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SORL1基因表达及突变与阿尔茨海默病相关性研究
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淘豆网网友近日为您收集整理了关于阿尔茨海默病的基因诊断和治疗的文档，希望对您的工作和学习有所帮助。以下是文档介绍：阿尔茨海默病的基因诊断和治疗 王晓平,等.阿尔茨海默病的基因诊断和治疗.
201 0年第 31卷第 7期 医药专论阿尔茨海默病的基因诊断和治疗王晓平,张巍峰(上海交通大学附属第一一人民医院神经内科,上海 200080) ·述评· 摘要:尽管阿尔茨海默病(AD)早在一个世纪前便已被人类认识,但其病因至今尚未完全阐明。人类遗传学的最新研究显示,3种基因(APP、PSENl和 PSEN2)与早发型家族性 AD有关,载脂蛋白 E可增加遗传性和散发性 AD的风险。本文综述人类基因组研究对 AD 诊断及预防的影响。关键词:阿尔茨海默炳;基囚;诊断;治疗中图分类号:R749.16;R977
文献标志码:A
文章编号:(95—04 Gene diagnosis and therapy for Alzheim er’S disease W ANG Xiao—ping,ZHANG Wei—feng (Department ofNeurology,Shanghai First People Hospital,Shang Jiaotong Uni(来源：淘豆网[/p-7734136.html])versity,Shanghai 200080,China) Abstract:Although Alzheimer’S disease(AD)has been known for a century,its etiology is still not clear now.The latest progress in human ics has shown that three genes(APP,PSEN 1,PSEN2)are related to early onset familial AD, and apolipoprotein E increases the risk of ic and sporadic AD.This review focuses on the influence of human genome research on the diagnosis and treatment ofAD. Key words:Alzheimer’dia(来源：淘豆网[/p-7734136.html])therapy 阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病, 以缓慢进展的痴呆为主要表现。临床痴呆病例多数可归因于本病。AD患者大多因感染、营养不良、肺炎或心力衰竭死亡,病程一般在 1~ 25年之问(平均 8年)。本病对社会经济造成巨大负担,据估计,美国每年用于护理 AD 患者的直接与间接支出达 1 480亿美元…。目前美国约有 530万人罹患 AD,预计至 2050年, 美国 AD 患者将为现有患者数的 3倍…。收稿日期:20i 0-03—0i:修回日期:2Ol 0-06-01 作者简介:
晓平,丰任医师,博士,硕士研究生导师,擅长神经退行性疾病的诊断和治疗。匕海『1 医学会脑电图与临床神经电生理学会委员,上海医学会痴呆与认知障碍学组成员。(Lancet》杂志审稿专家。通讯作者:张巍峰,丰要从事神经退行性疾病与脑 I缸管病的临床与研究[怍。基金项目:上海 f1 卫牛局面上项日(2O06052):早期Alzheiiner病患者内隐记忆任务(tqfMRI{￣号特征 LjApoE基因(来源：淘豆网[/p-7734136.html])型相关性。由于对个人、家庭以及健康护理系统的影响, AD 已成为全球医疗界的最大挑战之一。