)冲击治疗及持久的地塞米松[5 mg, i.v., 每 6 h 直至 PaO2 &11.5 kPa (80mm Hg)]治疗，治疗对象是估计死亡率是50–90%的重度 PQ中毒患者。如果患者的 PaO2 &8.64 kPa (60 mmHg)，还需再次进行环磷酰胺的反复冲击治疗（3天）。如果首次环磷酰胺冲击治疗后患者的白细胞数量和生命周期分别&3000/m3和 &2周，那么环磷酰胺还需再输注一天以避免严重的白细胞减少。这个结果与早期病案报道相似。Lin等说明了研究的一些局限性，如（1）小样本（23名PQ中毒患者血PQ水平估计死亡率在50%-90%之间）限制了该研究对其他重度PQ患者的通用（2）没有对照组（3）研究者称该疗法可能对接受了8小时碳血液灌注2期治疗的所有患者都是有效的。Afzali S等对45例患者研究也认为早期免疫抑制剂冲击治疗能改善中重度患者预后。最近，Agarwal R等对1980年至2006年报道的12项有关百草枯中毒免疫抑制剂治疗的临床研究做荟萃分析，认为约有四分之一的患者从免疫治疗中获益，但这一结论尚需大样本随机对照研究进一步确认。刘勇等检索国内外1970年1月～2008年6月公开发表的免疫抑制剂治疗百草枯中毒的相关论文行Meta分析，结果显示免疫抑制剂改善重度中毒患者预后
&&& 2抗氧化治疗
&&& 超氧化物歧化酶或模拟酶在成年鼠实验中，超氧化物歧化酶能使染毒后28d的动物死亡率从约 80%降低至45%。与之相反，在大多数其他研究中超氧化物歧化酶治疗未能减轻百草枯的毒性作用。此外，在临床实验中，超氧化物歧化酶没有被证实有效。低分子量硫醇含抗氧化剂谷胱甘肽是体内最丰富的非蛋白巯巯基化合物，能清除细胞活性氧和自由基，在细胞内起关键的保护作用。体外研究发现，给予外源性谷胱甘肽能防止PQ诱导的Ⅱ型肺泡细胞损伤，但外原性谷胱甘肽在循环中极易水解，使其对PQ或其他氧化剂导致肺损伤的治疗效果迅速消失。N -乙酰半胱氨酸（NAC），是一种能渗透细胞的谷胱甘肽前体。NAC在体内的代谢产物能够刺激谷胱甘肽合成，直接解毒和促进自由基清除剂。研究表明，20mg/kg剂量优先处理后，对 PQ中毒大鼠有保护性，能减少肺水肿。此外，将NAC与肺泡Ⅱ型细胞共培养，能明显提高细胞GSH含量，从而阻止了PQ诱导的细胞毒性。另一项研究表明， NAC应用不影响PQ中毒动物的成活率，但推迟PQ诱导的灌洗液中性粒细胞趋化剂释放，大大减少炎症的细胞浸润，提示NAC具有延迟炎症的保护作用。最近的一个研究报告，在体内和体外实验表明，经NAC处理后，可有效提高PQ中毒大鼠4成活率，消除 PQ的诱导的氧化应激和炎症反应。临床上有使用鸡尾酒中加入NAC成功治疗一些病例报告。维生素 C能有效清除自由基，其抗氧作用不仅仅在于其能结束ROS，而且其还能使其他小分子抗氧化剂（如维生素 E，GSH和胡萝卜素）再生。在PQ激发之前迅速静脉注射维生素 C能减少组织损伤，因为氧化损伤的可靠指针- exEth可减少。虽然优先注射维生素 C能对抗 PQ毒性，但是维生素 C在治疗 PQ诱发的组织损伤方面并未得到顺利结果。对于 PQ中毒的病人来说，维生素 C是重要的自由基清除剂。最近，我们应用二巯丙磺钠对百草枯诱导急性肺损伤及肺纤维化进行干预研究，结果表明，二巯丙磺钠保护后，减轻大鼠肺组织病理损伤，减轻肺组织及肺泡盥洗液氧化应激水平、减轻其炎症反应水平（ TNF-A、IL-10、 HMGB1等）、减少细胞凋亡、减少细胞外基质沉积，下调机体内血栓调节蛋白（TM）、内皮细胞蛋白 C受体(EPCR)的基因表达。二巯丙磺钠作为外源性巯基供给物，能对抗 PQ诱导的肺损伤，发挥保护作用。
&&& （四）并发症的防治
&&& 由于百草枯导致急性肺损伤，以及糖皮质激素等免疫抑制剂的应用，容易并发肺部感染，常规应用抗菌药物预防感染，治疗过程中要严密观察发热、咯血等临床表现，警惕深部真菌感染的发生，及时合理应用抗菌药物治疗。患者在急性中毒早期由于呕心、呕吐等，常难以进食，在2-3天以后，如症状减轻，无皮下气肿、无腹部症状与体征，CT排除气胸和纵膈气肿等情况下，应用胃粘膜保护剂的同时，少量饮水、流质，逐步开通胃肠道等。随着百草枯的广泛应用，中毒事件发生急剧攀升，对百草枯急性中毒尚无有效的救治方法，中毒患者的死亡率仍然在50-70%以上，这不仅是重大的医学和社会问题，更是目前医学领域中热点和难点问题。我们呼吁：尽早制定专家共识，开展多中心双盲随机对照临床研究，将急性中毒救治的重心下移到县、区医院，尽早洗胃与吸附作用等尽早规范综合救治，常规尽早脏器保护治疗，尽早进行血液净化治疗（倡导急诊科自主开展）并开展HP\HD\PE方案、时机、维持时间选择（临床和实验）研究和血药浓度检测（病情评估和预后判断）等等，通力合作，努力提高百草枯急性中毒综合救治水平。
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