原标题：药学综合与技能丨常用药物的治疗监护（抗凝血药和抗血小板药的治疗监护）

抗凝血药和抗血小板药的治疗监护

降低血液凝固性以防止血栓的形成，主要用于血栓性疾病的纺治。临床上常用的抗凝血药有三类，即维生素K拮抗剂、肝素及低分子肝素、直接凝血酶抑制剂。

（1）维生素K拮抗剂主要有华法林钠（只有体内抗凝作用），作用强且稳定，且价格便宜。其作用与肝素比，应用疗便、价格便宜且作用持久。

（2）肝素和低分子肝素以起效迅速，在体内外均有抗凝作用，可防止急性血栓形成而成为抗血栓首选药。低分子肝素主要有依诺肝素、那屈肝素钙、达肝素钠。与肝素相比，低分子肝素对延长凝血激酶（APTT）作用弱，血浆半衰期长2倍，对血小板功能、脂质代谢影响小。

（3）直接凝血酶拮抗剂 包括凝血因子Xa抑制剂磺达肝癸钠和直接凝血酶抑制剂水蛭素、重组水蛭素和比伐卢定；另外，阿加曲班主要针对凝血因子Ⅱa和Xa因子抑制剂；合成戊糖和口服直接凝血酶抑制剂有希美加群。

可抑制血小板聚集，抑制动脉中血栓形成，是防治动脉血栓性疾病的重要治疗药。围绕激活血小板聚集的主要因素，抗血小板药按作用机制可分为6个亚类：

（1）环氧酶抑制剂 主要有阿司匹林。

（2）二磷酸腺苷受体阻断剂 噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷。

（3）血小板膜糖蛋白GPⅡb／Ⅲa受体抑制剂 目前临床应用的有阿昔单抗、替罗非班、依替巴肽、拉米非班。

（4）磷酸二酯酶抑制剂 双嘧达莫、西洛他唑。

（5）血小板腺苷环化酶刺激剂 主要激活cAMP水平，抑制血小板的聚集，药物有肌苷、前列环素、依洛前列素和西卡前列素。

（6）血栓烷合成酶抑制剂 主要有奥扎格雷钠。

根据2007年，美国心脏病学学会（ACC）／美国心脏协会（AHA）与欧洲心脏病学学会（ESC）

同时颁布的非ST段抬高型急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）管理治疗最新指南，急性冠状动脉综合征（ACS）的治疗包括三大策略：抗血小板治疗、抗凝治疗和溶栓治疗。

一旦出现不稳定型心绞痛／非ST段抬高型心肌梗死，需尽快在抗血小板治疗的基础上给予患者抗凝血药。对于介入方案，应选用伊诺肝素和普通肝素，或比伐卢定和磺达肝癸钠；对于保守方案，可选择伊诺肝素、普通肝素或者磺达肝癸钠；对予选择保守治疗的患者，如果有较高的出血风险，倾向于选择磺达肝癸钠。

阿司匹林作为抗血小板药的“基石”：

对所有发生急性缺血性心血管事件者，如心肌梗死、不稳定型心绞痛、缺血性脑卒中、一过性脑缺血发作等，若无禁忌，应尽快给予阿司匹林150-300mg／d口服，1～7d后改为75～150mg／d，长期维持。

对所有冠心病或缺血性脑卒中者均应长期服用阿司匹林75～150mg／d作为二级预防。

研究证明：氯吡格雷+阿司匹林＞＞阿司匹林。

对阿司匹林过敏或不耐受者，氯吡格雷可作为阿司匹林的替代治疗，用于心血管病一、二级预防。

2006年ACC／AHA／ESC房颤指南推荐低危或有抗凝禁忌的房颤患者可口服阿司匹林，存在一项以上中危或一项高危因素的患者应使用华法林。房颤抗凝应该权衡利弊，小剂量开始，注意调整，严密监测INR。大多数合并稳定性冠状动脉的房颤患者，单纯华法林抗凝（INR 2.0～3.0）应足以提供满意的抗血栓治疗，预防脑或心肌缺血事件的发生。

抗凝血药华法林治疗监护点

1.华法林起效滞后的时间段须联合应用肝素华法林服后的抗凝作用出现较慢，对急需抗凝者应同时联合选用肝素或低分子肝素，一般在全量肝素已出现抗凝作用后，再以华法林进行长期抗凝治疗。同时其疗效于给药5～7d后才可稳定。华法林和肝素同时延续肝素最少5-7d直至INR控制在目标范围内2d以上，才可停用肝素，继以华法林维持治疗。

