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对于这样的情形，一般多不主张治疗。因为目前还没有特效的治疗方法，而且治疗用药还有可能加重肝脏的负担，导致对于肝脏的损害。
答: 据你们江苏省卫生厅称，是可以的
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乙型肝炎病毒的致病机制是什么
□ 作者： ‖ 来源：&&&& 09:10:37
乙型病毒(HBV)通过皮肤、黏膜进入机体后，利用血液循环到达肝脏。肝脏是病毒的&靶器官&。
HBV不直接损害肝细胞，肝组织损伤是由机体免疫反应引起的。HBV在感染肝细胞后，会改变肝细胞表面的抗原性，并刺激T细胞变成致敏淋巴细胞，攻击含有病毒的肝细胞，在清除病毒的同时，导致肝细胞破裂、变性和坏死。延伸阅读
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05-08 06-06 06-06 06-11 06-14 06-1506:32 | Tags 标签：, , , , , , ,
长久以来，乙型肝炎病毒（HBV）一直如缠绕在国人身边阴魂不散的梦魇，无数人家因乙肝及其并发症负债累累、家破人亡；无数年轻人因为身带乙肝病毒而被就职单位拒之门外；无数父母因为孩子感染乙肝而内疚不已，在心中暗自流泪。事实上，乙型肝炎病毒破坏的家庭恐怕已经难以用亿万来计数了。截至2005年[1]，估计全世界有3.5亿慢性乙型肝炎病毒携带者，有大约20亿人正在或曾经遭受乙肝病毒的感染。而在中国，截至2009年[2]，估计全国至少有7.2%的人携带乙肝病毒，有34.1%的人现在或曾经感染过乙肝病毒。结合中国巨大的人口基数，全国可能有近1亿人携带乙肝病毒，而有4亿多人曾经或现在感染过。
这些触目惊心的数字除了令人肝颤以外，也引人思索。众所周知，乙肝病毒的传播途径虽然与艾滋病颇为类似，但不同的是，目前已经有效果非常好的疫苗可以预防乙肝，而艾滋病却仍缺乏有效的疫苗来防治。事实上，中国早在1992年就已经将乙肝疫苗纳入计划免疫了，那么多年过去了，为什么中国的乙肝发病率还是高的离谱呢？
要解答这个问题，首先让我们来复习一下什么是乙型肝炎病毒吧。
看不见，摸得着的病毒
乙肝病毒是一种DNA病毒，病毒的表面覆盖一层蛋白和脂质外壳，由于这层壳里的蛋白能刺激人体产生抗体，所以也被称为“乙肝表面抗原（HBsAg）”，剥去这层表壳，还有一层内壳，上面的蛋白叫“乙肝核心抗原（HBcAg）”，再剥去这层内壳，就是作为病毒核心的DNA了。上述这两种“乙肝抗原”，再加上乙肝病毒在肝细胞里大量复制时释放的e抗原（HBeAg），是人们赖以发现乙肝病毒蛛丝马迹的重要线索。虽然乙肝病毒直径只有42纳米，用寻常的光学显微镜根本无法发现，但是通过检测三种抗原就能使它们无所遁形。
这三种抗原还各有特点。HBsAg由于位于病毒的最表层，因此如果病毒藏在人体内，这种抗原也最易于被侦测到，它成为检测病毒存在与否的最敏感的指标。而HBeAg是乙肝病毒在人体内大量复制时的产物，因此它也成为人体内病毒量大、传染性强的一个象征。而HBcAg作为病毒内壳的主要成分，常常处于外壳的保护下，用目前的技术手段很难被检测到，用来检测病毒存在的敏感度远远不如HBsAg，所以不作为通常医生用来使病毒现形的法宝。
找寻乙肝病毒的蛛丝马迹，既然用得上三大抗原，那必定会有相应的三大抗体。在人体内，抗原与抗体之间就好像钥匙和锁的关系一样，一种抗原往往只能对应一种抗体，科学家们对它们的命名倒也简单，Ag是抗原的意思，那么HBsAg对应的抗体就叫抗-HBs，相应的，HBeAg对应抗-HBe、HBcAg对应抗-HBc。抗体在人体中除了具有针对性的清除抗原、对抗入侵者的作用之外，也能成为帮助医生找到病毒的重要法宝。
在遭受感染时，人体产生针对性的抗体，而当感染清除以后，人体为了记住病原体的样子，会把相应的抗体保存下来。因此，抗原是病毒正存在于人体内的证据，而抗体则代表病毒曾在人体内留下的痕迹。其中抗-HBc有着尤为重要的意义，因为HBcAg虽然隐藏的很好，但是人体对它的记忆力却最强大，即使在病毒被人体清除很久以后，仍然能找到抗-HBc的踪迹。换言之，抗-HBc是代表患者曾经感染过乙肝病毒最为强大的证据。
因此，我们就有了HBsAg、抗-HBs，HBeAg、抗-HBe，还有孤零零的抗-HBc，作为医生手中强力的武器。虽然很难直接观察到这些小家伙，但是这些强有力的间接观察手段却可以让乙肝病毒无所遁形。这一套武器的统称，就是人们俗称的“两对半”。
“大三阳”和“小三阳”
作为一个病人，拿到“两对半”的化验报告，最关心的问题就是“我有没有大三阳或者小三阳？[3]”所谓“大三阳”指的是HBsAg、HBeAg、抗-HBc阳性；“小三阳”指的是HBsAg、抗-HBe、抗-HBc阳性而HBeAg则阴性。看过上述对“两对半”介绍的读者，相比很容易就能自己判断出“大三阳”和“小三阳”各自代表什么意义了吧？
表1.乙肝病毒抗原抗体检测
“大三阳”
“小三阳”
既往感染注射疫苗后
