生物通报道& 德国的研究人员揭示出了细胞保护自身免受压力伤害的一条新机制。来自德国弗莱堡大学的Kathrin Thedieck和Birgit Holzwarth博士发现，许多细胞中很少研究的一个元件Astrin在这一过程中发挥了重要的作用。尽管过去已知Astrin在细胞分裂中所起的作用，这是科学家们首次证实它的缓压功能。由于肿瘤细胞是借助于高水平的Astrin来避免细胞死亡，Astrin有可能成为一个重要的药物靶点。这些研究结果于8月15日发表在著名科学杂志《细胞》（Cell）上。
自由基就像燃烧废气一样，是由于外部能源或细胞代谢所产生，会对机体细胞造成压力。人们认为细胞压力促进了癌症、神经退行性疾病和代谢性疾病等年龄相关疾病的发生。Thedieck 博士说：“蛋白质复合体mTORC1在平衡生长和降解过程中发挥着重要的作用。营养物质可以激活mTORC1使得细胞生长。此外，mTORC1可以帮助细胞应对中度压力。然而，当mTORC1活性变得过高时，细胞会启动程序性细胞死亡。当压力增高时，我们观察到应激颗粒（stress granule）阻止了mTORC1超活化，由此介导了瞬时压力下的细胞死亡。然而直到现在，对于控制这一过程的分子机制仍不清楚。”
Thedieck和她的研究小组现在证实，Astrin是mTORC1和应激颗粒之间的一个分子链。当面对压力时，Astrin会招募mTORC1元件到应激颗粒，由此限制mTORC1活性。“当我们操纵细胞阻止Astrin生成时，mTORC1会变得更为活跃，细胞在压力下更早死亡，”Thedieck说。
为了保护她们的研究发现在肿瘤治疗中的潜在应用，研究人员已经申请了专利。“在许多肿瘤中Astrin水平均增高，由此抑制了化疗本应该造成的细胞死亡。因此，肿瘤细胞存活下来。如果我们能够夺去它们的Astrin保护效应，在未来我们或许能够能容易地对抗肿瘤，”Thedieck说。
（生物通：何嫱）
生物通推荐原文摘要：
Inhibition of mTORC1 by Astrin and Stress Granules Prevents Apoptosis in Cancer Cells
Mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) controls growth and survival in response to metabolic cues. Oxidative stress affects mTORC1 via inhibitory and stimulatory inputs. Whereas downregulation of TSC1-TSC2 activates mTORC1 upon oxidative stress, the molecular mechanism of mTORC1 inhibition remains unknown. Here, we identify astrin as an essential negative mTORC1 regulator in the cellular stress response. Upon stress, astrin inhibits mTORC1 association and recruits the mTORC1 component raptor to stress granules (SGs), thereby preventing mTORC1-hyperactivation-induced apoptosis. In turn, balanced mTORC1 activity enables expression of stress factors. By identifying astrin as a direct molecular link between mTORC1, SG assembly, and the stress response, we establish a unifying model of mTORC1 inhibition and activation upon stress. Importantly, we show that in cancer cells, apoptosis suppression during stress depends on astrin. Being frequently upregulated in tumors, astrin is a potential clinically relevant target to sensitize tumors to apoptosis.
