只有皮肤内特定细胞才可发育为“万能细胞”
&&&&日本研究人员在最新一期美国《国家科学院学报》上发表论文说，在利用人体皮肤细胞培养诱导多功能干细胞（ｉＰＳ细胞）时，很可能只有混在其中的一种特定细胞才能发育成ｉＰＳ细胞，而这种细胞本身就具有万能性。
&&&&这一发现有可能颠覆京都大学教授山中伸弥提出的原有学说。
&&&&山中伸弥被称为“日本ｉＰＳ细胞之父”。２００７年，他所在的研究小组利用基因技术将人体皮肤细胞改造成了类似胚胎干细胞的“万能细胞”，即ｉＰＳ细胞。这种细胞可分化为人体多种组织细胞。
&&&&山中伸弥认为，只有从外部植入特殊的基因，细胞才能获得万能性。
&&&&而东北大学教授出泽真理等人本次研究发现，发育为ｉＰＳ细胞的有可能是本来就存在于皮肤和骨骼中的一种干细胞，也就是去年公布的新型干细胞“Ｍｕｓｅ细胞”。
&&&&出泽真理率领的研究小组经实验发现，如果从人体皮肤的纤维母细胞中只提取“Ｍｕｓｅ细胞”，再植入山中伸弥培养ｉＰＳ细胞时使用的４种基因，就能获得数量相当于传统方法３０倍的ｉＰＳ细胞，而如果利用人体皮肤中纤维母细胞中的其他细胞进行实验，使用同样的方法，则完全没有获得ｉＰＳ细胞。
&&&&因此，研究小组认为只有“Ｍｕｓｅ细胞”这种特定的干细胞，才能够发育成ｉＰＳ细胞。
来自日本东北大学，京东大学的研究人员提出了iPS研究领域的新见解：由人体皮肤细胞诱导形成的iPS细胞很可能就是本来存在于皮肤和骨骼中的一种干细胞，即这一研究小组去年发现的Muse细胞（multilineage-differentiating&stress-enduring），这一观点颠覆了京都大学教授山中伸弥提出的只有从外部导入特殊基因，细胞才能获得多能性的理论。这一研究成果公布在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。
2007年山中伸弥研究组，与美国威斯康辛大学研究组同时宣布成功把人体皮肤细胞改造成类似胚胎干细胞的“万能细胞”，这种诱导多能性干细胞（iPS细胞）被认为能分化成体内所有的细胞，进而形成身体的所有组织和器官。研究人员只需导入KLF4、OCT4、SOX2和C-MYC四种基因，即可由正常体细胞转化成多能干细胞。这种多能干细胞的研究不仅具有重要的理论意义，而且在器官再生、修复和疾病治疗方面极具应用价值。
去年，来自东北大学的Mari&Dezawa博士等人在人的皮肤和骨髓中又发现了一种能够发育成人体各种组织和脏器的新型干细胞，他们将其命名为Muse细胞（multilineage&differentiating&stress&enduring&cells&多系分化持续应激细胞）。这种细胞存在于成人皮肤和骨髓组织中，含有“SSEA-3”蛋白，研究人员在实验过程中给皮肤细胞添加一种特殊的酶，结果其它细胞都死亡了，只有这种细胞继续生长，之后研究人员培养了这种细胞，发现它们能够发育成神经、平滑肌、骨骼肌、肝脏等各种组织。将这种细胞移植到实验鼠受损的皮肤和肝脏以后，这种细胞就与患部结合，成长为受损组织特有的细胞。由于Muse细胞是天然细胞，所以不容易癌变，安全性高于培养时需要植入基因的iPS细胞，因此吸引了多方的关注。
Mari&Dezawa博士等人在这一研究的基础上，又进行了深入研究，他们发现如果从人体皮肤的纤维母细胞中只提取Muse细胞，再植入山中伸弥培养iPS细胞时使用的4种基因，就能获得数量相当于传统方法30倍的iPS细胞，而如果利用人体皮肤中纤维母细胞中的其他细胞进行实验，使用同样的方法，则完全没有获得iPS细胞。&
因此研究人员认为在利用人体皮肤细胞诱导培养iPS细胞的时候，很可能只有混在其中的Muse细胞才能发育成iPS细胞，这也就是说只有特定的细胞才能被诱导培养成iPS细胞，符合的是精选模式，而不是随机模式。