“大三阳”和“小三阳”的共同点是HBsAg、抗-HBc阳性，代表体内存在病毒，而且人体对病毒有反应。两者的不同点在于，“大三阳”的HBeAg是阳性的，代表病毒正在人体内大量复制，传染性非常强。而“小三阳”的HBeAg阴性，说明病毒的复制并不活跃，因此其传染力也非常弱。
经此探讨，“大三阳”和“小三阳”最最重要的区别也就呼之欲出了：“大三阳”患者是现症乙肝病毒感染者，具有很高的传染性，非常容易将病毒传染给他人；“小三阳”患者体内虽然也有病毒，但是病毒的量比较少，而且还处于休眠中，感染力弱。也就是说，“大三阳”患者必须注意隔离，防止将自己身上的病毒传染给别人，而“小三阳”患者虽然也有传染性，但是传染性微弱，基本上可以过正常人的生活，甚至可以尝试生育。
除了“大三阳”和“小三阳”，“两对半”也可以有其他的阴性阳性组合，例如所有抗原阴性、所有抗体阳性代表近期有病毒感染，目前正处于恢复期；仅有抗-HBs阳性代表以前感染过乙肝病毒，或者正处于疾病的窗口期；仅有HBsAg阳性代表病毒的无症状携带者等等。诸位读者要想知道自己的“两对半”结果的特定阳性组合的意义，可以咨询你的家庭医生，或者是就近的传染科或消化科医生。
疫苗的诞生——人类的阶段性胜利
乙肝病毒感染人以后，会潜入肝脏细胞的细胞核，在那里有它们需要的DNA转录酶，在酶的帮助下，病毒的DNA得以转录、翻译、合成蛋白质，并且在病毒合成的蛋白质的帮助下完成病毒DNA的复制。在这个过程中，肝脏细胞表面会表达病毒的蛋白质，即病毒抗原。人体内的免疫细胞可以识别这些抗体，继而发挥杀伤效应，杀灭被感染的肝细胞。因此在病毒感染时，肝细胞实际上是被人体的免疫系统自己杀死的，而不是直接被病毒所杀害。这导致了一个结果——如果病毒侵入人体时复制的过多、过快，或者是受感染者的免疫功能太强，那么肝细胞就会死的很快，引起急性肝炎，甚至急性爆发性肝炎，危及生命。不过好消息是，在免疫系统狂风暴雨般的轰炸下，如果病人能够挺过急性肝炎期，那他体内的病毒很有可能会被完全清除掉，只有极少数会转为慢性。
但是对于大多数免疫力不那么强的人，尤其是一出生即因为母婴传播感染的婴儿而言，乙肝病毒对人体的损害不会来的那么剧烈，而是呈一个缓慢的、渐进的过程。只有在很少的情况下，病毒可以在长期的割据战中被完全清除掉。新生儿感染者中，约有95%会发展为慢性乙肝、或乙肝病毒携带者。在这种情况下，病毒的DNA会插入到宿主的DNA里，成为肝细胞的一部分，并且缓慢、持续，但是少量的生产新的病毒。此时，因为病毒已经成为宿主细胞的一部分，再想把病毒清除干净就是几乎不可能的事情了。现有的抗病毒的治疗手段仅仅能使这些人体内的病毒量控制到现有手段难以检测出的地步，却很难完全将病毒清除，达到“治愈”的水准。
相对事后亡羊补牢，事前预防感染是最有效的控制乙肝病毒传播的手段。乙肝病毒的主要传播途径和HIV非常类似，即血液、母-婴和性传播，但是针对乙肝病毒，除了可以采用针对HIV的预防手段以外，人们还有一个强有力的武器——乙肝疫苗。
人类研发乙肝疫苗的速度很快，从1963年Blumberg第一次在澳大利亚土著身上发现乙型肝炎，到1981年，仅仅不到20年间，就职于著名的疫苗公司默克（Merck）的科学家Maurice Hilleman就已经研发出从乙肝病毒携带者体液中提取的HBsAg接种健康人的预防接种方法[4]，通过HBsAg刺激人体产生抗-HBs来抵抗病毒的入侵。不过这种方法虽然被证明有效，甚至通过了FDA的审批，但在商业上却不太成功：一来从病人体液中提取的抗原难保不混杂着有活性的病毒，引起感染的风险；二来收集病人的体液不仅工本巨大，而且听起来怪恶心的，很少有人愿意尝试。
5年之后，默克公司的竞争对手，挪威巨浪（Chiron）公司解决了这个问题。该公司的研究中心主任，Pablo DT Valenzuela想到了一个绝妙的方法：既然疫苗的成分是HBsAg，那么我们不要从人体中提取这种物质，我们自己造！既然是自己生产，就要设计合适的流水线、制造车间来生产疫苗。说到制造车间，也许各位读者脑海中立即浮现出纺织厂内机器轰鸣的繁忙景象。轰鸣的机器用来缫丝或许不错，但是要制造生物分子，需要的车间也是由生物构成的。
Pablo想到的生产车间就是毫不起眼的酵母菌。酵母菌是一种单细胞的真菌，具有繁殖快、容易培养的特点。Pablo将乙肝病毒用于制造HBsAg的DNA插入到酵母菌的DNA里，如此一来，酵母在繁殖的同时，也会大量生产HBsAg。如此一来，不仅安全问题解决了（酵母菌广泛存在于食品中，即使吃下去也不要紧），而且量产问题也解决了，只要转一次基因，酵母就能不停增殖，以非常廉价的方式大量生产需要的疫苗。这项技术于1986年投入使用，造福了全世界范围内数以亿万计的人，成为人类与乙型肝炎病毒斗争历史上的一次里程碑式的胜利。
疫苗在中国
疫苗的出现，也大大造福了中国人。一般来说[1]，在乙肝发病率高于8%的高发病率地区，母婴传播是病毒传播的主要方式；而在发病率小于2%的低发病率地区，性传播是主要的传播方式。单用乙肝疫苗对于预防HBsAg阳性的母亲所生的宝宝感染病毒的有效率可以达到75%[5]，而乙肝疫苗与抗乙肝病毒免疫球蛋白联用的防护有效率可以高达95%.
