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生物：2.4《免疫调节》课件(新人教版必修3)
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3秒自动关闭窗口（10分）免疫系统和免疫功能对维持人体内环境的稳态起重要作用。请根据下图回答有关免疫的问题：（1）人体所有细胞的细胞膜上都有MHC的分子标志，它的化学本质是____，在人体细胞中与MHC分子形成有关的细胞器有________。（2）多数情况下，病原体（细菌）进入内环境后，通过________细胞对病原体进行消化，使抗原分子降解为________，然后与该细胞的MHC蛋白结合形成抗原—MHC复合体，抗原—MHC复合体与细胞②表面的________结合启动免疫应答。（3）该图表示人体内发生的________免疫（填“体液”或“细胞”）过程。细胞②是________细胞，它产生的小黑点最可能代表的物质是________。细胞③除增殖分化为细胞④之外，还可以增殖分化为________细胞。（4）医学上通过检测血液中是否存在艾滋病病毒的抗体，来确定被测者是否感染过艾滋病病毒，这是因为________。-乐乐题库
& 免疫调节知识点 & “（10分）免疫系统和免疫功能对维持人体内...”习题详情
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（10分）免疫系统和免疫功能对维持人体内环境的稳态起重要作用。请根据下图回答有关免疫的问题：（1）人体所有细胞的细胞膜上都有MHC的分子标志，它的化学本质是&，在人体细胞中与MHC分子形成有关的细胞器有　&　&。（2）多数情况下，病原体（细菌）进入内环境后，通过　&　&细胞对病原体进行消化，使抗原分子降解为　&　&，然后与该细胞的MHC蛋白结合形成抗原—MHC复合体，抗原—MHC复合体与细胞②表面的　&　&结合启动免疫应答。（3）该图表示人体内发生的　&　&免疫（填“体液”或“细胞”）过程。细胞②是　&　&细胞，它产生的小黑点最可能代表的物质是　&　&。细胞③除增殖分化为细胞④之外，还可以增殖分化为　&　&细胞。（4）医学上通过检测血液中是否存在艾滋病病毒的抗体，来确定被测者是否感染过艾滋病病毒，这是因为　&　&。&
本题难度：一般
题型：解答题&|&来源：2012-浙江省台州市高二下学期期末考试生物试题
分析与解答
习题“（10分）免疫系统和免疫功能对维持人体内环境的稳态起重要作用。请根据下图回答有关免疫的问题：（1）人体所有细胞的细胞膜上都有MHC的分子标志，它的化学本质是____，在人体细胞中与MHC分子形成有关的细胞器有_...”的分析与解答如下所示：
人体细胞膜表面的受体本质通常是糖蛋白，与分泌蛋白质合成分泌相关的细胞器是核糖体、内质网、高尔基体、线粒体。病原体进入内环境后通常溶菌酶和吞噬细胞作用，使抗原分子被分解为多肽，抗原—MHC复合体与细胞表面的受体结合，启动免疫应答。该图表示的是体液免疫，吞噬细胞吞噬处理后将其抗原呈递给辅助性T细胞，辅助性T细胞释放淋巴因子—白细胞介素，作用于B细胞，使B细胞增殖分化为浆细胞和记忆细胞。一次免疫应答中产生的抗体不会全部用完，抗体在血液中循环流动，所以医学上通过检测血液中是否存在艾滋病病毒的抗体，来确定被测者是否感染过艾滋病病毒。
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（10分）免疫系统和免疫功能对维持人体内环境的稳态起重要作用。请根据下图回答有关免疫的问题：（1）人体所有细胞的细胞膜上都有MHC的分子标志，它的化学本质是____，在人体细胞中与MHC分子形成有关的...
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经过分析，习题“（10分）免疫系统和免疫功能对维持人体内环境的稳态起重要作用。请根据下图回答有关免疫的问题：（1）人体所有细胞的细胞膜上都有MHC的分子标志，它的化学本质是____，在人体细胞中与MHC分子形成有关的细胞器有_...”主要考察你对“免疫调节”
等考点的理解。
因为篇幅有限，只列出部分考点，详细请访问。
与“（10分）免疫系统和免疫功能对维持人体内环境的稳态起重要作用。请根据下图回答有关免疫的问题：（1）人体所有细胞的细胞膜上都有MHC的分子标志，它的化学本质是____，在人体细胞中与MHC分子形成有关的细胞器有_...”相似的题目：