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●小综述&&&&&&&&《生命的化学》２００９年２９卷６期ＣＨＥＭＩＳＴＲＹＯＦＬＩＦＥ２００９，２９（６）&&&&&&&&869&&&&&&&&文章编号：１０００－１３３６（２００９）06－0869-05&&&&&&&&细胞自噬与抗肿瘤&&&&史海涛王攀&&&&（陕西师范大学生命科学学院，西安７１００６２）&&&&&&&&摘要：细胞的自体吞噬现象普遍存在于真核细胞，其参与细胞诸多生理和病理过程，并受复杂的信号级联网络调控。自噬异常与肿瘤的发生、发展有关，可从多个层面影响肿瘤发生的进程。研究细胞自噬不仅能揭示生物自身调控的复杂性和多样性，同时为肿瘤基因治疗及克服肿瘤耐药性的研究提供了新的思路。本文拟通过对自噬的发生、功能、分子机制及与肿瘤的关系的最新研究进展综述，为抗肿瘤研究提供线索。关键词：自噬；肿瘤；细胞凋亡；自噬基因；自噬体中图分类号：Ｑ２９１&&&&&&&&１９６２年Ａｓｈｆｏｒｄ和Ｐｏｒｔｅｎ用电子显微镜在人的肝细胞中首次观察到细胞自噬（ａｕｔｏｐｈａｇｙ）。随着对自&&&&〔１〕&&&&&&&&需要和某些细胞器的更新。自噬是细胞中初级溶酶体处理内源性底物的重要过程，同时参与维持细胞内蛋白代谢平衡及内环境稳定的维持，在清除废物、结构重建以及细胞生长发育中起重要作用。１．１自噬的发生过程自噬的发生过程可人为的将它分为３个阶段〔３，４〕：（１）在饥饿、氧化应激损伤等情况下，粗面内质网的非核糖体区域、高尔基体等来源的膜结构形成杯状分隔膜，包绕在被降解物（部分胞浆和细胞内需降解的细胞器、蛋白质）周围；（２）分隔膜逐渐延伸，将要被降解的胞浆成分完全包绕形成自噬体（ａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅ）〔５〕；（３）自噬体通过细胞骨架微管系统运输至溶酶体与之融合形成自噬溶酶体并降解其内成分，自噬体膜脱落再循环利用〔６〕。自噬体的形成和延伸需要两个泛素样蛋白质系统的参与：第一个泛素样蛋白质系统定位于自噬体外膜，这种蛋白质系统的形成过程是ＡＴＧ１２分别在Ｅ１和Ｅ２两种酶的作用下连接到ＡＴＧ５形成一个复合体；第二个泛素样蛋白质系统在自噬体的内外膜都有定位，这种蛋白质系统的形成过程是ＡＴＧ８分别在Ｅ１和Ｅ２两种酶的作用下连接到一个叫做ＰＥ的脂类上形成复合体。自噬体膜的延伸有赖于这两种泛素样蛋白质系统的协同作用。１．２自噬过程的信号调控自噬的调控十分复杂，雷帕霉素靶位（ｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ，ＴＯＲ），ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ，ＡＴＰ／ＡＭＰＫ，ＩＩＩ型ＰＩ３Ｋ，&&&&&&&&噬研究的不断深入，人们发现自噬现象广泛存在于真核细胞的生理病理过程中。近几年一些自噬相关基因（ａｕｔｏｐｈａｇｙ－ｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅ，ＡＴＧ）相继被发现，这有助于进一步了解自噬的发生过程及其功能。自噬在细胞死亡和细胞保护性机制中都可能发生，自噬性细胞死亡（又称ＩＩ型细胞凋亡）和传统意义上的细胞凋亡既有区别又有联系。在ＩＩ型凋亡中，以胞浆中形成自噬泡为特征，其内存有多种细胞成分，如生命大分子和细胞器等。最近有学者对ＨｅＬａ细胞的研究发现，胱天蛋白酶（ｃａｓｐａｓｅ）能够分解ＡＴＧ６蛋白，而ＡＴＧ６蛋白在自噬性细胞死亡中起重要作用，这表明胱天蛋白酶介导ＡＴＧ６蛋白的分解可将细胞凋亡和自噬现象联系起来，胱天蛋白酶活化后可通过抑制ＡＴＧ蛋白而阻止细胞自噬的发生。自噬在&&&&〔２〕&&&&&&&&肿瘤发生、发展中起促进和抑制双重作用，在一定条件下可以相互转化。１．细胞自噬的概念自噬是细胞通过单层或双层膜包裹待降解物形成自噬体，然后与溶酶体融合形成自噬溶酶体，再进行多种酶的消化及降解，以实现细胞本身的代谢&&&&收稿日期：２００９－０６－２５作者简介：史海涛（１９８６－），男，硕士生，Ｅ－ｍａｉｌ：ｈａｉｔａｏｓｈｔｒ＠ｓｔｕ．ｓｎｎｕ．ｅｄｕ．ｃｎ；王攀（１９８０－），男，博士生，讲师，联系作者，Ｅ－ｍａｉｌ：ｗａｎｇｐａｎ＠ｓｎｎｕ．ｅｄｕ．ｃｎ&&&&&&&& 870&&&&&&&&《生命的化学》２００９年２９卷６期ＣＨＥＭＩＳＴＲＹＯＦＬＩＦＥ２００９，２９（６）&&&&&&&&●ＭｉｎｉＲｅｖｉｅｗ&&&&&&&&Ｇαｉ３蛋白等调控因子都对自噬的发生和发展有作用。ＴＯＲ激酶是丝氨酸／苏氨酸激酶，参与调控细胞在营养条件改变时的反应及与能量新陈代谢有关的许多调节通路，是自噬的门控机制，起负性调节自噬的作用，哺乳动物细胞中存在ＴＯＲ的类似物ｍＴＯＲ。１．２．１Ｉ型ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ信号途径（１）ｍＴＯＲ上游通路。胰岛素、生长因子结合跨膜胰岛素受体&&&&〔７〕&&&&&&&&制ＩＩＩ型ＰＩ３Ｋ（ｈＶｐｓ３０）的活性抑制自噬形成，干扰小ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）导致ＩＩＩ型ＰＩ３Ｋ活性的下降，大大减少了细胞中自噬的发生，因为Ｉ型ＰＩ３Ｋ的产物ＰＩ３Ｐ是自噬抑制信号，ＩＩＩ型ＰＩ３Ｋ的产物ＰＩＰ为激活信号。ＩＩＩ型ＰＩ３Ｋ／Ｖｐｓ３４（酵母）发挥作用与其亚基Ｐ１５０／Ｖｐｓ１５（酵母）有关，Ｐ１５０／Ｖｐｓ１５能将酶锚定在细胞膜上。在酵母中，Ａｔｇ１４与Ａｔｇ６（哺乳动物Ｂｅｃｌｉｎ１类似物）、Ｖｐｓ３４均有亲和力，因而可形成由Ａｔｇ６－Ａｔｇ１４－Ｖｐｓ３４组成的ＩＩＩ型ＰＩ３Ｋ复合物。１．２．３Ｒａｓ／Ｒａｆ－１／ＭＥＫ／（ＥＲＫ１／２）／Ｇａｉ３信号途径当细胞内氨基酸、生长因子缺乏时，活化的Ｒａｓ与Ｒａｆ－１的高亲和残基结合，并募集Ｒａｆ－１至膜上与Ｒａｓ－ＧＴＰ结合，Ｒａｆ－１Ｓｅｒ３３８在多种激酶的作用下被磷酸化而活化。