在乙肝疫苗刚开始纳入计划免疫的1992年[6]，中国30个省1-59岁人群的乙肝病毒携带率高达9.75%，而1-4岁人群的携带率与整体携带率无明显差别；14年后[2]，中国人的乙肝病毒携带率降到了7.2%，而且小于5岁人群的携带率则降到了仅1.0%. 可以想见，目前看似仍较高的乙肝病毒携带率，是因为既往感染病毒的人终生携带病毒所导致的，病毒携带率的下降趋势实际上是被延迟了。而目前在婴幼儿人群中可喜的趋势则表明，保持目前的大好形势，在今后受疫苗保护的人群比例日益增加的情况下，中国人的乙肝病毒携带率将会呈一个持续下降的趋势。
不过，现在还不是高兴的时候。虽然疫苗的推广给人类增添了信心，拯救了无数的家庭。但是人类与乙肝病毒的斗争还远没有结束。虽然大部分人对乙肝疫苗有很好的反应，但是仍有一部分人接种后始终不会产生抗体，即始终无法产生有效的对病毒的抵抗力。此外，乙肝病毒的基因突变使其外壳上的蛋白质结构发生改变，使其有能力逃避抗-HBs的攻击，从而入侵人体。这些问题科学家都是目前在预防乙肝病毒上亟需解决的问题，但这并不影响目前的疫苗的接种。乙肝疫苗已经为人类的健康作出巨大贡献，而坚持推广疫苗则会持续地为我们的后代造福。笼罩在几代中国人头上的乙肝梦魇，也许在不久的将来，就会被彻底驱散，使我们迎来一个守得云开见月明的美好未来。
[1] Jinlin Hou, Zhihua Liu et al. Epidemiology and Prevention of Hepatitis B Virus Infection. Int J Med Sci -57
[2] Xiaofeng Liang, et al. Epidemiological serosurvey of Hepatitis B in China—Declining HBV prevalence due to Hepatitis B vaccination. Vaccine Volume 27, Issue 47, 5 November 2009, Pages
[3] 《病原生物学》，科学出版社，2007年3月第一版
[4] http://en.wikipedia.org/wiki/Hepatitis_B_vaccine#cite_note-3
[5] R. Palmer Beasley, et al. PREVENTION OF PERINATALLY TRANSMITTED HEPATITIS B VIRUS INFECTIONS WITH HEPATITIS B IMMUNE GLOBULIN AND HEPATITIS B VACCINE. The Lancet Volume 322, Issue 8359, 12 November 1983, Pages
[6] Guo-Liang Xia, et al. Prevalence of hepatitis B and C virus infections in the general Chinese population. Results from a nationwide cross-sectional seroepidemiologic study of hepatitis A, B, C, D, and E virus infections in China, 1992. International Hepatology Communications Volume 5, Issue 1, May 1996, Pages 62-73
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作者：rain_轩
乙型肝炎病毒（HBV）感染呈全球分布，与肝硬化及肝癌的关系密切，是世界范围内重要的公共健康问题，全球人口的30%有血清学证据证实现症或既往感染HBV。HBV在不同地区的流行率和主要基因型不同，而不同流行程度的地区主要的传播模式也不同。 HBV为部分双链DNA病毒，其血清学标志物有：表面抗原（HBsAg）和表面抗体（抗-HBs）、E抗原（HBeAg）和E抗体（抗-HBe），核心抗体IgM（抗-HBc IgM）和IgG（抗-HBc IgG）。不同标志物在不同的感染阶段出现，具有各自的临床意义。 HBV为非细胞毒性病毒，肝脏损伤和病毒控制，及带来的临床结局，均依赖于病毒复制与宿主免疫应答间复杂的交互作用。慢乙肝患者的T细胞应答较弱，在自发性HBeAg血清学转换或抗病毒治疗后有所恢复。然而过度激活的免疫应答可导致爆发性肝炎。 慢乙肝自然史可分为免疫耐受期、免疫清除期、低复制期、再活动期。不同阶段有各自的临床和血清学特征。早期发生HBeAg血清学转换者及长期稳定在低复制期患者预后较好。总体而言，围生期感染HBV的人群中大约40%男性和15%女性将死于肝硬化或者肝细胞癌。 抗病毒治疗可以减轻肝脏炎症，逆转肝纤维化并减少肝细胞癌发生。目前已有2种干扰素α和5种核苷（酸）类似物用于慢乙肝抗病毒治疗，两类药物治疗各有优劣。