（18分）囊性纤维化是由CF基因引起的遗传病。人类个体中存在一个或多个核苷酸不同的短序列（SNP），而且存在个体差异，可以作为标记基因进行分析。据图回答问题：（1）CF基因的根本来源是&&&&，该基因位于&&&&染色体上，被分析母本的基因组成是&&&&（纯合子或杂合子）（2）第7位（最右）孩子只具有患病基因而缺少SNP标记基因，其最可能原因是&&&&。（3）囊性纤维化（CF）患者呼吸系统受损最为严重，呼吸道分泌的粘液适于绿脓杆菌的繁殖，绿脓杆菌分泌的外毒素A可使人体的蛋白合成受阻并引起组织坏死。针对外毒素人体需要有特异的&&&&与它结合，才能使它丧失毒性，此物质是在特异性免疫的&&&&免疫过程中产生的。对脓杆菌的感染者可以利用细胞工程制备的&&&&进行特异性诊断。（4）虽然囊性纤维化合体患者的病情非常严重，但杂合个体不会患霍乱或伤寒，因此该突变基因在人群中频率相对较&&&&（高或低）。在此欧地区的人群中，有4%的人是CF基因携带者。如果一个CF基因携带者且色觉正常的男性与另一个CF基因携带者且父母正常、弟弟患红绿色盲性结婚，则他们的子女中既是CF隐性基因纯合体又不患色盲的概率为&&&&。&&&&
下列有关实例或现象及所对应的推测或解释中，错误的是&&&&&实例或现象推测或解释A& HIV侵入人体后能识别并破坏T细胞，艾滋病人往往死于肺结核等感染性疾病或恶性肿瘤& T细胞在细胞免疫和体液免疫中起重要作用B&测试条件相同，消耗等量的食物，青蛙的净增长量高于小白鼠&恒温动物维持体温消耗的能量多于变温动物C&膝跳反射活动中，兴奋在突触处单向传递&神经递质存在于突触前膜的突触小泡中，只能由前膜释放，作用于后膜D&给家兔注射促甲状腺激素，血液中促甲状腺激素释放激素减少&促甲状腺激素直接对下丘脑进行反馈调节
下列各项中，与效应细胞毒T细胞的形成有关的一组是淋巴干细胞、T细胞、B细胞、抗体和抗原淋巴干细胞、巨噬细胞、宿主细胞、T细胞、记忆细胞淋巴干细胞、胸腺、T细胞、B细胞、记忆细胞和抗体淋巴干细胞、胸腺、巨噬细胞、记忆细胞和抗原
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淘豆网网友近日为您收集整理了关于MHC参与的抗原递呈的文档，希望对您的工作和学习有所帮助。以下是文档介绍：MHC参与的抗原递呈 MHC 参与的抗原递呈(MHC Mediated Antigen Presentation)近年来,对抗原识别的研究,一直是免疫学的热点,特别是对抗原加工和递呈(antigenprocessing and antigen presentation)的研究。目前已初步揭开了免疫应答中抗原信息产生和传导的秘密, 即抗原的加工和递呈受控于主要组织相容性复合体(plex,MHC)系统。尽管关于 MHC 分子的很多细节尚有待深入研究,但目前已明确:MHC 产物行使着将抗原递呈给 T 细胞的重要作用。抗原的加工和递呈有两条不同的途径:一是内源性抗原途径,抗原在内质网(ER)和高尔基器内加工并与 MHC-Ⅰ类分子结合后,被递呈到细胞表面,加工后的抗原能被 CD8+T 细胞识别;二是外源抗原途径,抗原在内吞体(endosome)被加工降解,并与 MHC-Ⅱ类分子结合后,转运到细胞表面,它可被 CD4+T细胞识别。MHC 分子的抗原递呈功能是免疫应答和免疫调节的关键,因为 MHC 分子是免疫细胞间沟通信息,相互协作的基础。从分子水平研究 MHC 结构和功能,对揭示抗原递呈的复杂机理(来源：淘豆网[/p-5016238.html])有重要意义。一、 MHC 参与抗原递呈的分子结构MHC 分子在内质网产生并装配,特异性地与加工后的抗原肽结合、保护、运输、递呈抗原肽。MHC 分子主要分为两类,即 MHC-Ⅰ类分子和 MHC-Ⅱ类分子,这两类 MHC 分子的结构及在抗原递呈中的作用存在一定的差异(表 1 16 1)。表 1 16 1MHC Ⅰ类分子与Ⅱ类分子抗原递呈作用的比较MHC 结构及作用特点 MHC Ⅰ类分子 MHC Ⅱ类分子组成重链,β2Mα链,β链辅助分子 calnexin(IP90,P88)γ链/恒定链组装部位内质网(ER)ERTAP 结构需要不需要“空”MHC 分子存在存在多肽来源内源(胞浆,核蛋白)内质体/溶酶体细胞内合成内源,外源(吞噬,胞饮,膜内化)蛋白水解酶 LMP2,LPM7 溶酶体酶系统抗原加工场所胞浆,ER?内质体,溶酶体结合多肽位置 ER 内质体,溶酶体递呈多肽长度 8~11 氨基酸(一般 9 个)12~18 氨基酸(一般 15 个)转运路径 ER→Golgi→TGR→表达 peptideER→G(来源：淘豆网[/p-5016238.html])olgi→TGR→endosome peptide—→lysosome抑制剂 brefeldin A,DTT 腺病毒 E3/17K 基因产物氯奎,氯化铵应用 X 射线衍射晶体分析技术确定了两类 MHC 分子的结构特征:即在 MHC 分子的抗原结合部有一个深的肽结合槽。