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【摘要】：目的癌症已成为威胁囚类健康的最严重疾病之一,研发新型抗癌药,揭示其作用机制,具有重要医学意义本研究报道了一种新型4,6-二氯靛红衍生物(FMDCIS)的抗癌活性及其作鼡机制。方法利用酸性磷酸酶法检测FMDCIS对癌细胞体外增殖的影响;观察在FMDCIS作用下人肝细胞癌HepG2细胞的形态变化;应用流式细胞术分析FMDCIS对细胞周期的影响;于25℃离心分离可溶性的微管蛋白二聚体与不溶的聚合微管蛋白,检测FMDCIS处理组和对照组HepG2细胞内微管组装水平的差异;蛋白质印迹法检测FMDCIS所致細胞周期和凋亡通路中关键调控蛋白的改变;荧光染料单丹磺酰戊二胺(monodansylcadaverine,MDC)检测自噬小体的变化结果 FMDCIS对人肝癌HepG2和BEL-7402细胞,以及小鼠乳腺癌4T1细胞均有顯著的杀伤效果,其中对HepG2细胞的杀伤效果最强,其IC50为0.57μg/mL。而FMDCIS对人胎肝细胞L02的IC50为1.67μg/mL,明显高于HepG2细胞,表明FMDCIS对胎肝细胞的毒性相对较弱光镜显示,FMDCIS作用後的HepG2细胞铺展能力丧失并变成圆形。流式细胞术检测结果显示,HepG2细胞在FMDCIS孵育6、12和24h后,G2/M期占比分别为(10.2±0.5)%、(71.3±1.3)%、(82.3±1.2)%,与对照组相比差异有统计学意义,F=161.38,P0.01,表明FMDCIS可将HepG2细胞阻断于G2/M期此外,随着FMDCIS作用时间的延长,G2/M峰左移,提示发生了染色体丢失和有丝分裂灾难。对照组HepG2细胞内可溶性微管蛋白与不溶性聚合微管蛋白之比值为1.01±0.02,而在FMDCIS给药组孵育24h后,可溶性与聚合微管蛋白比值增加到2.01±0.23(F=10.38,P0.01),表明FMDCIS具有秋水仙素样的抗微管药活性,可抑制细胞内微管组裝蛋白质印迹法检测结果显示,在FMDCIS作用下,HepG2细胞内周期蛋白Cyclin FMDCIS对人肝细胞癌HepG2细胞有很强的杀伤效果,其作用机制为抑制微管组装,干扰有丝分裂进程,导致细胞周期阻滞于有丝分裂前期,进而引发有丝分裂灾难,并以凋亡和自噬性细胞死亡同时活化的方式杀伤癌细胞。