活化的Ｒａｆ－１可磷酸化ＭＥＫ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫｋｉｎａｓｅ），磷酸化的ＭＥＫ利于胞外信号调节激酶１／２（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅ１／２，ＥＲＫ１／２）接近ＭＥＫ上的催化亚基。另外，ＭＥＫ是一种少见的具有双重特异性的激酶，可同时磷酸化ＥＲＫ１／２上靠近Ｔ环处的丝氨酸和酪氨酸残基而使ＥＲＫ１／２活化。在人结肠癌细胞株ＨＴ－２９中，活化的ＥＲＫ１／２可使ＧＡＩＰ（Ｇα－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ）的ＲＧＳ结构域上的１５１位丝／苏氨酸残基磷酸化而活化，ＧＡＩＰ是一种ＧＴＰ酶活化蛋白，可使ＧＴＰ转化为ＧＤＰ，因而使Ｇαｉ３蛋白从无活性的Ｇαｉ３－ＧＴＰ转化为有活性的Ｇαｉ３－ＧＤＰ，活化的Ｇαｉ３蛋白可促进自噬前体的形成，从而诱导自噬的发生。１．２．４其他途径Ｂｅｃｌｉｎ１基因通过调控细胞自噬以维持机体内环境稳定。Ｂｅｃｌｉｎ１与ＵＶＲＡＧ（ＵＶｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｇｅｎｅ）、Ｖｐｓ１５形成的多蛋白复合体对激活Ｖｐｓ３４十分重要，其是参与调控自噬体双层膜形成过程的关键因子。应激时，ｐ５３也能通过ＤＲＡＭ（ｄａｍａｇｅｒｅｇｕｌａｔｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙｍｏｄｕｌａｔｏｒ）途径和Ｉ型ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ途径调节自噬。强力霉素、阿霉素等化疗药处理转染ｐ５３的Ｓａｏｓ－２细胞后用微列阵分析发现了ＤＲＡＭ表达产物〔１２，１３〕。低葡萄糖或ＤＮＡ损伤均能诱导ｐ５３和ＡＭＰ活化蛋白激酶（ＡＭＰＫ）表达，进一步磷酸化ＴＳＣ１／２蛋白，抑制ｍＴＯＲ而诱导自噬〔１４〕。在低渗导致大鼠肝细胞肿胀时，氨基酸抑制自噬并不依赖于ｍＴＯＲ途径，ｐ３８ＭＡＰＫ通路有明显激活。Ｃｏｍｅｓ等〔１５〕发现胰岛素、氨基酸抑制大鼠肝细胞自噬依赖于整联蛋白（ｉｎｔｅｇｒｉｎ）介导ｐ３８ＭＡＰＫ的激&&&&&&&&（ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＩＲ）或酪氨酸激酶受体（ｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ，ＲＴＫ）后，激活Ｉ型ＰＩ３Ｋ。Ｉ型ＰＩ３Ｋ是自噬的负调节分子，产生的ＰＩ（３，４）Ｐ２、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３可结合Ａｋｔ（ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＢ，ＰＫＢ）和它的活化分子ＰＤＫ１，抑制自噬的发生。ＰＴＥＮ磷酸酶是自噬的正向调节分子，使ＰＩ（３，４，５）Ｐ３去磷酸化，从而解除Ｉ型ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ（ＰＫＢ）途径对自噬的抑制。结节性硬化复合物１（ｔｕｂｅｒｏｕｓ&&&&〔３〕&&&&&&&&ｓｃｌｅｒｏｓｉｓｃｏｍｐｌｅｘ，ＴＳＣ１）和ＴＳＣ２位于Ｉ型ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ（ＰＫＢ）途径的下游，可通过抑制小Ｇ蛋白Ｒｈｅｂ（Ｒａｓｈｏｍｏｌｏｇｅｎｒｉｃｈｅｄｉｎｂｒａｉｎ）抑制ＴＯＲ激酶的活性，对自噬发挥正向调节作用。ＴＳＣ２能够使具有ｍＴＯＲ结合活性&&&&〔７〕&&&&&&&&的ＧＴＰ－Ｒｈｅｂ转变为ＧＤＰ－Ｒｈｅｂ，ＴＳＣ２被Ａｋｔ磷酸化后，这种负调节作用减弱，ｍＴＯＲ活性增强。而ＡＭＰ活化蛋白激酶（ＡＭＰＫ）磷酸化ＴＳＣ２后起相反作用。细胞氧化应激、能量不足时，ＡＭＰ／ＡＴＰ比值增加，ＡＭＰＫ活性增强，磷酸化激活ＴＳＣ１／２蛋白，从而抑制ｍＴＯＲ，促进自噬发生&&&&〔８，９〕&&&&&&&&。（２）ｍＴＯＲ下游通路。&&&&〔１０〕&&&&&&&&活化ｍＴＯＲ可调节两条下游通路：核糖体Ｓ６蛋白激酶１（Ｓ６ｋｉｎａｓｅ１，Ｓ６Ｋ１）和真核细胞起动因子４Ｅ结合蛋白１（４Ｅｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ，４ＥＢＰ１）。４ＥＢＰ１和Ｓ６Ｋ１是最广泛研究的ｍＴＯＲ底物，是蛋白质翻译的关键调节因子。ｍＴＯＲ活性增强时，通过磷酸化活化Ｓ６Ｋ１，进而磷酸化核糖体蛋白Ｓ６（ｐ７０Ｓ６）来促进ｍＲＮＡ翻译，同时促使核糖体与内质网的黏附而抑制内质网膜脱落形成自噬体膜；ｍＴＯＲ也通过磷酸化抑制４ＥＢＰ１活性，解除了对真核细胞翻译起始因子ｅＩＦ４Ｅ的抑制。