它由两条α螺旋和 8 股β折叠组成。两条α螺旋位于槽的上部形成两个侧面,8 股β折叠位于槽的下部形成底面,这样就形成一个深槽状的三维空间结合。MHC-Ⅰ类分子能结合 8~9 个氨基酸的肽,而 MHC-Ⅱ类分子能结合 13~17 个氨基酸的肽。为什么会有这样的差异? Rudensky 等证实:MHC-Ⅰ类分子的肽结合槽两个末端是关闭的,其中一端有一个恒定的酪氨酸闭合,另一端有一个恒定的盐桥。而 MHC-Ⅱ类分子的一个末端是关闭的,即有一个盐桥,另一端即没有潜在的盐桥,也没有恒定的酪氨酸,而有许多侧链。也有报道 MHC-Ⅱ类分子的肽结合槽两端均是打开的。因此,较长的肽可以优先被 MHC-Ⅱ类分子递呈。一些研究表明未折叠肽能够被 MHC(来源：淘豆网[/p-5016238.html])-Ⅱ类分子递呈而不需要进一步加工,因为这些线带样的蛋白质可能适合于两端打开的 MHC-Ⅱ类分子的槽。事实说明:MHC 分子与抗原多肽形成复合物的特殊构型是 T 细胞激活的必要条件。20 世纪 90 年代以来,在已知编码与抗原递呈有关的主要组织相容性复合物Ⅰ类及Ⅱ类分子的基因聚集排列的基础上,人们又在 MHC 基因区域发现了两种新的参与内源性抗原加工和提呈的基因。一是低分子多肽复合物-2 及低分子多肽复合物-7(low molecular masspolypeptide,LMP-2、LMP-7)基因,与内源性抗原如细胞内的病毒抗原、肿瘤抗原在细胞浆内降解为抗原片段有关。另一种为抗原加工相关载体(transporter associated withantigen processing,TAP)基因,其编码产物将降解好的不带信号肽的抗原片段以非分泌途径送入内质网。抗原片段在内质网中与新合成的 MHC-Ⅰ类分子重链的肽结合槽结合,折叠形成一定的空间构型,随后β2 微球蛋白结合上来,形成稳定的肽-MH(来源：淘豆网[/p-5016238.html])C 分子复合体,经高尔基体以囊泡形式到达细胞表面,被细胞毒 T 细胞识别,引发随后一连串的免疫反应。由于MHC-Ⅰ类基因、TAP 基因、LMP-2 及 LMP-7 基因位置靠近,转录活性同时受γ干扰素的诱导,能够协调三者基因产物的量,有效地递呈抗原,故三者构成的系统被比喻成真核生物 MHC-Ⅰ类分子抗原加工和递呈的“操纵子”。TAP 及 LMP-2、LMP-7 基因处于 MHC-Ⅱ基因区域,LMP-2 及 LMP-7 分别位于 TAP-1 及 TAP-2基因的左侧,与 TAP 基因的位置紧邻。目前发现的 TAP 基因分为 2 种:TAP-1 及 TAP-2。它们各自因生物种类不同而有许多别称,1991 年国际 HLA 命名会议将它们统一定名为 TAP-1及 TAP-2。来自不同种属的 TAP 基因产物氨基酸顺序呈现高度的同源性。如小鼠 TAP-1 基因产物的氨基酸顺序与大鼠及人对应产物的顺序同源性为 72%~89%。二、 T 淋巴细胞对 MHC 限制性抗原识别的现象对于 Th 细胞和 CTL (来源：淘豆网[/p-5016238.html])识别抗原的认识上有一个关键性的进展,就是自身 MHC 限制现象的发现。MHC 限制性要求 APC 必须表达能被 T 细胞识别的自身 MHC 分子,T 细胞才能识别表达在该 APC 上的外源蛋白质抗原并产生应答。T 细胞识别的自身 MHC 分子是指在胸腺中的前体T 细胞成熟过程中遭遇到的 MHC 分子。“自身 MHC”并非指 T 细胞本身所表达的 MHC 分子,而是指表达在 APC 细胞或靶细胞表面的 MHC 分子。通常,因为 T 细胞与 APC 细胞发生在同一个体,是同基因的,APC 细胞上的所有 MHC 分子都被同个体的所有 T 细胞视为自身 MHC。在实验系统中,T 细胞可对某一特定 APC 所表达的抗原发生应答。这两种细胞类型至少有一部分的共同基因。尤其是当它们来源于共有一个或多个 MHC 等位基因的个体或近交系时,APC 表达的 MHC 分子,在 T 细胞的成熟过程中已经遭遇并将之视为自身 MHC。将来自某一近交系动物的 T 细胞与不同近交系的 APC 细胞混合,并检查 T 细胞的应答(来源：淘豆网[/p-5016238.html]),可能发现自身 MHC 限制性现象。以下三组实验建立了 Th 细胞和 CTL 抗原识别的 MHC 限制性。①经抗原免疫的近交系豚鼠的 T 细胞,只有当同系巨噬细胞存在时,才能在试管内对抗原发生应答并分裂增殖。