各大指南对抗病毒治疗的时机和疗程都有相同或者类似的推荐。 乙肝疫苗的问世和和普及显著减少了慢乙肝的发病率，甚至带来了肝癌发病率的下降。2种干扰素和5种核苷（酸）类药物的相继上市，在抑制病毒复制、减轻肝脏炎症方面发挥了重要作用。越来越多证据表明，长期抗病毒治疗可减少肝硬化及肝细胞癌的发生率。 安全、有效的HBV疫苗已于1981年问世，虽然地区间存在差异，广泛的新生儿疫苗接种已经带来发病率的大幅下降，甚至肝癌发病率的下降。然而部分地区疫苗覆盖率不够，受经济条件制约很多感染的患者不能得到及时诊断和治疗，因此全球HBV疾病负担仍然沉重。 日，The Lancet 在线发表了长篇综述，从流行病学、预防、诊断、免疫致病机制、病毒学、自然史、治疗等方面总结了近5年及既往经典的HBV相关研究，旨在以WHO重申要关注病毒性肝炎为契机，提高公众和医务工作者对疾病的认知。概述 HBV感染是世界范围内最常见的慢性病毒感染。全球约有20亿人口感染，其中3.5亿为慢性携带者。在2010年全球疾病负担研究中，HBV感染位居首位，在导致死亡的病因中位列第10（78.6万/年）。基于这些数据，WHO将病毒性肝炎列入主要的公共健康问题。 目前，安全有效地预防性疫苗和有效的抗病毒药物可用于预防和治疗HBV感染，但是如果没有政府、医务工作者及全社会在提高认识和关注等方面的共同努力，HBV带来的疾病负担将仍然很沉重。流行病学 全球大约有30%的人口有血清学证据证实现症或既往感染HBV。2010年肝癌导致死亡的一半与HBV感染相关，而在年间，全球与肝癌相关的死亡增加了62%，与肝硬化相关的死亡增加了29%。 HBV通过接触感染的血液或者精液传播，主要有三种传播模式。在疾病高流行地区，绝大多数为母婴传播。而在低流行地区，性传播为主要的传播途径。有多位性伴侣者、男同性恋及曾有过其他性传播疾病感染者为HBV感染的高危人群。 第三种主要的传播途径为不安全注射、输血或者透析。虽然对血制品的筛选有效减少了输血相关的HBV感染，但在发展中国家这种传播途径仍然较常见。 其他可能的HBV传播途径包括：通过感染的医疗、手术或牙科器械传播造成的院内感染、注射针头刺伤、HBsAg阳性或HBV DNA阳性者捐献器官等。家庭生活、亲密接触或者是在拥挤条件下生活也是可能的危险因素。 急性HBV感染的预后与年龄相关：大于95%的新生儿，20-30%的1-5岁儿童及小于5%的成年人会发展为慢性感染。在全球范围内为新生儿接种HBV疫苗使很多地区患病率明显下降（图1）。然而，疫苗的有效率地区差异很大：西太平洋及美国为90%，而南非为56%。 图1. 主要乙型肝炎病毒基因型的地理分布和世界各地慢乙肝患病率（根据美国疾病预防与控制中心数据改编）因此，世界各国HBV患病率也存在差异：45%的HBV感染者生活在疾病高发地区（患病率≥8%）：包括中国、南亚、非洲大部分地区、太平洋岛大部分地区，中东部分地区及亚马逊盆地，这些地区主要是新生儿或儿童时期的感染。 得益于新生儿普遍接种疫苗，一些疾病高发国家，如中国，目前的总患病率为7%-8%，有望在今年迈入疾病中流行地区的行列。 大于43%的HBV感染者生活在疾病中流行区域（患病率2%-7%）：包括中西南亚、东欧、南欧、俄罗斯、中美、南美区域。在这些地区，存在包括新生儿、儿童及成人间多种传播途径。 剩下12%感染人口生活在疾病低流行地区（患病率&2%）：包括北美、西欧、澳大利亚和日本。在这些地区，主要是青少年或成年人通过性或者不安全注射途径感染。 移民对高收入国家的患病率产生显著影响。2012年的一项meta分析显示，移民或难民的HBV感染患病率为7.2%，而他们中有免疫力的比例为39.7%。在美国，预计新诊断的慢性HBV感染中约95%为移民。预防 主动免疫可以保护未暴露人群免受HBV感染。筛查供血者HBsAg以及全球范围内实施预防措施明显减少了院内感染的发生。在筛查过程中同时行HBV DNA检测可以进一步降低输血相关的疾病传播，但随之增加的费用限制了其应用。 指导患者预防传播，对高危人群实施筛查和疫苗接种，对新生儿实施普遍疫苗接种是预防HBV传播及降低其全球疾病负担的重要措施。 安全、有效的针对HBV的疫苗已于1981年问世，大多数为仅表达HBsAg的重组DNA疫苗。除了单价疫苗，目前还有同时针对HAV的联合疫苗，以及针对白喉、破伤风、B型流感嗜血杆菌的复合疫苗。直至2011年末，已有180个国家将HBV疫苗纳入儿童计划免疫。 新生儿急性感染HBV时，高达90%会慢性化，因此阻断HBV母婴传播至关重要。对HBV DNA定量高（&107拷贝/ml）的母亲，即便予以被动免疫刺激剂联合使用免疫球蛋白和乙肝疫苗，仍存在一定新生儿感染的风险。在第三妊娠期给予抗病毒治疗可进一步降低母婴传播的风险。 总结—HBV疫苗的适应证： 1、所有的新生儿* 2、所有在出生时未接种的儿童及青少年 3、高危成人 ⑴男同性恋 ⑵有多个性伴侣者 ⑶静脉成瘾者 ⑷血液透析患者 ⑸社会收容结构人员 ⑹健康工作者和公共安全工作者 ⑺携带HBV病毒人员的配偶、性伴侣和家庭成员 *病毒携带母亲的新生儿同时需给与免疫球蛋白 上述列出了推荐接种HBV疫苗的人群。