氨基酸依赖的ｍＴＯＲ信号导致胰岛素依赖的ｍＴＯＲ信号抑制，是因为Ｓ６Ｋ１还可磷酸化胰岛素受体底物蛋白１（ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｓｔｒａｔｅ１，ＩＲＳ１），导致其与ＩＩＩ型ＰＩ３Ｋ结合减弱，抑制了Ｉ型ＰＩ３Ｋ的下游信号，这可能是在氨基酸丰富条件下避免ｍＴＯＲ信号过分激活的一种反馈机制&&&&〔９，１１〕&&&&&&&&。&&&&&&&&１．２．２ＩＩＩ型ＰＩ３Ｋ复合物ＩＩＩ型ＰＩ３Ｋ复合物可诱导自噬的发生。自噬抑制剂３－甲基腺嘌呤（３－ＭＡ）通过抑&&&&&&&& ●小综述&&&&&&&&《生命的化学》２００９年２９卷６期ＣＨＥＭＩＳＴＲＹＯＦＬＩＦＥ２００９，２９（６）&&&&&&&&871&&&&&&&&活，而不依赖于ｍＴＯＲ途径。另外死亡相关蛋白激酶（ｄｅａｔｈ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＤＡＰＫ）和ＤＡＰＫ相关蛋白激酶－１（ＤＡＰＫ－ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ－１，ＤＲＰ－１）在肿瘤细胞中也可诱导自噬。在用三苯氧胺治疗的乳腺癌ＭＣＦ－７细胞中发现，ＤＲＰ－１的低表达可以降低饥饿水平和自噬。在ＨｅＬａ细胞中发现，ＤＡＰＫ的低表达可以降低ＩＮＦ－γ诱导的自噬。酪氨酸激酶受体、ＰＫＡ、酪蛋白（ｃａｓｅｉｎ）激&&&&〔１６〕&&&&&&&&２．１自噬在肿瘤发生发展中的双重作用许多学者对细胞自噬水平与肿瘤发生、发展之间的联系提出很多观点，现在普遍认为自噬在肿瘤发生发展中起促进和抑制的双重作用，在某些情况下可相互转化〔２３〕。肿瘤组织由于血供不足易造成的营养、生长因子、氧供障碍等，肿瘤细胞能够在这样艰难的环境中生存并保持其活性，依靠的就是自噬作用。有研究发现，用血清饥饿法处理ＨｅＬａ细胞约３小时，结果ＨｅＬａ细胞的自噬发生率从４％上升到３７％。这些肿瘤细胞所具有的高自噬活性对肿瘤细胞在恶劣环境中的生存起到了一定的保护作用，也可能使一些抗肿瘤药物的作用减弱〔２４，２５〕。另有研究表明，化学致癌物诱发的肝癌细胞，早在癌变前期的肝结节中就已经出现了自噬能力下降的现象，而且从肝结节和肝癌组织中分离得到的自噬泡的溶酶体酶类活性降低。鼠的胰腺细胞经致癌物质诱导后，癌变前期结节和所形成腺瘤的自噬及降解能力均增加，但当形成癌细胞后自噬能力下降〔２６〕。那么，自噬作用究竟是肿瘤细胞死亡的原因，还是肿瘤细胞赖以生存的机制呢？Ｔｏｔｈ等〔２７〕通过重氮丝氨酸（ａｚａｓｅｒｉｎｅ）诱导大鼠胰腺癌，同时在胰腺营养缺乏的条件下观察自噬形态学变化，发现非典型小瘤细胞中新生囊泡膨胀和萎缩速率较正常组织快６￣２０倍。前恶变细胞自噬能力激增可能导致蛋白质处于负平衡，抑制前恶变细胞生长，是机体自我保护的机制之一。进一步研究发现，第２０个月时，胰腺细胞的自噬能力大大减弱，甚至低于对照组，长春碱仅略微积累自噬囊泡，而细胞对环乙亚酮敏感性消失。这提示我们，在胰腺肿瘤的形成过程中，癌前阶段自噬能力先提高，然后在腺瘤向腺癌发展的阶段中自噬能力逐渐降低，肿瘤细胞对外界信号和药物的敏感性降低，利于肿瘤生长。当肿瘤发展至晚期，若自噬仍未活化，不能及时清除胞内受损大分子物质和细胞器，则肿瘤细胞对缺血、缺氧的耐受力下降，可能最终走向凋亡或坏死。２．２自噬与肿瘤血管生成实体瘤在发生、发展以及转移过程中，其中一个关键的因素是必须形成功能性血管系统来供应其生长所需的氧和营养物质。实体瘤生长到１￣２ｍｍ３以上时即需实体瘤新生血管，否则肿瘤处于休眠状态而不发生转移，但一旦进入血管生成期，其转移潜&&&&&&&&酶ＩＩ、ＭＡＰＫ、钙等也存在于自噬过程错综复杂的调控网络中，但其机制还不甚清楚１．３自噬的检测方法１．３．１电子显微镜观察在对酵母细胞自噬的研究中，利用囊泡蛋白酶缺陷细胞系或用蛋白酶抑制剂ＰＭＳＦ处理抑制自噬体的降解，仅通过光学显微镜就可观察到囊泡中未降解的自噬体&&&&〔１８〕〔１７〕&&&&&&&&。&&&&&&&&。由于哺乳动物&&&&&&&&的溶酶体很小，无法应用光学显微镜观察自噬泡，透射电镜检测常被认为是检测自噬体的标准，细胞的自噬现象最初也是通过透射电子显微镜发现的。&&&&〔１〕&&&&&&&&１．３．２ＧＦＰ－ＬＣ３定位ＬＣ３是哺乳动物细胞中酵母Ａｔｇ８（Ａｕｔ７／Ａｐｇ８）基因的同源物，定位于前自噬泡和自噬泡膜表面，是细胞自噬泡膜的通用标记物。通过构建ＬＣ３与绿色荧光蛋白（ＧＦＰ）或其衍生物的融合蛋白，借助于荧光显微镜，可方便的观察到ＬＣ３在细胞中的定位。实验结果表明，在营养缺乏情况下，几乎所有组织都可观察到细胞的自噬，某些组织也可自发发生自噬现象&&&&〔１９〕&&&&&&&&。&&&&&&&&１．３．３ＬＣ３－Ｉ到ＬＣ３－ＩＩ的转化细胞中新合成的ＬＣ３经过加工，成为胞浆可溶性ＬＣ３－Ｉ，后者经泛素样加工修饰，与自噬泡膜表面的磷脂酰乙醇胺（ＰＥ）结合，称为ＬＣ３－ＩＩ。ＬＣ３－ＩＩ的含量在某种程度上反映了细胞的自噬活性。在免疫印记试验中，ＬＣ３－ＩＩ较ＬＣ３－Ｉ更加敏感一些&&&&〔２０〕&&&&&&&&。因此，在营养丰富情况下，有时ＬＣ３－&&&&&&&&ＩＩ的信号比ＬＣ３－Ｉ还要强一些。通过免疫印记方法对哺乳动物细胞的自噬活性进行定量检测非常方便。１．３．４自噬特异性抑制剂３－甲基腺嘌呤（３－ｍｅｔｈｙ－ｌａｄｅｎｉｎｅ，３－ＭＡ）是磷脂酰肌醇３激酶的抑制剂，可特异性阻断细胞自噬过程中自噬泡与溶酶体的融合，被广泛用作细胞自噬的抑制剂&&&&〔２１〕&&&&&&&&。