这种增殖的 T 细胞大多是 Th 细胞,进一步分析近交系和同基因系鼠显示:为了将抗原呈递给 Th 细胞,APC 必须表达能被 T 细胞识别为自身的 MHC-Ⅱ类分子,这类实验表明,Th 细胞对抗原的识别是 MHC-Ⅱ类限制性的;②利用过继转移技术,在近交鼠体内所做的实验和体外抗体产生的研究中显示,只有当 B 细胞表达能被 T 细胞识别的自身的MHC-Ⅱ类分子时,辅助 T 细胞与 B 细胞才能协同作用对蛋白质抗原产生抗体应答,由此,辅助 T 细胞是 MHC-Ⅱ类限制性的结论得到进一步支持;③对于 MHC 限制性,最清楚的证明是来自 CTL 对鼠和人的病毒感染靶细胞的特异性杀伤作用的分析。当病毒感染靶细胞表达的MHC-Ⅰ类分子被 T 细胞识别为自身 MHC 时,该靶细胞才被杀伤。这就证实了 C(来源：淘豆网[/p-5016238.html])TL 识别病毒抗原是 MHC-Ⅰ类限制性的。这些实验提示,参与 T 细胞抗原识别的 MHC 基因产物必须表达在 APC 上或 CTL 介导溶细胞作用的靶细胞上。现有一些实验证实确实如此,并且必要的 MHC 分子不必表达在 T 细胞自身表面。①一种 A 型 MHC 限制的抗原特异性单克隆 T 细胞,对抗原的应答需要表达 A 型 MHC产物的 APC 存在,在源于(A×B)F1 个体的抗原特异性 T 细胞中,有些是 MHCA限制性的,另一些是 MHCB限制性,有很少一部分细胞亚群可能被仅表达在(A×B)F1 鼠上的 MHC 杂交分子所限制。关键在于即使 MHCA限制性的 T 细胞是取自(A×B)F1 鼠,它们也对表达 MHCA的 APC 呈递的抗原发生应答;②MHCA-限制性 T 细胞对抗原的应答可被 A 型 MHC 分子特异性抗体所阻断,CD8+T 细胞的杀伤活性可被针对 MHC-Ⅰ类分子的抗体所抑制,而抗 MHC-Ⅱ类分子的抗体可抑制 CD4+T 细胞的抗原激活,(来源：淘豆网[/p-5016238.html])这种抑制仅发生在抗体结合至 APC 上时,而结合在 T 细胞上则不受抑制;③不表达限制性 MHC 分子的 APC 不能刺激抗原特异性 T 细胞。例如,在上述例子中,MHC-限制性 T 细胞对 MHCA阴性的 APC 不发生应答,如果将 MHCA基因转移至 APC 细胞,使之成为 MHCA阳性细胞,它将会获得刺激 T 细胞的能力。将抗原呈递给抗原特异性 CD4+T 细胞需要 MHC-Ⅱ类分子的表达。该实验中,来自 H-2K鼠(表达 MHC-Ⅰ类分子,而不表达 MHC-Ⅱ类分子)的鼠成纤维细胞株 3T3,不能将作为抗原的细胞色素 C 呈递给对该抗原特异的 I-EK限制性 T 细胞杂交系。把编码分子 I-EKα和β链的功能基因转移至 3T3 细胞中,它就能向该 T 细胞系呈递抗原。这些实验引出一个基本的概念,即抗原特异性的辅助性和溶细胞性 T 淋巴细胞同时识别表达在 APC 或靶细胞表面的两种结构,即外来抗原和自身 MHC 分子。上述实验提示 Th 细胞和 CTL 分别受到 MHC-Ⅱ类分子和 MH(来源：淘豆网[/p-5016238.html])C-Ⅰ类分子的限制。实际上,T 细胞的Ⅰ类或 MHC-Ⅱ类限制性更多地与 CD8 或 CD4 分子的表达有关,而非细胞的作用能力。这样,所有 CD4+T 细胞为 MHC-Ⅱ类分子所限制,并且事实上 CD4 分子本身就结合 MHC-Ⅱ类分子。大多数 CD4+T 细胞是辅助性细胞,尽管在人类和小鼠中已经证实了一种 CD4+CTL(亦为Ⅱ类限制)。相反,所有 CD8+ T 细胞都是Ⅰ类限制性,CD8 分子结合 MHC-Ⅰ类分子。大多数 CD8+T 细胞为 CTL,也可能具有某些辅助细胞产生细胞因子的作用。三、 MHC-Ⅰ类分子参与的抗原递呈(一) MHC-Ⅰ类分子递呈抗原的过程 MHC-Ⅰ类分子递呈的抗原是细胞内源性多肽,它们往往来自胞浆或核蛋白,如细胞自身蛋白,病毒蛋白等,均是细胞内合成的蛋白质产物。它们在胞浆中受蛋白水解酶的作用,裂解成为小的片段或多肽前体。多肽与 MHC-Ⅰ类分子的组装发生在内质网内。存在于胞浆里的多肽必须经过一专门通道进入内质网,这一通道就是另一个与 MHC 相关的多肽转运的(来源：淘豆网[/p-5016238.html])基因产物 TAP(transporterassociated with antigen processing)。TAP 属于 ATP 结合蛋白转运基因家族的成员,它形成多个跨膜结构,在不同的细胞均有表达,包括原核细胞和哺乳类动物细胞。TAP 为二分子的异二聚体,TAP1 和 TAP2 存在于内质网膜之上的跨膜结构,每个亚单位反复穿膜 6 次形成一个“孔”样结构。它与 LMP-2,LMP-7 相邻,均位于 MHC-Ⅱ类基因群内,推测这是生物进化的结果。