早在 1906 年 AD 即已为人类所认识,但其病因迄今尚未完全阐明。针对唐氏综合征(21一三体综合征)患者的 AD病例研究发现,约 5% 患者的早期发作与基因缺陷有关。AD 患者由于异常蛋白质对神经细胞的毒性,其大脑病理学特征明显 ,但目前 AD 的诊断仍主要依赖于患者的临床表现。同时临床也尚缺乏有效的治疗方法。人类遗传基因的研究为 AD 的诊断和治疗提供了一个切入点,本文结合笔者临床实践经验,就 AD的遗传学、基因诊断和治疗进展作一简要综述。 1 流行病学及遗传学年龄和性别是 AD的两大危险因素,其中年龄可能是最重要的危险因素。65岁个体的发病率仅国 Z
囝为 l% ~ 3%,但 85岁或以上人群的发病率可升至 35% 左右 J;女性 AD 患病风险高于男性。家族史同样是比较重要的 AD危险因素。相比 65岁以下人群的 AD 发病率(约 1%),AD 患者一级家属的发病率约为 20%,若家族中出现 (来源：淘豆网[/p-7734136.html])1例或以上 AD 患者, 该发病率增加更为显著。早发型家族性 AD患者的后代,其发病率甚至超过 50%
。现代遗传学在帮助人类认识 AD 的发病机制方面意义非凡。自上世纪 80年代中期以来,已发现数个编码相关蛋白的基因发生突变与 AD 的发病有关(表 1),其中 4个基因已确认与 AD有关联 。编码淀粉样前体蛋白(APP)、早老素(PSEN)l、2的基因出现错义突变所致的氨基酸改变可致早发型家族性 AD(AD1、AD3、AD4)
。这些类型的 AD 为常染色体显性遗传 ,即存在上述基因突变者,个体后代早发型家族性 AD 的发病风险为 50%。另一与 AD 发病确切相关的基因是载脂蛋白 E(ApoE)基因,它可能并不直接引起迟发型家族性 AD,但可增加 65岁以上人群的AD患病风险。携带 ApoE等位基因者,其 AD发病风险相比非携带者高 2~3倍 J。表 1 阿尔茨海默病相关易感基因易感基因 染色体位置 发病时问 类型 引发阿尔茨海默病的必然性血管紧张素转化酶(ACE)基因 n .抗糜蛋白(来源：淘豆网[/p-7734136.html])酶(ACT)基因 ApoE基因 ApoE基因启动子区 APP基因 AZM基因丁基胆碱酯酶(BChE)基因 BH基因 CatD基因半胱氨酸蛋白酶抑制剂 C (CST3)基因 GAB2基因 GST01/GST02基因胰岛素降解酶(IDE)基 LBP-1e/cp2/LSF基因低密度脂蛋白样受体(LRP)基一氧化氮合酶3(NOS3)基因 PSEN1基因 PSEN1基因启动子 PSEN2基因 sortilin相关受体 l(SORL1)基因 TfC2基因转化生长因子(TGF)一p 基因极低密度脂蛋白受体(VLDL—R)基 d -巨球蛋白(a2M)基因 5.羟色胺转运蛋白(5-HTT)基因 17q23 14q32.1 19q32 2 19q32 2 2lq21 3-q22 05 l2 3q26 1一q26 2 17ql1 1一q11 2 llp15 5 20p11 2 l1q14 1O 10q23-q25 12 12 7q35 14q24.3 14q24 lq3l-q42 11q23 3q21 19ql 3(来源：淘豆网[/p-7734136.html]) 1一q13 3 9pter-p23 12p 17ql1.1-q12 迟发型迟发型迟发型迟发型/早发型早发型迟发型迟发型迟发型/早发型迟发型/早发型迟发型迟发型迟发型迟发型/早发型迟发型迟发型迟发型早发型早发型早发型迟发型迟发型迟发型迟发型迟发型迟发型散发性散发性家族性/散发性散发性家族性散发性散发性散发性家族性/散发性散发性散发性敞发性家族性/散发性敞发性散发性散发性家族性家族性/散发性家族性敞发性散发性散发性散发性散发性散发性不确定不确定确定不确定确定不确定不确定不确定不确定不确定不确定不确定不确定不确定不确定不确定确定不确定确定不确定不确定不确定不确定不确定不确定 0_0
Z0I7 王晓平,等.阿尔茨海默病的基因诊断和治疗.