对于免疫健全的人，约有95%可获得对疫苗的应答，即抗-HBs效价&10 mIU/ml，预计获得保护的时间为15年以上。随着时间的延长，抗-HBs效价逐渐下降。然而对于接种人群，少见或罕见有症状的急慢性感染，提示存在免疫记忆。 WHO在2009年发布由预防病毒性肝炎委员会签署的意见书称，没有确凿的证据证实在计划免疫外需要加强注射。来自台湾的数据显示，有相当部分的人在疫苗接种后15年甚至更长时间会失去对HBsAg的免疫记忆。 HBV疫苗相当安全，与之相关的多发性硬化及孤独症并未得到完全证实，且目前的疫苗已不含硫柳汞。虽然是否需要加强注射存在争议，但考虑到疫苗的安全性很高，对高危人群实施加强接种应当是合理的。 引入HBV疫苗除了带来HBV感染的发病率降低外，肝癌的发生率也有下降。在台湾，儿童HBsAg携带率从1984年的10%下降至2009年的0.5%，而儿童及青少年肝细胞癌的发生率也随之下降70%。 美国年间急性HBV感染发生率下降了81%，总体HBsAg携带率也从0.38%下降至0.27%，但这种下降主要集中于儿童和青少年，而成人的携带率相对稳定，这可能与来自疾病流行国家慢性感染人口的移民有关。 47个欧洲国家已采取普遍接种HBV疫苗的项目，其报道的感染率相近。6个低发病率的欧洲国家（丹麦、芬兰、冰岛、挪威、瑞典、英国）采取有针对的接种策略，仅对高危人群进行疫苗接种。对这些国家来说，来自移民群体的水平传播和性传播是其主要问题。诊断 HBV感染的血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc IgM和IgG，其中HBsAg是感染的标志（图2，表1）。 图2.在HBV急性感染自然史（A）和由急性发展为慢性感染自然史（B）中HBV标志物的变化。（一部分患者可能在HBV DNA持续阳性的情况下发生HBeAg向抗-HBe的血清学转换）。 表1. HBV感染时血清学标志物的临床意义在急性感染阶段出现HBsAg后的1-2周，伴随着转氨酶水平的升高及临床症状的出现，抗HBc（同时有IgM和IgG）开始出现，其中 IgG将持续整个慢性感染阶段。抗-HBc IgM可以在一些慢乙肝急性加重时观察到，但比急性感染时的抗体效价低。 出现抗-HBs代表着对HBV免疫力的建立。通过接种疫苗获得免疫仅有抗-HBs阳性，而从HBV既往感染恢复则还伴有抗-HBc IgG阳性。 一些HBsAg阴性的人群抗-HBc IgG阳性，但没有抗-HBs，这种血清学形式称为单独核心抗体阳性。单独核心抗体阳性的人群多曾经暴露于HBV，很多人肝脏可以检测到HBV DNA，其中一部分还可以检测到血清HBV DNA。这种现象被称为HBV隐匿感染。HBsAg阴性、抗-HBc阳性人群可能会在化疗或免疫抑制治疗时出现感染再活动，HBsAg再次呈阳性。 HBeAg、抗-HBe过去被认为是病毒复制和传染性的标志，目前已基本被HBV DNA检测所取代。HBV DNA是对病毒载量的直接检测，能够体现病毒的复制能力。目前临床上多采用real-time PCR的方法进行HBV DNA检测，其检测下限为10-20IU/ml，线性范围可达109 IU/ml。在慢乙肝的病程中，血清HBV DNA载量可能低至检测不到，也可能高于109 IU/ml。 在过去几年，定量检测HBsAg的商业化试剂相继在欧洲及很多亚洲国家获批。HBsAg水平与肝内共价闭合环状DNA（cccDNA）的转录活性具有相关性，尤其对于HBeAg阳性患者。监测HBsAg可以预测对干扰素的应答，以及HBeAg阴性且转氨酶正常患者的疾病进展。免疫致病机制 HBV是非细胞毒性病毒，无论是肝脏损伤还是病毒的控制都有免疫参与其中，感染的临床结局有赖于病毒复制与宿主免疫应答复杂的交互作用。 HBV诱导的固有免疫应答较弱。急性感染的缓解主要由适应性免疫介导。获得血清学痊愈的急性HBV感染者均有对HBV基因不同区域多个表位很强的T细胞应答。相反，慢性HBV感染患者仅对少数表位有较弱的T细胞应答。 有研究报道发生自发HBeAg血清学转换或抗病毒治疗获得病毒学应答的患者，其免疫功能有所恢复，提示抗病毒治疗序贯免疫治疗或许能够增加病毒清除的机会。 对HBV的免疫应答可能带来负面效应。过度激活的免疫应答可介导爆发性肝炎或伴随着转氨酶突然升高的慢乙肝急性加重。 部分患者随着转氨酶升高，HBV DNA水平下降并随之出现HBeAg血清学转换（意味着对感染肝细胞实现成功免疫清除），而部分在转氨酶升高的同时仅有暂时HBV DNA的下降，则意味着免疫清除无效。转氨酶突然再次升高增加发生肝硬化及肝细胞癌的风险。 除了细胞免疫介导的肝内反应，体液免疫应答的不平衡导致循环免疫复合物的形成也导致了一系列肝外表现，主要有血管球性肾炎及包括结节性多动脉炎在内的血管炎。