至于多肽是如何通过 TAP 进入内质网的,目前仍不清楚,可能是多肽片段和TAP“孔”状结构胞浆端的结合位点相互作用,依靠 TAP 中 ATP 的水解引起 TAP 二聚体的构型改变,导致 TAP 对应的多肽结合位点暴露和随后在内质网腔内多肽的释放。目前已肯定TAP 转运器提供来自胞浆的抗原多肽并传递给 MHC-Ⅰ类分子,而且研究表明,TAP2 所介导的多肽转移是一特异的事件,因为实验发现多肽的结构构成和 TAP2 结构多态性的变化将阻断这一转运作用,从而人们认为,多肽羧基端残基决定的 TAP 选择性转运和 MHC-Ⅰ类分子特异的多肽结合关键基序(motif)是受控于 MHC 的。当适当的多肽与 MHC-Ⅰ类分子结合后,calnexin 从 MHC 分子上释放出来,重链、β2M、多肽形成三聚体,然后三聚体从内质网中通过尚不清楚的机制释放出来。以后穿过高尔基氏复合体和 TGR(trangolgi reticulum)运送到细胞表面,其详细过程尚不清楚。在细胞表面表达的 MHC 分子中主要为 MHC 重链单一成份。实验表明,二聚体能够与外源性多肽结合形成稳定的三聚体,二聚体和重链单体的表达,可能是不稳定的三聚体中多肽脱落后形成的,那些以较低亲和力与 MHC 分子结合的多肽很易丢失,出现“空”的二聚体和相继丢失β2M 的单体重链;然而重链亦可从介质中获得β2M 和多肽形成三聚体,单体重链相当不稳定,很快被降解。进入介质中的多肽半衰期很短,很易被消化。以上资料表明,抗原递呈中多肽选择有三个关键环节,一是 LMP 对细胞浆中多肽前体蛋白的选择性水解作用;二是 TAP 对多肽转运的特异性;三是 MHC 分子对多肽结构的要求。这些选择作用均是通过对多肽疏水性羧基端结构和重要位点氨基酸的识别决定的;联系到编码这些分子的基因均位于 MHC 之内的事实,显示它们是属于共同进化的保守分子。最近的研究表明,热休克蛋白(heat shock protein,HSP)亦可能在Ⅰ类分子限制的多肽运转和加工中发挥重要的作用。在细胞内合成的蛋白产物经胞浆中的蛋白酶作用降解为多肽,但这些多肽并不是 MHC 所结合的肽。研究发现,它们在胞浆中先结合 HSP70 分子上,然后将多肽传递给另一 HSP90,并由它把多肽转移到内质网膜 TAP 分子处;在内质网膜 TAP 中将多肽递交给腔内的 HSP(gp96),最终由 gp96 将多肽带至Ⅰ类分子上。以上过程为 ATP 能量消耗的活动,同时 HSP70,HSP90 和 gp96 可能参与对多肽前体的进一步修剪使之成为顺序、长度适合的多肽。在研究Ⅰ类 MHC 分子相关的多肽递呈中,发现有许多因素影响抗原的表达,主要有:①brefeldin A,它能阻断 MHC 分子从内质网到高尔基氏复合体的移动;②腺病毒E3/19K 基因产物,它能特异结合 MHC-Ⅰ类分子从而使后者潴留在内质网内。(二) MHC-Ⅰ类分子结合多肽的特征利用酸洗法获得 MHC-Ⅰ类分子递呈的多肽,然后对其进行活性鉴定及顺序分析,采用合成肽进行对比的功能检测,发现 MHC-Ⅰ类分子递呈的多肽有以下特征:1.与 MHC-Ⅰ类分子结合的多肽通常由 8~10 个氨基酸组成,一般为 9 个,其与Ⅰ类 MHC分子沟槽状结构中的宽度(25~36 )和闭端结构相一致。2.MHC-Ⅰ类分子结合多肽的羧基端由脂肪族疏水性氨基酸(I、L、V、M)组成,不同的MHC 等位型,其出现的频率有所不同。3.在序列特定位置上间隔一定距离出现 2~3 个保守性氨基酸,它是与 MHC 分子结合的“锚着”位点(anchor site),是结合多肽必需的结构。它与辅助结合位点(anuxiliary anchorposition)氨基酸构成 MHC 同种型特异的多肽结合键序列。已发表的不同 MHC 等位型特异的多肽结合关键序列,其中大部分已成为人工合成抗原性多肽的依据。4.多肽呈线性结构与 MHC 分子结合,其中仅有少数氨基酸的侧链与结合的形成有关,而大部分的结合力来自多肽两端保守性氨基酸结合位点和沿着多肽骨架分布的氢键。5.病毒感染细胞所表达的病毒特异性 MHC 结合多肽是病毒基因编码蛋白的某一段,对于已知的 MHC 等位型来说,为确定的一段蛋白结构,所以不同型的 MHC 所结合递呈的多肽则位于病毒蛋白的不同部分,或因结构中不含有多肽结合的关键序列而不能被 MHC 分子表达。四、 MHC-Ⅱ类分子参与的抗原递呈与 MHC-Ⅱ类分子结合的自然多肽,大多数的长度在 12~18 个氨基酸之间,通常由 15个氨基酸组成,最长的自然多肽也仅由 28 个氨基酸组成。