另外，渥曼青霉和巴弗洛霉素Ａ１&&&&&&&&素（Ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）、ＬＹ２９４００２２．细胞自噬与肿瘤&&&&&&&&〔２２〕&&&&&&&&（ＢａｆｉｌｏｍｙｃｉｎＡ１）也可用作细胞自噬的抑制剂。&&&&&&&&872&&&&&&&&《生命的化学》２００９年２９卷６期ＣＨＥＭＩＳＴＲＹＯＦＬＩＦＥ２００９，２９（６）&&&&&&&&●ＭｉｎｉＲｅｖｉｅｗ&&&&&&&&能迅即出现。通过自噬性细胞死亡抑制血管形成可以阻止肿瘤组织增大。人类血纤维蛋白溶酶原Ｋｒｉｎｇｌｅ５（Ｋ５）具有抑制血管生成能力，它可以提高内皮细胞中胱天蛋白酶的活性和凋亡水平，当用Ｋ５处理内皮细胞后，可以出现特异性的自噬反应及Ｂｅｃｌｉｎ１表达水平的提高〔２８〕。胶原蛋白裂解片段内皮抑制蛋白（ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）是也一种有效的血管生成抑制剂，作用于人内皮细胞６￣２４小时后，电镜下可见大量自噬囊泡形成&&&&〔２９〕&&&&&&&&或是通过自噬分离和溶酶体酶活化释放一些凋亡因子，诱导凋亡甚至坏死。三氧化二砷作用于恶性神经胶质瘤细胞时，可导致Ｇ２／Ｍ期滞留和自噬性细胞死亡。放射线照射乳腺癌，前列腺癌和结肠癌细胞可以诱导自噬性细胞死亡〔３３〕。采用喜树碱处理的ＭＣＦ７细胞，２４小时内细胞中有自噬泡样结构出现，并聚集于线粒体；而自噬抑制剂可促进线粒体去极化并且提高胱天蛋白酶－９的活性，并加速凋亡，提示自噬可延迟凋亡，将自噬抑制剂联合传统的化疗药对早期乳腺癌的治疗可能是一种潜在的方法〔３４〕。ＶＰ－１６诱导宫颈癌细胞ＣａＳｋｉ死亡的机制是同时诱导了自噬和凋亡，电镜下可见自噬体和自噬溶酶体的形成，当３－ＭＡ阻止自噬后，Ｂｅｃｌｉｎ１蛋白的表达和ＶＰ－１６的抗肿瘤作用同时被抑制。３．结语自噬是广泛存在于真核细胞中的生命现象，贯穿于正常细胞生长发育和生理病理过程。ＡＴＧ等基因的发现使人们从分子水平认识了自噬，并对其信号传导及与疾病的关系进行了大量研究。目前的研究表明，自噬对细胞的存活和死亡有双重调控作用，但其具体机制尚待深入研究。细胞自噬研究可能为恶性肿瘤的治疗提供更新的途径，为克服癌症对化疗药物耐受提供新的方法。参考文献&&&&〔１〕ＡｓｈｆｏｒｄＴＰｅｔａｌ．Ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｉｎｈｅｐａｔｉｃｃｅｌｌｌｙｓｏｓｏｍｅｓ．ＪＣｅｌｌＢｉｏｌ，１９６２，１２：１９８－２０２〔２〕ＣｈｏＤＨｅｔａｌ．Ｃａｓｐａｓｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄｃｌｅａｖａｇｅｏｆＡＴＧ６／Ｂｅｃｌｉｎ１ｌｉｎｋｓａｐｏｐｔｏｓｉｓｔｏａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎＨｅＬａｃｅｌｌｓ．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ，２００９，２７４：９５－１００〔３〕ＫｌｉｏｎｓｋｙＤＪｅｔａｌ．Ｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｍａｃｈｉｎｅｒｙｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙ：ｕｎａｎｓｗｅｒｅｄｑｕｅｓｔｉｏｎｓ．ＪＣｅｌｌＳｃｉ，２００５，１１８（１）：７－ｌ８〔４〕ＬｏｃｋＲｅｔａｌ．Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙ．ＣｕｒｒＯｐｉｎＣｅｌｌＢｉｏｌ，２００８，２０：５８３－５８８〔５〕ＯｈｓｕｍｉＹｅｔａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙ：ｔｗｏｕｂｉｑｕｉｔｉｎ－ｌｉｋｅｓｙｓｔｅｍｓ．ＮａｔＲｅｖＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌ，２００１，２：２１１－２１６〔６〕ＬｅｖｉｎｅＢｅｔａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｅｌｌ，２００８，１３２：２７－４２〔７〕ＢａｅｈｒｅｃｋｅＥＨｅｔａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ：ｄｕａｌｒｏｌｅｓｉｎｌｉｆｅａｎｄｄｅａｔｈ？ＮａｔＲｅｖＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌ，２００５，６：５０５－５１０〔８〕朱伦等．ｍＴＯＲ的结构与功能．国际病理科学与临床杂志，２００６，２６：３１－３４〔９〕ＭｅｉｊｅｒＡＪｅｔａｌ．Ｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｉｎｈｅａｌｔｈ，ａｇｉｎｇａｎｄｄｉｓｅａｓｅ．ＭｏｌＡｓｐｅｃｔｓＭｅｄ，２００６，２７：４１１－４２５〔１０〕郑杰．ｍＴＯＲ信号途径与肿瘤．