病毒学 HBV属于嗜肝DNA病毒科，是一个部分双链DNA病毒，全长约3200个碱基对。HBV的转录模板为cccDNA，主要以微小染色体的形式存在于肝细胞内，保持cccDNA池的稳定对病毒的持续感染非常重要。HBV的复制涉及将前基因组RNA逆转录为HBV DNA，而逆转录酶易错配且突变率高。HBV进入肝细胞的受体是钠-牛黄胆酸多肽。 HBV最常见的突变包括产生一个终止密码子的前C区域1896位点的单突变，以及减少了前C区RNA转录的BCP区双突变。这些突变或终止或下调HBeAg的产生，但不影响病毒的复制能力，导致了HBeAg阴性的慢性HBV 感染。前C及BCP启动子突变可单独出现，也可一起出现。 这些HBeAg阴性突变的地理分布与它们相关的基因型有关。HBV病毒至少可以被分为A-J 10个基因型。A基因型在北美、北欧及非洲常见，B和C基因型主要分布在亚洲，而D基因型主要分布在地中海国家、中东及印度（图1）。HBV基因型可以影响疾病的预后及其对干扰素的应答。自然史 急性HBV感染是否出现症状及其临床结局取决于感染时的年龄。婴幼儿感染时大多没有症状，而接近70%的成年人有亚临床或无黄疸型肝炎症状，30%表现为黄疸型肝炎。不足1%的成人急性HBV感染可能进展为爆发性肝炎，不进行肝移植的死亡率接近80%。 在HBV暴露后2-10周，血清即可检出HBsAg，而在4-6个月时才有临床症状的表现及转氨酶的升高。对于恢复的患者，抗-HBs往往在HBsAg血清学清除前后数周出现（图3）。HBsAg持续阳性超过6个月被定义为慢乙肝感染。 图3.慢乙肝自然史示意图 在婴儿期及儿童早期获得的HBV感染主要表现有HBeAg阳性、病毒载量极高（&107 IU/ml）、转氨酶正常、肝组织学炎症和纤维化程度轻微（图3、表3），同时HBsAg的水平也很高（&105 IU/ml）。 这一阶段可持续20-40年，疾病极少进展，而HBeAg血清学转换率极低。此时病毒水平很高却没有相应肝脏疾病表现是免疫耐受的结果：可能是由于胎儿时期暴露于宫内HBeAg导致针对HBV的T细胞克隆清除。 表2 .慢乙肝感染的不同阶段 若免疫清除失败，转氨酶持续或反复升高，则发生肝硬化及肝细胞癌的风险增加。C基因型患者HBeAg血清学转换较其他基因型晚，或许可以解释C基因型感染患者肝细胞癌发生率更高。 失去免疫耐受触发疾病进入第二阶段或免疫清除期（HBeAg阳性慢乙肝感染，图3，表2），表现为HBV DNA的下降和转氨酶的升高。HBsAg水平也有下降（103-104 IU/ml）。大约10-20%的患者将在1年内清除HBeAg并产生抗-HBe，也就是发生HBeAg血清学转换。 成功发生HBeAg血清学转换、HBV DNA被抑制及转氨酶水平正常标志着疾病进入非活动期，此时HBV DNA水平趋向很低水平（通常&2000IU/ml）甚至检测不到，而HBsAg水平也逐渐下降至102-103 IU/ml。 相比于较晚发生HBeAg血清学转换，在30岁之前转换者肝细胞癌发生率更低，长期生存情况更好。 自发性HBsAg血清学清除率约为0.5%-1%/年。在非活动期HBsAg低于1000 IU/ml的患者更易发生自发性HBsAg的清除。相比于50岁之后清除HBsAg、已经发生肝硬化或者有HCV共感染的患者，在50岁之前且未发展到肝硬化时清除HBsAg的患者预后最好。 大约20%-30%患者将经历HBV再活动，表现为在HBeAg血清学转换后HBV DNA再次升高和（或）ALT升高。这些患者处于HBeAg阴性慢乙肝阶段，大多数可检出前C区或（和）BCP区突变。HBeAg阴性肝炎活动患者肝硬化及肝细胞癌发生率增加，而维持在非活动期的患者预后更好。 总体而言，围生期感染HBV的人群中约40%的男性和15%的女性将死于肝硬化或肝细胞癌。 在台湾一项基于人群的研究中，3342名未经治疗的非肝硬化HBsAg阳性人群，其肝硬化的发生率为838.1/10万（人年），肝细胞癌为306.3/10万（人年）。在发生肝硬化的人群中，肝细胞癌的发生率可高达8000例/10万（人年）。 相比于亚洲人，白种人慢乙肝患者肝细胞癌的发生率更低。一项总结了全球研究的综述估计HBsAg阳性的肝硬化患者肝细胞癌的发生率为2%-3%，而无肝硬化的患者则小于1%。 大部分HBV相关肝细胞癌是在肝硬化的基础上发生，但也有20%的例外。肝细胞癌发生的危险因素是多种多样的（panel 2），咖啡似乎是一个保护性因素。 总结—肝细胞癌相关的危险因素： 1、宿主因素 ⑴年龄大于50岁 ⑵男性 ⑶肝硬化 ⑷肝细胞癌家族史 ⑸非洲或者亚洲人种 ⑹肥胖 ⑺糖尿病 2、病毒因素 ⑴HBV高复制水平 ⑵基因型（C&B） ⑶BCP区变异 3、环境因素 ⑴HCV或HDV共同感染 ⑵酒精 ⑶黄曲霉素 亚洲的大规模纵向研究提示HBeAg及高病毒载量是肝硬化及肝细胞癌的危险因素。这些研究还提示C基因型（相比于B基因型）、BCP区突变与肝细胞癌之间的相关性。 然而，这些研究仅纳入了30-65岁患者并排除了成年期感染HBV的患者，因此不能推断年轻亚洲患者的情况。