几年前普遍认为Ⅱ类分子递呈的抗原来自外源性抗原物质,是经细胞吞噬、吞饮或 SmIg 内化等过程而摄取的,但从目前已获得的Ⅱ类分子递呈的自然多肽分析,情况并非如此,多数抗原实质上是内源性的,它们是MHC 和 MHC 相关分子如 HLA-A2,H-2A,E 的产物,恒定链蛋白,反转录病毒蛋白或是转铁蛋白受体等;所发现的一些外源性多肽中较肯定有来自培养液中的牛血清白蛋白。所以Ⅱ类分子递呈的抗原分析中发现这些蛋白的共同点是:它们均经过细胞的内质体/溶酶体腔室这一途径,然后被酶解转化为多肽前体,因此不论抗原来自何处,由 MHC-Ⅱ类分子递呈的抗原必须经过这一途径处理,此特征与 MHC-Ⅰ类分子递呈的多肽总是和细胞自身产生的蛋白完全不同。MHC-Ⅱ类分子亦在内质网内组装,形成异二聚体,在内质网内它需与一辅助分子——恒定链(invariant chain,或γ链)结合,形成一个 9 链结构,即三个αβ二聚体和一个三聚体γ链组成的复合物。γ链是一非多态性Ⅱ型跨膜蛋白,含有一个信号肽,γ链独自可穿越内质网,但当与αβ二聚体结合后,它能更有效地被转运出内质网。尽管和γ链的结合不是αβ二聚体组装和表达所绝对需要的,但它能使之更为有效。另外,γ链的重要性还在于它有助于Ⅱ类分子组装、折叠和转移,并阻止早期合成的 MHC 分子与多肽结合,阻止 MHC分子与内质网内部分折叠和错误折叠蛋白的结合,促进Ⅱ类分子在细胞内正确移位,稳定新合成的 MHC 分子,有助于 MHC-Ⅱ类分子集中在那些腔室结构中并与其中的抗原多肽有效结合。MHC-Ⅱ类分子离开内质网到达 TCR,然后通过γ链胞浆尾端的靶向信号肽进入内质体/溶酶体腔室内,在这里,γ链由蛋白水解酶降解,腔室内的多肽与 MHC 分子结合,形成稳定的Ⅱ类 MHC-肽复合体。在内质体/溶酶体内,抗原经蛋白水解酶作用降解为一定大小的片段,这一过程对氯奎和 NH4Cl 为它们可升高内质体/溶酶体内的 pH 值而抑制了溶酶体酶的活性。组织蛋白酶 D、E 可引起蛋白质去折叠,组织蛋白酶 B 有助于γ链降解。由于 MHC-类分子结合的多肽是多个酶参与的降解产物,所以不能确定某种酶对多肽产生的主导作用。当失去γ链并与多肽结合后,MHC-类分子从内质体/溶酶体中转运出来,并到达细胞表面以完整分子表达,其中有许多过程还不清楚。在细胞表面,有一小部分分子为未结合多肽的“空”MHC 分子异二聚体,它能和胞外多肽结合,形成稳定的表达分子。五、 MHC 分子结合多肽的意义脊椎动物的生存时刻面临着外来微生物的攻击,因此它们必须建立一精细强大的防御体系,来阻止微生物的侵犯,其基本的措施就是建立一精细的识别系统,它既能预知存在的抗原,又表现出与抗原结合的高度特异性。事实上,在与独立生存的胞外微生物的对抗中,脊椎动物进化产生一受体结构——免疫球蛋白样分子 SmIg,它能与胞外空间存在的微生物抗原结合,并将其清除。然而对那些胞内微生物感染则引起了更复杂的对抗,对此则产生了表达在 T 细胞表面的高度抗原特异性结合的 T 细胞抗原受体——TCR 结构和体细胞递呈抗原的装置——MHC 系统。研究表明:TCR 与 SmIg 不同,它不识别完整抗原分子,只识别由 MHC分子递呈的源于微生物蛋白质的分解产物即小片段多肽。病毒、细菌、寄生虫或自身蛋白在细胞内受蛋白酶作用分解成为小的片段,由 MHC 分子结合后再运送到细胞表面,并由它将抗原递呈给 T 细胞,从而启动免疫应答。T 细胞对外来抗原识别的同时亦识别 MHC 分子,即 MHC限制性识别的免疫现象,说明 TCR 抗原识别时对 MHC 分子的依赖性。MHC 的这一调控免疫应答的重要生理功能,表现在它对抗原加工、运输、递呈等方面存在着密切的内在联系。对 MHC 结合多肽的研究和 MHC 特异的多肽结合关键序列的发现,不仅加深了对 TCR 多肽 MHC 复合物的认识,而且具有更广泛的应用价值。(一) MHC 分子递呈抗原性多肽的预测根据 HC 特异的多肽结合关键序列,有可能通过分析病毒、细菌、寄生虫等胞内病原体的基因序列,人工合成结构相对应的多肽,并通过多肽生物学特性分析,寻找可能被感染细胞表达的多肽,另一方面对 MHC 结合的自然多肽的加深认识,有利于修正 MHC 特异的多肽结合关键序列。MHC 分子递呈的抗原性多肽预测的条件有:①已知的 MHC 等位型和抗原性蛋白的结构或基因序列;②已知的 MHC 特异的多肽结合关键序列;③多肽合成仪和相应的抗原性多肽检测手段。当然准确地预测抗原性多肽还有相当多的困难,目前已发现除“锚着”位点和多肽长度外,其他因素对高亲和力多肽的形成和表达也有重要的影响。(二) 疫苗设计某一个体已知的 MHC 等位型来说,根据上述原则来设计针对病原体的疫苗是完全可能的。