脑氨中毒与易透过血脑屏障的药物是什么关系

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           氨中毒学说 
  认为氨是引起该病的主要因素。
  依据:①本病发作时患者血氨及脑脊液中氨浓度明显升高;②给某些肝硬变或慢性肝病患者大量高蛋白饮食或含铵药物,可诱发本病;限制蛋白质摄入和采取降血氨治疗后,病情有好转。③给动物喂食大剂量铵盐可使门静脉血氨浓度升高,当超过肝脏处理氨的能力时,体循环血氨升高,动物出现神经症状及昏迷。
  血氨升高的原因:①产氨增多:食物蛋白质消化后的氨基酸以及从血中弥散入结肠的尿素,可被大肠细菌产生的酶分解而生成氨,然后被吸收入血。肝硬变病人由于门脉高压,使肠道淤血、水肿,导致消化、吸收和排泄功能减弱,肠道内未经消化的蛋白质成分增多,致使产氨增加;严重肝病患者常伴有肾功能下降,尿素由肾排出减少而弥散入肠腔增多,经细菌分解后产氨增加;此外,肝性脑病患者因精神神经症状而致的肌肉活动增加,也使产氨增多。②氨清除不足:自肠道吸收的氨,经门静脉进入肝脏,在肝内通过鸟氨酸循环合成尿素,再由肾排出体外。肝功能严重障碍时,肝内各种酶系统严重受损,ATP供应不足,使鸟氨酸循环发生障碍,尿素合成减少,氨清除不足而血氨升高。再者,肾小管上皮细胞内的谷氨酰胺酶能水解谷氨酰胺而产生氨,这些氨在尿pH值较低时,大部分进入肾小管腔内,与H+结合成NH4+后随尿排出,小部分弥散入血。严重肝病患者常伴有呼吸性碱中毒或低钾性碱中毒,尿液pH偏高,氨以NH4+的形式自尿中排出减少,而向血中弥散增加。③肝硬变时门静脉与腔静脉的吻合支建立,使一部分自肠道吸收的氨,绕过肝脏而直接进入体循环,造成血氨进一步升高[]。
  血氨升高对脑的毒性作用
  血氨有两种存在形式,离子化氨(NH4+)和非离子氨(NH3)。在生理pH情况下,前者占99%,后者占1%。非离子氨为脂溶性,能自由地透过血脑屏障和脑细胞膜。NH4+和NH3的相对浓度主要取决于血中的pH值,当pH值增高时,血中非离子氨增加。肝病患者常因通气过度而引起呼吸性碱中毒,也可因呕吐、腹泻、排钾利尿药的使用而造成低血钾性碱中毒。碱中毒时血中非离子氨增加,脑和脑脊液中的氨也随之升高。
  氨对中枢神经系统的毒性作用,目前认为主要是造成脑能量代谢障碍,以及直接干扰神经细胞膜的正常功能而造成。但是氨中毒不是肝性脑病的唯一发病机制。因为部分患者血氨并不增高,另一些血氨增高的肝病患者并不出现肝性脑病,昏迷程度也不与血氨升高呈平行关系,降低血氨措施并不对每个病例都有效。由此可见,还有其他因素在肝性脑病的发生中起着作用。请选择栏目:
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血脑屏障的组成
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血脑屏障的组成:
脑屏障是血-脑、血-脑脊液和脑脊液-脑三种屏障的总称。
与其他组织器官的毛细血管相比,脑毛细血管及其邻近地区在结构上确有一些明显的特点(正常情况下):
①脑毛细血管缺少一般毛细血管所具有的孔,或者这些孔既少且小。内皮细胞彼此重叠覆盖,而且连接紧密,能有效地阻止大分子物质从内皮细胞连接处通过医学|教育网整理。
②内皮细胞还被一层连续不断的基膜包围着。
③基膜之外更有许多星形胶质细胞的血管周足(终足)把脑毛细血管约85%的表面包围起来。这就形成了脑毛细血管的多层膜性结构,构成了脑组织的防护性屏障。在病理情况下,如血管性脑水肿时,内皮细胞间的紧密粘合处开放,由于内皮细胞肿胀重叠部分消失,很多大分子物质可随血浆滤液渗出毛细血管,这会破坏脑组织内环境的稳定,造成严重后果。
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 |  |  | 日期:日 - 来自[]栏目&&&&&&&&血脑屏障(blood-brain&&)阻止治疗性药物到达大脑,因此是治疗脑部感染或其它脑部疾病的一大障碍。研究人员最近发现,通过静脉注射,一种来自于狂犬病毒的肽能够将治疗性小干扰RNA(siRNA)携带到大脑,到达脑神经细胞后,siRNA能够帮助小鼠抵抗日本脑炎病毒(Japanese&&encephalitis&&virus&&,JEV)感染。
&&&&&&&&实验过程中,哈佛医学院血液研究所Manjunath&&N.&&Swamy博士与其同事使小鼠脑部感染JEV,然后向部分小鼠尾部静脉注射与狂犬病毒肽绑定在一起的siRNA,剩下的小鼠作为对照组。结果,所有对照组小鼠死于JEV感染,获得抗病毒siRNA的实验组小鼠80%存活下来。这些说明狂犬病毒肽能够递送抗病毒siRNA穿过血脑屏障到达脑神经细胞,到达后抗病毒siRNA沉默关键的病毒基因进而控制感染。而且,多次RNAi治疗不会激发免疫反应和产生肽的抗体。
&&&&&&&&目前,医生使用各种方法将治疗药物直接递送到大脑,比如入侵性的围绕感染位点的局部递送。新方法提供了一个安全而无入侵性的方法,使治疗性分子穿过血脑屏障,有望治疗各种脑部感染。研究人员目前正试图改善这种递送系统的效果,摸索一种稳定高效的siRNA形式。(生物通&&小粥)日期:日 - 来自[]栏目血脑屏障一直是许多中枢系统疾病治疗的重要难点,许多药物都因为无法在脑内形成有效的血药浓度,从而使治疗效果大大下降。
&&&&&&刚刚在本期PNAS上,以色列科学家Vivian&&I.&&Teichberg发现一种全新的方法,使透过血脑屏障变得简单,这一方法如何大规模应用,将开创中枢神经系统疾病治疗的革命,尤其是象蛋白质类的大分子。研究表明,在血脑屏障上有一些受体,如果某些蛋白质能很好地与这些受体结合,那么就容易被输入到中枢神经系统内。因此,以色列科学家便寻找一种能与血脑屏障上受体结合的新的治疗手段。作用使用慢病毒(lentivirus)载体系统,将溶酶体的一种酶---β-葡萄糖脑苷脂酶(β-glucocerebrosidase)和分泌状态的GFP制成融合蛋白,发现能成功在肝脏和脑中得到表达。进一步,再融合了低密度脂蛋白受体结合域到此蛋白,进一步促进了蛋白透过血脑屏障进入大脑。为此,PNAS专门为此文发表了相关的评论,高度评价了,这一治疗方法的重要意义与价值。
日期:日 - 来自[]栏目共 4 页,当前第 3 页
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第十四章 消化系统病理生理(2学时)
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