生命科学，２００６，１８：２６１－&&&&&&&&。&&&&&&&&２．３自噬与肿瘤基因根据自噬与肿瘤基因关系可将肿瘤基因分为三类。第一类是癌基因和抑癌基因在细胞自噬途径中共同作用、相互拮抗，癌基因和抑癌基因突变可能导致肿瘤发生。这些基因包括Ｂｃｌ－２家族、ＰＴＥＮ、Ｉ型ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ、Ｍｙｃ等。Ｂｃｌ－２家族包括多种不同功能的癌基因，Ｂｃｌ－２和Ｂｃｌ－ｘＬ在很多肿瘤中表达较高，其下调促进自噬发生。转染Ｂｃｌ－２反义ｍＲＮＡ，使ＨＬ－６０细胞生长完全受抑，大量细胞死亡，电镜下可见细胞的死亡方式是自噬途径，线粒体形态功能良好，胱天蛋白酶抑制剂不能阻断因Ｂｃｌ－２ｍＲＮＡ下调诱导的自噬Ｓｗｅｒｄｌｏｗ等&&&&〔３１〕〔３０〕&&&&&&&&。&&&&&&&&研究发现，钙离子作为细胞内重要的&&&&&&&&第二信使，受Ｂｃｌ－２蛋白的调节后不仅可能介导凋亡，同样可能介导自噬的发生。癌基因ｃ－Ｍｙｃ也可影响自噬的进程，当胱天蛋白酶受到抑制时，异常表达的ｃ－Ｍｙｃ可诱导纤维原细胞发生坏死性细胞死亡；进一步检查证明大鼠纤维原细胞中ｃ－Ｍｙｃ的过表达可导致自噬活性的提高。第二类是参与自噬调节的基因，ＤＡＰＫ就是其中的典型，它通过促进细胞死亡而抑制肿瘤的发展，人类肿瘤细胞经常缺少ＤＡＰＫ表达。第三类是自噬执行基因，表现出肿瘤抑制功能，它们的缺失突变易引起肿瘤发生，Ｂｅｃｌｉｎ１就是这类基因之一。哺乳动物自噬基因Ｂｅｃｌｉｎ１的发现促使研究人员对自噬与肿瘤关系有了更深的了解，Ｂｅｃｌｉｎ１基因位于人类１７ｑ２１。有研究表明Ｂｅｃｌｉｎ１在人类散发性卵巢癌中下降了７５％，在乳腺癌中下降了５０％，在前列腺癌中下降了４０％２．４细胞自噬与肿瘤治疗很多药物的抑瘤作用都或多或少与自噬存在一定联系。药物直接或间接启动自噬可引起细胞死亡，&&&&〔３２〕&&&&&&&&。&&&&&&&&●小综述２６５&&&&&&&&《生命的化学》２００９年２９卷６期ＣＨＥＭＩＳＴＲＹＯＦＬＩＦＥ２００９，２９（６）&&&&２００７，７：９６１－９６７&&&&&&&&873&&&&&&&&〔１１〕ＧｕｅｒｔｉｎＤＡｅｔａｌ．ＡｎｅｘｐａｎｄｉｎｇｒｏｌｅｆｏｒｍＴＯＲｉｎｃａｎｃｅｒ．ＴｒｅｎｄｓＭｏｌＭｅｄ，２００５，１１：３５３－３６１〔１２〕ＣｒｉｇｈｔｏｎＤｅｔａｌ．ＤＲＡＭ，ａｐ５３－ｉｎｄｕｃｅｄｍｏｄｕｌａｔｏｒｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙ，ｉｓｃｒｉｔｉｃａｌｆｏｒａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｃｅｌｌ，２００６，１２６：１２１－１３４〔１３〕ＣｒｉｇｈｔｏｎＤｅｔａｌ．ＤＲＡＭｌｉｎｋｓａｕｔｏｐｈａｇｙｔｏｐ５３ａｎｄｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ，２００７，３：７２－７４〔１４〕ＬｅｖｉｎｅＡＪｅｔａｌ．Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎａｎｄｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｐ５３ａｎｄＩＧＦ－１－ＡＫＴ－ＴＯＲｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎｐａｔｈｗａｙｓ．ＧｅｎｅｓＤｅｖ，２００６，２０：２６７－２７５〔１５〕ＣｏｍｅｓＦｅｔａｌ．Ａｎｏｖｅｌｃｅｌｌｔｙｐｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｒｏｌｅｏｆｐ３８ａｉｎｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｉｎｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｆｆｅｒ，２００７，１４：６９３－７０２〔１６〕ＮｇＧｅｔａｌ．Ｔｈｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｃａｎｃｅｒ．ＭｏｌＣａｒｃｉｎｏｇ，２００５，４３：１８３－１８７〔１７〕Ｈｏｙｅｒ－ＨａｎｓｅｎＭｅｔａｌ．Ｃｏｎｔｒｏｌｏｆｍａｃｒｏａｕｔｏｐｈａｇｙｂｙｃａｌｃｉｕｍ，ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅｋｉｎａｓｅ－ｂｅｔａ，ａｎｄＢｃｌ－２．ＭｏｌＣｅｌｌ，２００７，２５：１９３－２０５〔１８〕ＴａｋｅｓｈｉｇｅＫｅｔａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｙｅａｓｔｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄｗｉｔｈｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｍｕｔａｎｔｓａｎｄｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｆｏｒｉｔｓｉｎｄｕｃｔｉｏｎ．