但是由于 MHC 存在着高度的多态性,就有众多不同 MHC 特异的多肽结合关键序列,人群中 MHC 分子所能递呈的特定病原体的多肽就有一定的差异性,而很少相同;所以,疫苗的发展方向应当是大的分子,而不是单一的由 8~10 个氨基酸构成的多肽,它应包含抗原性多肽,并能在胞内被加工和递呈的蛋白质分子,如将抗原性蛋白或多个抗原性多肽前体混合物,或病原体抗原片段等与佐剂混合制成多肽脂质体样生物制剂,或用病原体的目的基因制备重组产物,有可能获得保护作用。(三) 肿瘤疫苗瘤疫苗用于治疗与上述有所不同,首先期望在个体获得突破,并解决肿瘤特异性抗原存在问题,所以肿瘤多肽抗原研究意义重大。HLA-2 在欧洲后裔高加索人群中占 45%,并发现 HLA-2 经常是效应 T 细胞 MHC 限制性识别的装置,因此,HLA-2 是经常引用的 MHC 分子。根据肿瘤发生的基因突变理论,已从癌基因(ras、her2/neu)结构推导出抗原性多肽氨基酸序列,并成功地诱导出肿瘤特异性 CTL。相对来说,通过病毒基因序列来寻找病毒诱导肿瘤的多肽抗原比较容易,如在 HSV-1,HPV-6 诱发的肿瘤中。利用合成的多肽抗原体外活化 T 细胞,收集 CTL 注射肿瘤患者,可能是继 TIL 肿瘤过继治疗的又一途径;或将多肽疫苗体内免疫建立抗肿瘤反应,初步的动物实验已获得了良好结果。(四) MHC“封闭”性多肽 HC-类分子结合多肽的解离率相当低,难以与细胞外游离的多肽交换,所以试图体内应用高剂量“封闭”性多肽来减少 T 细胞反应似乎不太可能;然而,将足够数量的“封闭”多肽引入细胞内,有可能与内源性多肽竞争“空着”的 MHC 分子,达到降低细胞表面自身多肽 MHC 复合物的水平,阻止自身反应性 T 细胞的效应。“封闭”性多肽,即抗原性多肽的类似物,它与已知抗原性多肽在顺序上相似,并具有 MHC 分子结合的高度亲和力,但不含有 TCR 作用的关键氨基酸,阻止了 T 细胞的激活。对流感病毒血凝素(HA307~319)多肽单个氨基酸替代的 68 个类似物的研究已开辟了这一领域。一旦明确了自身免疫的自身多肽抗原顺序,将有可能合成其类似物来干预自身免疫反应。(五) MHC 分子结合多肽的意义存的压力不断导致生物体建立自己的防御体系,以避免外来因素的侵害,MHC 多肽的形成是动物阻止病原体侵害的一个重要保护因素。从上述资料获知,任一 MHC 等位型分子所递呈的多肽是相当有限的,且病原体主动采用不含有会被 MHC分子结合的蛋白质来逃避机体的识别,那么机体就利用多个 MHC 等位基因维护其保护能力;更有意义的是,在一个群体所表现出的巨大数量的不同等位型的 MHC,则保证了机体巨大的抗原选择能力,从而尽量减少病原体对 MHC 等位型的适应能力。六、 MHC 分子结合抗原递呈的意义(一) 蛋白质抗原的免疫原性于 MHC 基因在决定蛋白质抗原的特异性免疫诱导能力时所起的作用,目前我们的理解是有限的。MHC 分子可能以两种相关的方式决定蛋白质抗原的免疫原性。1.复合体蛋白中的免疫优势表位,通常是最易结合 MHC 分子的肽。多个决定簇的蛋白质抗原免疫个体,在许多例子中,大多数应答 T 细胞对抗原的一个或很少几个线性氨基酸序列是特异的,这称为“免疫优势”决定簇或表位。例如在 HEL 免疫的 H-2K鼠中,一半以上的HEL 特异性 T 细胞对 HEL 的 46~61 残基与 I-AK而非 I-EK分子结构构成的表位是特异的。这是因为 HEL(46~61)比其他 HEL 肽更好地结合 I-AK,而不结合 I-EK。然而,尚未确切知道肽的哪些结构特征决定其免疫优势。这是一个重要的问题,因为对这些特征的研究可以达到使用合成肽有效操纵免疫系统的目的。一个显而易见的应用就是设计疫苗。例如,对一种病毒基因编码的蛋白质可以分析其构成典型的免疫优势,即能以表面高亲合力结合 MHC 分子二级结构的氨基酸序列。将模仿蛋白质这种区域的合成肽用作疫苗,从理论上讲可有效地引出 T细胞对表达在感染细胞上的病毒肽的免疫应答。这样就建立起针对病毒的保护性免疫力。2.个体中特定 MHC-类等位基因的表达,决定了个体应答特定抗原的能力。现在我们知道控制抗体应答的 Ir 基因是 MHC-类基因。它们部分地影响免疫应答,因为各种等位基因表达的 MHC-类分子结合不同的抗原肽并具有刺激特异性辅助 T 细胞的能力。例如 H-2K鼠是对HEL(46~61)应答的,而 H-2d与 I-AK分子结合,而不与 I-Ad分子结合。这种 MHC 分子具有不同结合能力的可能的分子基础是从Ⅱ类分子模型和 I-AK与 I-Ad蛋白质的已知氨基酸序列得到了提示。若将 HEL(46~61)肽以α螺旋的形式假定放在 I-AK分子预知的结合裂隙内,HEL肽的敏感残基将会对准 MHC 分子的相应敏感残基而排列。这可能会稳定双分子的相互作用。相反,I-Ad分子在其结合裂隙内有不同的氨基酸,这将导致类似的敏感残基与 HEL 肽的相对排列。