HBeAg阴性且HBV DNA水平低于2000 IU/ml患者发生肝细胞癌的风险降低，尤其是对于HBsAg水平也低的患者。治疗 1、概述 对于超过95%免疫健全的成年人，急性HBV感染是一个自限性的过程。因此以支持治疗为主，仅病程延长或急性重型肝炎需要抗病毒治疗。 慢乙肝的管理应包括对HBV复制状态的评估，筛查HIV、HCV、HDV合并感染及评估肝病的严重程度。评估肝病的严重程度主要通过临床评价、血常规、肝酶分析及肝组织学评价。 目前非侵入性方法（血液检查和肝纤维化检查）逐渐发展，可完全或越来越多的取代肝组织活检。尽管结果充满希望，这些方法在临床应用前仍需要进一步评估。 非侵入性检查在排除转氨酶正常患者显著肝纤维化时非常实用，因为从风险利益权衡，对这些患者而言，活检并不是最佳选择。换言之，肝活检对转氨酶轻度升高或者波动的患者非常重要，这决定着他们是否需要抗病毒治疗。 应当为患者提供阻断传播的方法及改变生活方式的建议，例如限制饮酒以减少肝脏损伤的风险。应当对患者进行疾病预后、治疗选择和长期监测重要性的教育。 应当对年龄大于40岁、有肝硬化或者肝细胞癌家族史的患者行超声及甲胎蛋白的检查。在抗病毒治疗过程中应继续监测肝细胞癌的相关指标，因为即使获得病毒学应答，这些患者发生肝癌的风险依然存在。 抗病毒治疗的主要目标是HBV复制和肝脏炎症的持续抑制，进而阻止疾病向肝硬化、肝细胞癌进展。 对治疗的应答应该通过生化学（转氨酶正常化）、病毒学（将HBV DNA抑制在敏感PCR方法检测不到）、血清学（HBeAg或HBsAg清除并发生抗-HBeAg、抗-HBsAg血清学转换）和组织学（肝活检炎症减轻，纤维化无进一步恶化）来判断。 七种抗病毒药物已被批准用于慢乙肝治疗：2种干扰素α（普通和聚乙二醇干扰素），以及5种核苷（酸）类似物（拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定及替诺福韦酯）。 2、干扰素 干扰素既有抗病毒作用又有免疫调节作用，以皮下注射方式给药。干扰素的副作用很多，包括流感样症状、乏力、骨髓抑制、抑郁、加重或诱发自身免疫性疾病。干扰素禁用于肝衰竭患者，对代偿期肝硬化患者也需慎重。 无论是否与拉米夫定联用，对HBeAg阳性慢乙肝患者，1年疗程的聚乙二醇干扰素可获得29%-32%的HBeAg血清学转换，在完成治疗后的24周内，3%-7%的患者可清除HBsAg。随访期间，80%的患者可维持HBeAg血清学转换，A基因型患者中58%可获得HBsAg清除，而其他基因型感染已发生HBeAg血清学转换的患者有11%可清除HBsAg。 对于HBeAg阴性的患者，无论是否与拉米夫定联用，经1年聚乙二醇干扰素治疗，25%的患者可获得持续应答，即转氨酶水平正常，HBV DNA抑制在10 000 IU/ml以下，在完成治疗后的3年内，9%的患者可清除HBsAg。 联合拉米夫定并不能提高干扰素治疗的应答。 HBeAg阳性患者应答的预测因素包括治疗前高的转氨酶水平、低的HBV DNA水平以及A基因型感染。2013年的一项研究显示治疗过程中HBsAg的下降是干扰素治疗一个很强的预测因素，但不同基因型停药的原则有所不同。 对HBeAg阴性的患者，没有很好的治疗前可预测治疗应答的指标，但是在治疗的前12-24周HBsAg水平的下降是持续应答的预测因素。部分研究还报道干扰素λ3/IL28B基因多态性可预测应答，但非所有研究都有一致的结论。 3、核苷（酸）类似物 核苷（酸）类似物主要作用机制是抑制前基因组RNA逆转录为HBV DNA，对cccDNA无直接作用，因此停药后容易出现病毒再次复制。 对于HBeAg阳性的患者，治疗1年21%-76%患者HBV DNA可低至检测不到，41%-77%的患者转氨酶水平恢复正常，HBeAg血清学转换率为12%-22%，而仅有0-3%患者可清除HBsAg。延长疗程至4-5年HBeAg血清学转换可提升至31%-48%，而HBsAg清除率增加并不明显（0-10%）。 对HBeAg阴性的患者，经过1年核苷（酸）类似物的治疗，51%-93%的患者HBV DNA可低至检测不到，62%-78%的患者转氨酶正常，而HBsAg的清除率小于1%。延长治疗至4-5年67%-99%的患者可维持病毒抑制，HBsAg的清除率仍然很低（0-5%）。 早期核苷（酸）类似物主要的缺陷在于耐药发生率高，然而新药恩替卡韦和替诺福韦酯，耐药率已经很低（经过5年的治疗分别为1.2%和0）。 耐药主要是由于耐药突变株的选择，表现为HBV DNA水平的升高，可导致转氨酶的迅速升高并发生肝衰竭。患者体内病毒一旦对一种药物耐药，其对具有交叉耐药位点的其他药物耐药的风险也增加。因此，初治药物的选择对预防多耐药非常关键。 核苷（酸）类似物口服给药，每日一次，肾功能不全时需要调整剂量。总体而言，这类药物非常安全，但替比夫定有引起肌病及神经病的报道，而阿德福韦酯及替诺福韦酯有肾毒性及肾小管损伤。