ＪＣｅｌｌＢｉｏｌ，１９９２，１１９：３０１－３１１〔１９〕ＭｉｚｕｓｈｉｍａＮｅｔａｌ．Ｉｎｖｉｖｏａｎａｌｙｓｉｓｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｎｕｔｒｉｅｎｔｓｔａｒｖａｔｉｏｎｕｓｉｎｇｔｒａｎｓｇｅｎｉｃｍｉｃｅｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇａｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅｍａｒｋｅｒ．ＭｏｌＢｉｏｌＣｅｌｌ，２００４，１５：１１０１－１１１１〔２０〕ＫａｂｅｙａＹｅｔａｌ．ＬＣ３，ＧＡＢＡＲＡＰａｎｄＧＡＴＥ１６ｌｏｃａｌｉｚｅｔｏａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍａｌｍｅｍｂｒａｎｅｄｅｐｅｎｄｉｎｇｏｎｆｏｒｍ－ＩＩｆｏｒｍａｔｉｏｎ．ＪＣｅｌｌＳｃｉ，２００４，１１７：２８０５－２８１２〔２１〕ＳｅｇｌｅｎＰＯｅｔａｌ．３－Ｍｅｔｈｙｌａｄｅｎｉｎｅ：ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆａｕｔｏｐｈａｇｉｃ／ｌｙｓｏｓｏｍａｌｐｒｏｔｅｉｎｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｉｎｉｓｏｌａｔｅｄｒａｔｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，１９８２，７９：１８８９－１８９２〔２２〕ＢｌｏｍｍａａｒｔＥＦｅｔａｌ．Ｔｈｅｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ３－ｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｗｏｒｔｍａｎｎｉｎａｎｄＬＹ２９４００２ｉｎｈｉｂｉｔａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｉｓｏｌａｔｅｄｒａｔｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ．ＥｕｒＪＢｉｏｃｈｅｍ，１９９７，２４３：２４０－２４６〔２３〕ＭａｔｈｅｗＲｅｔａｌ．Ｒｏｌｅｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｃａｎｃｅｒ．ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒ，&&&&&&&&〔２４〕ＣｕｅｒｖｏＡＭｅｔａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ：ｉｎｓｉｃｋｎｅｓｓａｎｄｉｎｈｅａｌｔｈ．ＴｒｅｎｄｓＣｅｌｌＢｉｏｌ，２００４，１４（２）：７０－７７〔２５〕ＬｉａｎｇＪｅｔａｌ．ＴｈｅｅｎｅｒｇｙｓｅｎｓｉｎｇＬＫＢ１－ＡＭＰＫｐａｔｈｗａｙｒｅｇｕｌａｔｅｓｐ２７（ｋｉｐ１）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｍｅｄｉａｔｉｎｇｔｈｅｄｅｃｉｓｉｏｎｔｏｅｎｔｅｒａｕｔｏｐｈａｇｙｏｒａｐｏｐｔｏｓｉｓ．ＮａｔＣｅｌｌＢｉｏｌ，２００７，９：２１８－２２４〔２６〕ＴｏｔｈＳｅｔａｌ．Ｃｅｌｌｕｌａｒａｕｔｏｐｈａｇｉｃｃａｐａｃｉｔｙｃｈａｎｇｅｓｄｕｒｉｎｇａｚａｓｅｒｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄｔｕｍｏｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｉｎｔｈｅｒａｔｐａｎｃｒｅａｓ．Ｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｉｎａｌｌｐｒｅｍａｌｉｇｎａｎｔｓｔａｇｅｓａｎｄｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｌｏｓｓｏｆｃｙｃｌｏｈｅｘｉｍｉｄｅｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏｆｓｅｇｒｅｇａｔｉｏｎａｌｏｎｇｗｉｔｈｍａｌｉｇｎａｎｔｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ．ＣｅｌｌＴｉｓｓｕｅＲｅｓ，２００２，３０９：４０９－４１６〔２７〕ＴｏｔｈＳｅｔａｌ．Ｃｈａｎｇｅｓｉｎｃｅｌｌｕｌａｒａｕｔｏｐｈａｇｉｃｃａｐａｃｉｔｙｄｕｒｉｎｇａｚａｓｅｒｉｎｅ－ｉｎｉｔｉａｔｅｄｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．ＡｃｔａＢｉｏｌＨｕｎｇ，２００１，５２：３９３－４０１〔２８〕ＮｇｕｙｅｎＴＭｅｔａｌ．