因此,HEL(46~61)将不结合 I-Ad或与其相关呈递,H-2d鼠将是无应答者。已用许多其他肽得到类似的实验结果。MHC 相关的免疫应答在人类可能也是重要的。例如,具 HLA-b8、DR3、DQW2a 点的 HLA 单倍体型纯合的高加索人对乙型肝炎病毒表面抗原是低应答者。而在这一位点上杂合的个体则是高应答者。可能是因为另一等位基因含有一个或几个 HLA 基因对此抗原产生应答。这样,可证明 HLA 分型对预测免疫接种的成功是有价值的。这些发现支持关于 MHC 相关免疫应答的决定簇选择模型。该模型早在发现肽 MHC 结合前很久就已提出,认为在每一个体中的 MHC 基因产物会选择其决定簇在个体中具有免疫原性的蛋白抗原。现在我们理解了决定簇选择的结构基础和 Ir 基因在抗原呈递中的作用。大多数 Ir 基因现象是通过检测辅助 T 细胞的功能而研究的,但同样的原则也适用于 CTL。具有某些 MHC 等位基因的个体可能不产生针对某些病毒的 CTL。当然,在这种情况下,Ir 基因可能定位于 MHC-类位点之一。尽管这些概念主要基于对简单肽抗原和纯系杂交鼠系的研究,它们也相关地对复杂的多决定簇蛋白抗原在远交种系中引起免疫应答的理解。看起来象是所有个体都会表达至少一个MHC 分子,能结合复杂蛋白质中至少一个决定簇。因此,所有个体对这种抗原都是应答者,这对于保持 MHC 多态性可能是进化上的压力。讨论 MHC 基因产物对蛋白质抗原免疫原性的影响,集中于抗原呈递方面,并没有考虑到T 细胞的作用。我们在前面曾提到抗原识别的精细特异性和多样性归功于 T 细胞上的抗原受体。MHC 相关的免疫应答也部分地依赖特异性 T 细胞的存在与否。事实上,某些肽与某一特定纯系鼠的 MHC 分子结合,但不激活该系的 T 细胞。似乎是这些鼠缺乏能识别该特定肽-HC复合物的 T 细胞。因此,Ir 基因可能通过决定抗原呈递或影响抗原应答 T 细胞受体库而发挥作用。(二) T 淋巴细胞应答的本质1.由于识别 MHC 分子结合的蛋白质抗原,T 细胞仅对存在于 APC 上的抗原产生应答,而对溶解的或循环的蛋白质不具应答性。这种独特的细胞结合抗原的特异性可能对 T 淋巴细胞的功能来说是必需的。这主要是由细胞间的相互作用和短距离作用的细胞因子来介导。例如,辅助性 T 细胞辅助 B 淋巴细胞并激活巨噬细胞。这并不奇怪,因为 B 淋巴细胞和巨噬细胞是两种表达 MHC 基因的基本细胞类型,作为 APC 对 CD4+T 辅助细胞发挥作用,并借助辅助T 细胞的作用,导致二者瞬间接触。同样,CTL 能杀伤任何产生外源抗原的有核细胞和所有表达 MHC-类分子的有核细胞,这是 CD8+CTL 细胞识别抗原的限制性因素。2.不同形态抗原的 MHC 结合模式决定了 T 细胞亚群的选择性优先激活。细胞外抗原激活 MHC-类分子限制性 CD4+T 细胞,起到辅助刺激效应机制的功能,如抗体和吞噬细胞能消除细胞外抗原。相反,内源性抗原激活 MHC-类分子限制性 CD8+CTL,可溶解产生这些细胞内抗原的细胞。由此,不同形态的抗原能选择性地激活在清除这种抗原中最为有效的 T 细胞亚群,这是特别重要的,因为无论 Th 细胞和 CTL 的抗原受体,还是 MHC-类分子和Ⅱ类分子都不能区分细胞外(如细菌)和细胞内(如病毒)蛋白质的决定簇。相关帮助需要相关抗体试剂的可以访问 Fantibody 全球抗体搜索引擎fantibody 全球抗体搜索引擎是一个供公共检索的抗体数据库,其抗体信息数据来源于全球范围的研究机构与商业公司。该引擎由商品化抗体数据库与抗体应用评价数据库两部分组成,以帮助研究者更高效的寻找并评估该抗体的性能。全球抗体搜索引擎是继基因与蛋白数据库之后更为复杂的应用型检索平台,网址:的实验室仪器设备、生物试剂、医疗器械、制药设备、医药原料、体外诊断试剂及耗材与技术服务信息的,可以访问探生网进行咨询,期待您的加入:播放器加载中，请稍候...
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MHC参与的抗原递呈 MHC 参与的抗原递呈(MHC Mediated Antigen Presentation)近年来,对抗原识别的研究,一直是免疫学的热点,特别是对抗原加工和递呈(antigenprocessing and antigen presentation)的研究。目前已初步揭开了免疫应答中抗原信息产生和传导的秘密, 即抗原的加工和递呈受控于主要组织相容性复合体(plex,MHC)系统。...
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