本研究中，深圳湾实验室饶浪教授联合新加坡国立大学陈小元教授和南方医科大学Guang-Tao Yu成功构建了基于基因工程技术改造的融合细胞外囊泡(Fus-CVs)，并通过先天免疫和适应性免疫双重途径激活机体自身的抗肿瘤免疫效应。具体原理如下：通过对小鼠乳腺癌细胞4T1的基因编辑使其产生的细胞外囊泡表达SIRPa，同时编辑小鼠黑色素瘤细胞B16F10使其产生的细胞外囊泡表达PD1蛋白，收集细胞外囊泡，通过膜融合技术构建表达SIRPa和PD1蛋白的杂化囊泡。SIRPa能够阻断肿瘤表面CD47抗吞噬信号蛋白的作用，引导巨噬细胞杀伤肿瘤细胞，激活先天免疫过程。PD1蛋白能够阻断肿瘤表面PDL1蛋白对T细胞的免疫抑制作用，激活适应性免疫过程。从而实现先天与适应性免疫效应的双重激活。此外，Fus-CVs的双特异性靶向设计有望确保对肿瘤细胞的靶向性，减少了全身副作用，提高了治疗效果。

作者在小鼠恶性黑色素瘤和乳腺癌模型中，证明Fus-CVs通过抑制术后肿瘤复发和转移显著提高模型动物的总体生存。为多靶点免疫检查点封锁治疗提供了一个具有潜力的平台。

原理图：用于多靶点免疫检查点阻断(ICB)治疗的基因可编程融合细胞囊泡(Fus-CVs)的制备。

图1、Fus-CVs的制备与表征。

图2、Fus-CVs阻断CD47和PD-L1检查点，提高抗肿瘤免疫能力。

图3、用Fus-CVs双阻断CD47和PD-L1可抑制B16F10肿瘤的生长，并获得有效的抗肿瘤免疫。

通讯单位：浙江大学；新加坡国立大学；厦门大学

基于不同细胞死亡机制的联合治疗已显示出肿瘤治疗的前景。然而，在设计时对于整合不同的治疗模式往往缺乏合理的理论依据，以最大程度地协同治疗效果。

基于此，新加坡国立大学陈小元教授、厦门大学周子健教授和浙江大学Longguang Tang基于铁死亡和光热效应联合治疗的作用机制，报告了一种纳米药物治疗癌症的配方。将croconaine分子用作光热转换器和铁螯合剂，铁螯合剂可以很容易被牛血清白蛋白包裹，从而获得生物相容性和稳定的Cro-Fe@BSA纳米粒子。

图1. (a)制备铁(III)配位croconaine分子与牛血清白蛋白包被以获得CroFe@BSA纳米颗粒的示意图。(b)铁中毒与光热效应互惠结合治疗癌症的机制。

要点1.研究人员将croconaine分子与Fe3+离子的配位(即Croo-Fe配合物)显示吸收峰显著下降，导致光热和PA效应大大降低。然后，使用BSA封装Croo-Fe配合物以获得Cro-Fe@BSA纳米粒子，以提高生物相容性和稳定性。

要点2.Cro-Fe@BSA纳米颗粒在肿瘤环境中表现出一种激活的光热效应，由于温度依赖性Fenton反应动力学，这种光热效应可促进自由基的形成，而铁离子作用下自由基的形成又可破坏热休克蛋白的热诱导形成。从而阻止了癌细胞的自我保护机制对热的反应。这种互惠互利的策略导致了高效的抗癌作用。

要点3.在相对低pH和高GSH浓度的肿瘤环境中，Fe3+离子可以被还原成Fe2+离子，并与croconaine分子分离。同时，这一过程恢复了croconaine分子的光热和PA效应。细胞内GSH的消耗和Fe2+离子的产生共同促进了肿瘤细胞通过铁细胞凋亡途径死亡。此外，在体外和体内均证实了PTT和铁离子在癌症治疗中的互利效应，这突出了考虑联合治疗的作用机制对改善癌症治疗的优点。

Cro-Fe@BSA纳米粒子可激活的光声和磁共振成像性能为安全可靠的癌症治疗提供了一个智能的范例。这项研究可以从协同不同治疗方式的有利位置开辟设计纳米药物的新途径。

图4. (a) PTT和铁下垂互利协同效应的拟议机制。(b)不同浓度的Cro-Fe@BSA在不同功率密度(0.5和1.0 W/cm2)的激光照射下培养4T1细胞后的细胞活力谱(n = 5)。(c, d) 4T1细胞中GSH和亚铁离子分别在不同处理下培养(n=3)。(e) 4T1细胞经不同处理孵育后的共聚焦荧光图像。BODIPY

陈小元教授于1999年获得美国爱达荷大学博士学位，曾先后在Syracuse大学和Washington大学圣路易分校进行博士后研究，于2002年进入南加州大学放射学系任助理教授，2004年转入斯坦福大学，2008年升为副教授，2009年加入美国国立卫生研究院(NIH)生物医学影像及医学工程所(NIBIB)任终身资深研究员，分子影像及纳米医学实验室主任。陈教授于2020年加入新加坡国立大学医学院和工程学院，任终身Nasrat

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