201 0年第 31卷第 7期 医药专论与 AD 发病相关的人类基因组的研究正在全力进行,数个潜在的相关基因及位点均被纳入研究 。随着人类基因组计划的进程,在不久的将来越来越多的基因有望被识别。 2 基因诊断人类基因研究为临床 AD治疗提供了一个切入点(来源：淘豆网[/p-7734136.html]),但其他因素对 AD 发病的影响也不可忽略。几项设计严谨的针对孪生子的研究证明,一对孪生子中某一个罹患 AD, 另一个发病风险增高,但未必一定发病;另外,即使孪生子均发病,初发年龄也有明显不同 n
。研究表明,遗传和环境因素共同决定了 AD 的发病。尽管早发型家族性 AD主要与基因有关,但大部分受多因素控制;而迟发型家族性 AD病例,可能是遗传因素背景下的环境因素作用结果Ⅲ。近年来,通过遗传基因来诊断 AD的尝试不曾停止。目前,AD相关基因的遗传学检测在实验室和临床均有展开, 并有可信度较高的专用仪器支持 。通过遗传基因来诊断 AD 的难点在于选择合适的检测对象以设计符合诊断要求的实验 。 ApoE基因既不具备充分的特异性,亦不具备敏感性,其检测也许有助于有症状 AD患者的诊断,却不适用于无症状个体的预测¨ 。许多血管危险因素如动脉硬化和脑卒中等均能致脑功能障碍,启动 AD 的病理过程;血管易感因素基因参与了 AD 的发病机制, 以 ApoE基因、 ACE基因最为敏感, 其他基因还(来源：淘豆网[/p-7734136.html])包括 VLDL—R基因和 LRP基因等 , 这为人们寻找检测对象拓宽了视野。另有研究证实,与总人群相比, 过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR).1,基因为 Pro/Ala基因型的人群 AD 发病率无显著差异;但对于非 ApoE4等位基因携带者, Pro/Ala基因型的人群 AD 发病时间早于 Pro/Pro基因型者,这可能与血液中可溶性糖基化终末产物(sRAGE)的水平有关口。该研究为基因诊断 AD 发病时间提供了一定参考。诚然, 单纯依靠基因诊断 AD 的意义并不大, 但由基因诊断衍生的遗传学筛查在 AD 预防策略中具有重要地位。临床医生和公共卫生从业人员应更加关注 AD 的预防策略。对于类似 AD 这种尚无确切有效或治愈方法的疾病,有效利用已知的知识服务大众, 以提高他们对 AD 的认识,提供患者及其家庭、朋友、亲属相关的遗传学及医学知识,帮助人们远离 AD 的危险因素,是当务之急。 3 针对 AD 相关基因突变的治疗 APP被 1,.分泌酶裂解生成 13.淀粉样蛋白(A , 特别是 A(来源：淘豆网[/p-7734136.html])61—42)的过程, 已被众多研究人员认为是 AD病情进展的关键;而 AI3聚集为毒性低聚物在脑内沉积并导致神经退行性变,是 AD早期的主要病理变化 u 。APP、PSEN1、PSEN2基因的突变引起家族性 AD,患者脑内 Apl一42沉积相对增加, 因此抗淀粉样蛋白治疗是 AD治疗的一种方法。由此治疗药物包括 C【分泌酶强化剂(强化 分泌酶裂解途径,减少 APP生成)及 D或 1,分泌酶抑制剂(抑制 B或丫分泌酶的裂解)。前者有非甾体类消炎镇痛药(NSAID)、他汀类药物以及雌激素…。然而, 至今尚缺乏具有说服力的循证医学证据来证明上述药物对 AD患者的实际效果 。‘ 。 ApoE在 AD 中的作用较 APP更为复杂,但许多研究表明,ApoE基因型能够影响已有疗法的疗效 ,调节 ApoE表达也许可以成为 AD 治疗的潜在方法 。而他汀类药物具有调节 ApoE表达的功能。 4 总结 AD 患病率正在上升, 其威胁着公众健康。虽然 AD 的流行病学不能完全以遗传因素来解释,但人类基因组研究的重大(来源：淘豆网[/p-7734136.html])突破为 AD 的诊断、预防以及治疗提供了有益帮助。人类遗传学的最新研究进展为探究 AD 的病因提供了方向。APP、PSEN1、 PSEN2基因与早发型家族性 AD 的关系已经明确, 并己确认 ApoE可增加家族性和散发性 AD 的发病■ 詈vol_31 N0_7 圜风险。目前遗传学筛查也已建立, 并应用于 AD 的高风险人群。不同个体的预防策略,对获取全面成功的治疗效果,尽可能降低 AD风险,以及帮助患者拥有更佳的生活质量,具有重要意义。参考文献: 『1]
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