这些不良反应并不常见，可能随着治疗时间的延长发生率增加。 治疗前转氨酶水平高是HBeAg阳性患者应答的预测因素。对转氨酶水平正常或轻度升高的HBeAg阳性患者，其HBV DNA检测不到率及HBeAg血清学转换率均低。而对HBeAg阴性的患者，包括HBV基因型及宿主IL28B基因型均不能预测其对治疗的应答。 除了减轻肝脏的炎症，长期抗病毒治疗还可以逆转肝纤维化。 在1项有治疗前后肝活检对照的5年替诺福韦酯治疗的研究中，348例患者中的176例（51%）Ishak纤维化评分下降1分以上（范围：0-6），96例基线诊断肝硬化的患者，71例（74%）治疗期末不足肝硬化诊断标准。 其他核苷（酸）类似物治疗也有肝纤维化/肝硬化逆转的报道。在一项双盲、随机、安慰剂对照的拉米夫定的研究提示抗病毒治疗可改善长期预后：651例进展期肝纤维化或肝硬化且HBV DNA水平高的患者经过32周，治疗组7.8%患者疾病进展，3.9%发生肝细胞癌，而对照组的比例分别为17.7%和7.4%。 其他抗病毒治疗的临床研究也提示可以降低肝细胞癌发生率。然而，对于进展期肝纤维化和肝硬化的患者，即使病毒复制被完全抑制或发生HBsAg血清学清除，其发生肝细胞癌的风险始终存在。 4、治疗时机 目前的抗病毒治疗仅能抑制病毒复制，不能完全清除病毒。为了维持病毒复制，大多数患者需要长期治疗。在美国、欧洲、亚太肝病协会的指南中推荐对于威胁生命的肝病尽早启动抗病毒治疗，例如急性肝衰竭，失代偿期肝硬化，慢乙肝急性加重。所有指南均推荐代偿期肝硬化患者启动治疗而不需要考虑转氨酶水平，但作为开始治疗的HBV DNA截断值存在差异。 对于无肝硬化的患者，所有的指南建议在HBV DNA载量高于20 000 IU/ml，转氨酶持续升高或有组织学证据证实中至重度炎症或纤维化时启动抗病毒治疗。指南推荐的启动抗病毒治疗的病毒量为 IU/ml不等，转氨酶水平也存在1倍还是2倍正常上限的差异。 所有的指南建议做出治疗的决定需要考虑患者年龄（较低的年龄界限为40岁）、HBeAg状态、肝细胞癌的家族史、工作需要（如处于易暴露环境的健康工作者）、计划生育、和患者偏好。 一些研究认为转氨酶正常患者也可能有肝纤维化，尤其是对于转氨酶处于正常高值，且HBV DNA水平高（&10000 IU/ml），或者年龄大于40岁的患者。指南推荐这些患者行肝活检，如果有中至重度肝脏炎症或纤维化，应启动抗病毒治疗。 HBV 再活动可导致肝脏炎症甚至肝衰竭，为了预防HBV再活动，指南同时推荐对HBsAg阳性患者即将接受免疫抑制治疗时予预防性抗病毒治疗。 对于HBsAg阴性但抗-HBc阳性的患者，如果计划接受强免疫抑制剂（抗-CD20）或造血干细胞移植前清髓时，也应当接受预防性抗病毒治疗，以预防HBsAg再次出现。 对于高病毒载量母亲生育的子女即使进行被动、主动免疫预防，其感染的风险始终存在，因此指南推荐妊娠期给予低耐药率、安全性好的核苷（酸）类药物，如替诺福韦酯，来减少母婴传播的风险。然而，对于启动抗病毒治疗的HBV DNA的界值尚无一致的标准。 选择一线治疗方案需要考虑药物的安全性和有效性、耐药、花费以及患者意愿。干扰素治疗的主要优点在于疗程有限，HBeAg和HBsAg清除率高，尤其是对于A基因型的HBeAg阳性患者。然而，干扰素需要注射给药，且副作用多，而核苷（酸）类似物通过口服给药，耐受良好，但大部分患者需要终生服药。 指南推荐聚乙二醇干扰素、恩替卡韦或者替诺福韦酯作为一线治疗。无论是HBeAg阳性还是阴性的患者，所有指南均推荐聚乙二醇干扰素疗程为48-52周。对核苷（酸）类药物治疗，指南建议HBeAg阳性的患者在HBeAg血清学转换后巩固治疗6-12周后可以考虑停药。 根据美国肝病协会和欧洲肝病协会的指南，HBeAg阴性的患者在清除HBsAg后才可以停药。而从花费的角度考虑，亚太肝病协会建议HBeAg阴性患者在HBV DNA持续低于检测下限2年后可以考虑停药。 然而，在2013年的一项研究中，符合这个标准停药的患者有45%出现了临床复发，另有13%在停药后1年内即出现病毒反弹。 对治疗前已有肝硬化的患者，所有的指南建议核苷（酸）类药物终生服用。不考虑疾病状态及治疗方案，所有患者在停止治疗后均应当密切监测，一旦出现病毒反弹伴随转氨酶升高，可以立即再次启动治疗。 尽管在疫苗和治疗上均取得很大进步，由于部分国家疫苗的覆盖率仍偏低，以及很多感染的患者不能得到诊断，全球HBV疾病负担仍然沉重。教育公众和健康工作者提高意识，采取创新策略克服诊断、护理和治疗的障碍应答与开发新的治疗协同起来，才能实现持久控制HBV的目标。 WHO重申要关注病毒性肝炎，为受HBV影响更重的发展中国家带来希望。全球基金支持下抗艾滋、结核和疟疾项目的成功案例可以扩展借鉴。发展新的治疗方法以提高HBsAg的清除率、获得病毒学治愈将极大的增加对治疗的接受程度。扫一扫，关注“丁香园感染时间”微信公众号。
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