Mari&Dezawa博士研究组曾在04年发现了一个控制一种骨髓细胞生长的方法，从而使其变成肌肉细胞，这种骨髓细胞应该比较容易地从病人而不是成年干细胞中分离出来。科学家把这些肌肉细胞移植到有肌肉损伤的小鼠和大鼠身上后，新细胞似乎能帮助修补受伤的组织。研究人员曾将类似的方法用于来自骨髓的成年干细胞，但是干细胞的数量比这项研究中用的形成连接组织的基质细胞少得多。之后他们培养了来自人类和大鼠骨髓的基质细胞，改造它们使其表达信号分子Notch的一部分。研究人员认为，当这些细胞被注射到患有肌营养不良症的模式鼠身上后，新的细胞分化成成熟的肌肉纤维，并能持续协助肌肉的再生，不需要第二次移植。
（生物通：万纹）
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为什么胚胎干细胞只是发育成组织 就说有全能型
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ES细胞）当受精卵分裂发育成囊胚时胚胎干细胞（Embryonic Stem cell，内层细胞团（Inner Cell Mass）的细胞即为胚胎干细胞。而人的胚胎干细胞的体外培养直到最近才获得成功。研究和利用ES细胞是当前生物工程领域的核心问题之一，可以自我更新并具有分化为体内所有组织的能力，胚胎干细胞（ES细胞）是一种高度未分化细胞，由于畸胎瘤干细胞（EC细胞）的发现开始了ES细胞的生物学研究历程。早在1970年Martin Evans已从小鼠中分离出胚胎干细胞并在体外进行培养，能分化出成体动物的所有组织和器官。 进一步说。ES细胞的研究可追溯到上世纪五十年代。胚胎干细胞具有全能性，包括生殖细胞。它具有发育的全功能性
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出门在外也不愁iPS细胞增殖的原种模型　　iPS细胞，英文全称为Induced pluripotent stem cells，中文全称是，是由体细胞诱导而成的干细胞，具有和类似的发育多潜能性。详细解释就是向皮肤组织等中导入特定或是特定基因产物(），使该体细胞变成为具备如同胚胎干细胞般，具有分化成各式细胞之多功能分化能力，并且可以持续增生分裂。2006年7月，科学家山中伸弥首次宣布发现了将小鼠皮肤细胞转化为多能干细胞的方法，随后各地不同科学家陆续发现其它方法同样也可以制造这种细胞。 iPS细胞在生物和医学领域具有广阔的应用前景，有望成为实施再生医学和细胞治疗的重要细胞来源。　iPS细胞的发现　重要人物　　日下午5点30分，2012年揭晓，科学家（John B. Gurdon）和科学家（Shinya Yamanaka）获奖，获奖理由为“发现成熟细胞可被重编程变为多能性”。&&& iPS细胞的做法　　John B. Gurdon，1933年出生于英国的Dippenhall。1960年他从获得学位，曾在做。他于1972年加入，成为细胞生物学教授。目前他供职于剑桥Gurdon研究所。　　Shinya Yamanaka，1962年出生于日本。1987年他从获得MD。在转向基础研究之前，他曾受训为整形外科医生。1993年他从大阪大学获得博士学位，之后他曾供职于Gladstone研究所和日本奈良先端科学技术大学院大学。目前他于担任。　　今年的颁给两位发现“成熟、特化的细胞能够被重编程为可发育成身体组织的非成熟细胞”的科学家。他们的发现革新了我们对细胞和有机生命体发育的理解。　　1962年，约翰·戈登发现细胞的特化（specialisation）是可逆转的。在一项经典实验中，他将一个卵细胞的细胞核替换为成熟肠细胞的细胞核。这个改变了的卵细胞发育成为一只正常的。该成熟细胞的DNA仍含有发育成青蛙所需的全部信息。　　