群体药物动力学及其应用Population Pharmacokinetics and Its Application 卢炜 北京大学药学院 研究群体药物动力学的目的-更加深入完整地了解药物的体内过程 观测病人群体的药物动力学和药效动力学的整体特征 观察相關因素(固定效应)对於群体药物动力学和药效动力学的影响 分别评估个体间、个体内随机变异性的影响 群体药物动力学模型与 传统药物动力學模型 的比较 一室模型静脉注射 群体、亚群体与个体的关系 某药物静脉给药时服从一室模型分布且其表观分布容积 (V) 与体重 (BW) 呈正相关关系。 普通药物动力学表达方法 群体药物动力学表达方法 i:亚群体序号 pop:群体 j:个体序号 ?: 参数的个体间变异 k:浓度值序号 ?: 模型误差(个体内/实验间变异) 对藥物体内过程 可能产生影响的因素 -群体药物动力学的研究对象 固定效应因素 -个体间差异 随机效应因素 -个体间差异、个体内/实验间差异 固定效应因素 -可测量,相对稳定 生理学因素 年龄、性别、体重、种族、肝肾功能、习惯嗜好(烟、酒、茶…)等 病理学因素 疾病种类、程度、并发症、合并用药等 环境因素 实验人员、场所、时间、药品批次、来源等 固定效应因素 对药物体内过程的影响方式 连续性变化因素 -年龄、体重、肝肾功能等 非连续性变化因素 -种族、嗜好、性别等 连续性变化因素(以体重为例) 非连续性变化因素(以剂型为例) 对药物体内过程 可能产生影响嘚因素 -群体药物动力学的研究对象 固定效应因素 -个体间差异 随机效应因素 -个体间差异、个体内/实验间差异 随机效应因素 -难以测量,但符合某種分布特征 个体间随机变异 ? (0, ?2) 个体内/实验间随机变异 ? (0, ? 2) 个体间随机变异因素? (Eta) 对药物体内过程的影响 参数个体间变异的分布特征-正态分布(右图),对數正态分布(左图) 个体间随机变异 ? (0, ?2) Ppopi: 亚群体i的参数典型值 ?ij : 个体间随机变异 Pij: 亚群体i个体j的参数个体值 个体内/实验间随机变异因素 ? (Epsilon)所反映的模型误差 个体内/实验间随机变异 ? (0, ?2) i:亚群体序号 Yobs：观测值 j:个体序号 Ypred:预测值 k:浓度值序号 ?:模型误差(个体内/实验间变异) 误差模型-加合型(左),比例型(中),指数型(右) 藥物动力学中的常用研究方法 药物动力学中模型拟合常用算法 个体内模型(Inter-Indv) 群体药物动力学的特点-NONMEM法 对于富集或稀疏数据组(rich or sparse data set)的分析 各固定效應影响的统计学评价 个体间/个体内随机变异水平的定量评估 临床各期中对于药物动力学/药效动力学相关关系（PK/PD）的研究 群体药物动力学的模型化过程 检视数据 基础结构模型的建立 初始结构模型 随机误差模型 群体模型的建立 正向模型化建立全量模型(p<0.05) 逆向模型化建立最终模型(p<0.005) 最終模型的校验 内部验证 外部验证 群体药物动力学的模型化过程 检视数据 图,表分析剔除异常数据 背景分析验证固定效应因素的代表性 群体药粅动力学的模型化过程 基础结构模型的建立 初始结构模型(目标函数,AIC,图形,合理性) (1, 2, 3室模型) 随机误差模型 群体模型的建立 正向模型化建立全量模型(p<0.05) 剂型因素与厂家因素校正前(左图)后(右图)的比较 逆向模型化建立最终模型(p<0.005) 群体模型的建立 逆向模型化建立最终模型(p<0.005) 固定效应校正前(左上)后(祐下)参数V2分布特征的变化 群体药物动力学的模型化过程 最终模型的校验 内部验证 数据分割法(大部建模,少数验证) 交错确认法(每

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