Ｋｒｉｎｇｌｅ５ｏｆｈｕｍａｎｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ，ａｎａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎｄｕｃｅｓｂｏｔｈａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄａｐｏｐｔｏｔｉｃｄｅａｔｈｉｎｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ．Ｂｌｏｏｄ，２００７，１０９：４７９３－４８０２〔２９〕ＲａｍａｋｒｉｓｈｎａｎＳｅｔａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ，２００７，３：５１２－５１５〔３０〕ＹａｎａｇｉｓａｗａＨｅｔａｌ．Ｈｓｐｉｎ１，ａｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｗｉｔｈＢｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ，ｉｎｄｕｃｅｓａｃａｓｐａｓｅ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｕｔｏｐｈａｇｉｃｃｅｌｌｄｅａｔｈ．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｆｆｅｒ，２００３，１０：７９８－８０７〔３１〕ＳｗｅｒｄｌｏｗＳｅｔａｌ．Ｂｃｌ－２－ｒｅｇｕｌａｔｅｄｃａｌｃｉｕｍｓｉｇｎａｌｓａｓｃｏｍｍｏｎｍｅｄｉａｔｏｒｓｏｆｂｏｔｈａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙ．ＤｅｖＣｅｌｌ，２００７，１２：１７８－１７９〔３２〕ＬｉａｎｇＣｅｔａｌ．ＡｕｔｏｐｈａｇｉｃａｎｄｔｕｍｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｏｆａｎｏｖｅｌＢｅｃｌｉｎ１－ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎＵＶＲＡＧ．ＮａｔＣｅｌｌＢｉｏｌ，２００６，８：６８８－６９９〔３３〕ＫａｎｚａｗａＴｅｔａｌ．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｐｈａｇｉｃｃｅｌｌｄｅａｔｈｉｎｍａｌｉｇｎａｎｔｇｌｉｏｍａｃｅｌｌｓｂｙａｒｓｅｎｉｃｔｒｉｏｘｉｄｅ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００３，６３：２１０３－２１０８〔３４〕ＡｂｅｄｉｎＭＪｅｔａｌ．ＡｕｔｏｐｈａｇｙｄｅｌａｙｓａｐｏｐｔｏｔｉｃｄｅａｔｈｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｆｏｌｌｏｗｉｎｇＤＮＡｄａｍａｇｅ．ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｆｆｅｒ，２００７，１４：５００－５１０&&&&&&&&Antitumorandautophagy&&&&Hai-TaoShi,PanWang&&&&(CollegeofLifeSciences,ShaanxiNormalUniversity,Xi’an710062,China)&&&&&&&&Abstract&&&&&&&&Autophagyisacatabolicprocessthatwidelypresentsineukaryoticcells.Itisinvolvedinmanyphysiologicaland&&&&&&&&pathologicalprocesses.Theregulationofautophagyiscomplexandsignalingpathwaysplayimportantrolesinthisprocess.Abnormalautophagyisrelatedwithoccurrenceanddevelopmentoftumor.Andithasmulti-facetedimpactontheprocessoftumor.Theresearchofautophagynotonlyrevealscomplexityanddiversityoforganism’sownregulationandcontrol,butalsoprovidesnewideasfortumorgenetherapyandforovercomingtumordrugresistanceresearch.Here,thisarticlereviewsthelatestresearchprogressontheoccurrence,regulation,functions,molecularmechanismofautophagyaswellastherelationshipbetweenautophagyandtumors,toprovidecluestoanti-cancerresearch.Kautophagy-autophagosome&&&&&&&&
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