40多年后，山中伸弥在2006年发现了小鼠的完整成熟细胞是如何能够被重编程为非成熟干细胞。令人惊讶的是，通过导入仅仅少量的基因，就可以将成熟细胞重编程为多能干细胞，即可发育成为身体各种组织的非成熟细胞。　　这两项突破性的发现彻底改变了我们对于发育和细胞特化的看法。现在，我们知道成熟细胞并不需要永远局限在它的特化功能里。历史被改写，新的研究领域产生。通过重编程人体细胞，疾病研究的新机遇获得实现，诊断与治疗的新方法获得发展。　　发现研究过程　　我们所有人都是由细胞发育而来。在受精后的第一天里，这些组成胚胎的非成熟细胞，每一个都具有发育成成熟生命体中各种细胞类型的能力，这一类细胞被称为多能干细胞。随着胚胎的进一步发育，这些细胞发育成神经细胞、肌肉细胞、肝脏细胞以及其他各类细胞——每一种细胞都肩负起成熟身体内的一项特定使命。之前，这趟从非成熟细胞到特化细胞的旅程被认为是单一方向的。人们曾以为，细胞在成熟过程中是以这样的方式发生着改变，不可能回到非成熟、多能的阶段。& 人体iPS细胞克隆　　特化细胞功能的不可逆转一度被当成是教条，约翰·戈登向它发出挑战。他曾假设，细胞的基因组或许仍然含有其发育成生命体各种类型的细胞的所需要的全部信息。1962年，为了验证他的这种假设，他用蝌蚪肠道的成熟特化细胞的细胞核替换掉青蛙卵细胞的细胞核。该卵细胞发育成一只功能完全的克隆蝌蚪并最终长成如同实验培养出的成体青蛙。成熟细胞的细胞核并未丢失功能完全的生命体发育所需的能力。　　戈登这次里程碑式的发现一开始是受到质疑的，但经过其他科学家的确认，人们接受了他的发现。这项发现引起研究热潮，相关技术获得进一步发展，最终发展到哺乳动物的克隆。戈登的研究告诉我们，一个成熟特化细胞的细胞核是可以被逆转到非成熟、多能化的状态。但是他的实验是将一些细胞的细胞核抽出，然后引入另外一些细胞的细胞核。有没有可能让一个完整的细胞回退到多能干细胞呢？　　在戈登的发现40余年后，山中伸弥在一项突破性的研究中回答了这个问题。他的研究有关胚胎干细胞，分离自胚胎并在实验室中培养的。这些干细胞最初是由Martin Evans（2007年诺奖得主）从小鼠身上分离得到。山中伸弥试图发现保持它们未成熟的基因。当几个这样的基因被鉴别出来后，他进行了测试，以确定它们是否能够重编程成熟细胞变成多能干细胞。　　山中伸弥与合作者用不同的组合方式向成熟细胞中引入了这些基因，这些成熟细胞来自于结缔组织和纤维原细胞。他们在显微镜下检测了结果，最终发现其中的一个组合起作用，而其“处方”是惊人的简单。通过同时引入四个基因，他们可以重编程纤维原细胞变成未成熟干细胞！　　由此得到的诱导多能干细胞（iPS细胞）能够发育成多种成熟细胞，例如纤维原细胞、神经细胞以及肠细胞等。完整、成熟的细胞可被重编程成多能干细胞这一发现在2006年一经发表，立即被认为是一个重大的突破。　iPS细胞研究大事记　　干细胞是人体内可以转化为各种器官和组织的细胞，过去只能从胚胎中获得。2006年7月，科学家、山中伸弥（Shinya Yamanaka）首次宣布发现了将小鼠皮肤细胞转化为多能干细胞的方法。2007年11月，和日本科学家分别宣布独立发现将普通皮肤细胞转化为干细胞的方法，得到的干细胞称为诱导多功能干细胞，又名IPS细胞。这一发现分别被《自然》和《科学》杂志评为2007年第一和第二大科学进展。　　IPS细胞具有和胚胎干细胞类似的功能，却绕开了胚胎干细胞研究一直面临的伦理和等诸多障碍，成为干细胞研究的热点领域之一，近两年来有关进展不断。　　2008年4月，美国科学家报告称，他们将实验鼠皮肤细胞改造成IPS细胞，然后成功使其分化成心肌细胞、血管平滑肌细胞及造血细胞。　　2009年2月，日本科学家宣布，成功利用人类皮肤细胞制成的IPS细胞培育出血小板，而且从技术上说用IPS细胞培育人类红细胞和白细胞都是可能的；紧接着，日本科学家又宣布，成功用实验鼠的IPS细胞培育出鼠角膜上皮细胞。　　2009年3月伊始，IPS细胞研究便相继迎来两项重大突破。英国和科学家发现了不借助病毒、安全将普通皮肤细胞转化为IPS细胞的方法；科学家则在《细胞》杂志上宣布，他们可以将IPS细胞中因转化需要而植入的有害基因移除，且保证由此获得的神经元细胞的基本功能不受影响。中国从iPS细胞发育而成的小鼠　　中国的研究发现　　日，国际权威科学杂志《自然》(Nature)在线发表动物研究所研究员周琪领导的研究组和医学院教授曾凡一领导的研究组共同完成的一项研究成果，中国科学家首次利用iPS细胞(诱导性多能干细胞)，通过四倍体囊胚注射得到存活并具有繁殖能力的小鼠，从而在世界上第一次证明了iPS细胞的全能性。　　iPS的研究突飞猛进，但是iPS细胞是否真正拥有与胚胎干细胞一样的全能性？是否能够真正与胚胎干细胞媲美呢？四倍体囊胚注射方法是目前国际上验证细胞是否具有全能性的“黄金标准”。这一方法是将胚胎干细胞注射进四倍体的小鼠早期胚胎，这种胚胎没有进一步发育能力，仅提供营养环境的胚胎，然后再移植入代孕母鼠体内，胚胎干细胞可以发育成正常的小鼠。但此前的研究发现，iPS细胞不能像胚胎干细胞一样通过四倍体囊胚注射发育成活体小鼠，iPS细胞注射后形成的小鼠胎儿在怀孕早期至晚期全部死亡，这些结果表明iPS细胞尚不具有全能性。　　周琪等制备了37株iPS细胞，利用其中6株iPS细胞系注射了1500多个四倍体胚胎，最终3株iPS细胞系获得了共计27个活体小鼠，经多种分子生物学技术鉴定，证实该小鼠确实从iPS细胞发育而成，有些小鼠现已发育成熟并繁殖了后代。这是世界上第一次获得完全由iPS细胞制备的活体小鼠，有力地证明了iPS细胞具有真正的全能性。这项工作为进一步研究iPS技术在干细胞、发育生物学和再生医学领域的应用提供了技术平台，将iPS细胞研究推进到了一个新的高度，成为中国科学家在这一国际热点研究领域所作出的一项重要贡献。　　人们完全可以期待，在一系列危险和潜在危险被一一规避后，尚处在实验室阶段的IPS细胞研究，将能很快应用于人类疾病的临床治疗。　　iPS细胞的功能&&& iPS细胞的功能　　体细胞被重编程为iPS细胞时，它们关闭了体细胞特异性表达的基因，开启了那些使细胞具有全能分化性能的基因，而当iPS细胞分化时则会发生相反的过程。细胞从一种状态转变到另一种状态似乎需要进行细胞分裂，染色体需要经历打开再折叠的过程。在此过程中细胞会对哪些基因开启，哪些基因关闭进行一次全面的重新调整，这其中还需要一些转录复合体和调控RNA的参与。人们可以借助iPS细胞这扇窗口对上述转变过程进行深入的观察和研究。　　iPS细胞在研究中也能发挥巨大的作用，我们可以通过iPS细胞来研究细胞“出错”的机理。从某些方面来看，肿瘤细胞与多潜能细胞具有很多相似之处，比如它们都具有永生化特点，也都能致瘤。曾经有5个研究小组发表论文表明，抗癌基因p53失活能够使重编程速度得到极大的提升。重编程操作使细胞进入应激状态，从而激活p53基因，阻止细胞生长，使其进入停滞期。但是一旦迈过了这道坎，就会使更多的细胞进入重编程程序。这些研究不仅发现了重编程过程能够加速的现象，还发现p53蛋白在其中的作用，这很有可能会掀起一股研究重编程过程在肿瘤发生发展过程中所起作用的热潮。永生化现象与重编程过程之间的联系非常重要。　　还有一些学者希望能够使用iPS细胞来研究体内发生于配子形成和胚胎形成早期的高度组织化的重编程过程中到底发生了哪些事件。毕竟，有一些能够提高体外受精成功率的小分子物质也能够加快重编程过程。但是，体外重编程过程的成功率非常低，这一点与体内重编程过程不同。在某些试验中，只有不到千分之一的成功率。目前，科研人员还无法猜测其原因。体外重编程实验完全就是一个人造系统，它可以起到一定的作用，但并不像我们想象的作用那么大，它还存在很多问题。　　iPS细胞还有一个更为直接的用途就是用来发现哪些分子是多潜能干细胞所必需的，这也是对胚胎干细胞研究的一种补充。（University of California）研究细胞分化和去分化分子机制的专家Robert Blelloch解释说：“重编程成功率也能作为一种判断细胞稳定性的标准。比如，如果有一个因子能够使细胞稳定地处于分化状态，那么过表达这个因子就能降低重编程的成功率，而抑制它的表达就能增加重编程的成功率”。Blelloch使用该方法已经发现了一些miRNA能够促进细胞的分化或者促进细胞去分化。该方法同样也适用于转录因子、能够帮助染色质重构的蛋白和其它调控分子。　　不过，还是存在一些问题，比如采用一些细胞分子标志物来判断重编程过程的细胞表面蛋白就还不太可靠，因此人们根据这些分子来判断重编程是否成功时就必须非常谨慎。理想的状态是研究工作能够进入一个良性循环，即通过实验发现一些能够促进重编程过程的因子，然后建立更加可靠的检测方法，从而推动重编程技术向前发展。　iPS细胞的临床用途&& iPS细胞的临床用途　　人们对iPS细胞具有如此之高的热情是因为它能在人类疾病研究和药物筛选工作中发挥巨大的作用。比如，自从2008年底安大略人类iPS细胞研究所成立以来，他们就已经用来自11种疾病患者的23个成纤维细胞系构建了135个iPS细胞系。目前，该研究所又获得了一笔资金，用来为精神分裂症和等复杂的疾病构建iPS细胞系，也可以为那些携带有一个已知基因异常的患者构建iPS细胞系，比如郝-吉二氏综合征（progeria，即早老综合症，该症患儿常常会死于成年人多见的心血管疾病）这种单基因疾病。目前人们主要利用患者的成纤维细胞和B细胞来开展研究，不过用这两种细胞开展研究得到的结果却不太一致，这是因为在体外培养时，细胞会不断积累表观错误和DNA修复错误。iPS细胞则是一个比较可靠的研究材料，这是因为与疾病相关的标志物在细胞重编程后都会被“清零（reset）”，然后随着细胞的分化再逐步表现出来。而且更重要的是，iPS细胞还有可能分化成受到疾病侵害的心血管细胞，Stanford介绍说。　　对于很多我们正在开展研究的疾病来说，哪怕可以进行活检，样品之间的差异也十分巨大，而且很难获得足够的细胞来重复进行精确的试验。而携带了人体突变（致病）基因的转基因小鼠则往往不能表现出相应的人类疾病症状。iPS细胞则一举解决了这两大难题。首先，它可以无限繁殖，不用再担心细胞来源问题。其次，它是与人体细胞完全一样的细胞。　　我们还有可能通过iPS细胞来研究与疾病有关的遗传多态性。这也是iPS细胞吸引人的地方。因为人类没有像实验小鼠那样进行近亲交配，因此人类的遗传多样性是非常丰富的。哪怕是具有相同遗传突变的两个人，他们发生单基因疾病症状的时间和表现也会有所不同。因此，可以将源自同种疾病的好几个不同患者的iPS细胞进行比较，以帮助我们发现一些有用的信息，国立神经疾病与中风研究院（NINDS）的Ron McKay这样说道。iPS细胞的医学应用　　科学家约翰·戈登和山中伸弥的发现显示，在某种情况下，特化的细胞能够回拨发育的时钟。虽然它们的基因组在发育中经受了修改，但这些修改并不是不可逆的。我们就此获得了对于细胞和有机体发育的一种新观点。　　近年的研究显示，iPS细胞能够生成机体所有不同种类的细胞。这些发现也为全球科学家提供了新工具，使得他们在医学的许多领域做出了非凡的成就。iPS细胞也能从人体细胞中获得。　　例如，可从罹患各种疾病的病人身上获得皮肤细胞，进行重编程，并在实验室进行检测以确定它们与健康人体细胞的不同。这些细胞对于理解疾病机制提供了无价的工具，从而为开发医学疗法提供了新机会。　
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