2.监护华法林所致的出血和国际标准化比值，出现出血倾向时需要及时救治应用华法林过量易致出血，尤其当监测国际标准化比值（INR检测口服抗凝剂的首选指标）>4时出血危险性增加，INR>5时危险性急剧增加。如出现抗凝过度、INR超范围，高危出血倾向，将华法林减量或停服，监测INR降至目标范围再从小剂量开始应用。如患者有高危出血倾向，需将INR在24h内降至正常，可口服维生素K11-2.5mg。紧急纠正应缓慢静注维生素K15～10mg（>30min，静注后恢复凝血功能需4h）。当有严重出血或INR>20时，可应用维生素K110mg、新鲜血浆和凝血酶原复合物缓慢静注。当重新使用华法林时应同时给予肝素，直至患者恢复对华法林敏感性。

3.规避可缩短华法林作用时间的联合用药许多药可与华法林发生相互作用，产生拮抗而影响华法林的疗效和缩短作用时间，在治疗期间应予规避，酌增剂量。包括有：①抗菌药物（双氯西林、萘夫西林、灰黄霉素、利福平、甲硝唑、磺胺）。②抗癫痫药（扑米酮、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、异戊巴比妥）。③抗肿瘤药（环磷酰胺、硫唑嘌呤、安鲁米特、巯嘌呤）。④催眠药：水合氯醛、氯氮草、地西泮。⑤糖皮质激素。⑥利尿剂（氯噻酮、螺内酯）。⑦非甾体抗炎药（阿司匹林、吲哚美辛、保泰松）。⑧抗甲状腺药（丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑）。⑨抑酸药（西咪替丁、雷尼替丁）。⑩其他（别嘌醇、莫雷西嗪、奎尼丁、氯贝丁酯、维生素K、雌激素、避孕药、氟哌利多、维生素C、曲唑酮等）。

4.基因检测利于选择适宜的华法林起始剂量近年的许多研究显示，某些基因的遗传变异可能是造成个体问华法林维持剂量差异的主要原因。如CYP2C9和CYP2C19基因变异导致35%～50%的患者对华法林反应存在个体差异，他们需要更低的起始剂量。接受华法林抗凝治疗。如果服用过量则可出现致命性出血，但剂量过低则有血栓风险，因此选择适宜的起始剂量十分重要。2007年8月16日，美国FDA也批准更新华法林药品说明书，要求在警示信息中标明人的遗传差异可能影响其对药物的反应。

5.稳定摄食含维生素K的蔬菜 华法林作维生素K拮抗剂，在治疗期间进食富含维生素K的食物应尽量稳定。富含维生素K来源为绿色蔬菜叶，如大蒜、生姜、洋葱、海藻、豆腐、菠菜、胡萝卜、蛋黄、猪肝、绿茶等，长期服用可导致华法林的并发症。

6.规避华法林的禁忌证①严重肝肾功能不全、未控制的高血压、凝血功能障碍、最近颅内出血、活动性溃疡、感染性心内膜炎、心包炎或心包积液、过敏和外伤者禁用。②于近日择期手术和术后3日及行脑、脊柱和眼科手术者禁用。③对维生素K严重缺乏者，可及时停药。④华法林易通过胎盘屏障，可致畸胎，导致流产和死胎率高达16%，妊娠早期服用可致“胎儿华法林综合征”；妊娠晚期服用可引起母体和胎儿出血、死胎。对先兆流产、妊娠期妇女禁用。

1.监护肝素所致的出血，监测活化部分凝血活酶时间

出血是应用肝素最常见的不良反应。（出血倾向者慎用）对行手术者，伴有出血性疾病的患者，严重的高血压患者，最近或过去曾有出血史或转移性癌等患者要慎用肝素。轻度出血时停药即可，明显出血者需输血或应用特异性拮抗药硫酸鱼精蛋白。由于疾病、患者、药物的生物利用度等原因，肝素的给药方法、给药剂量及所产生的疗效有很大的差异，因而在应用大、中剂量肝素时，尤其是长期应用时，应检测全血凝固时间（CT）、凝血酶时间（PT）或活化部分凝血活酶时间（APTT），以监测肝素的效应和控制或调解肝素的用量。一般以延长正常APTT的倍数计，例如在治疗活动性血栓形成时，最佳的肝素剂量是使APTT较正常值延长1.5～2.5倍。

2.注意肝素的禁忌证和规避肝素所致的不良反应

肝素相对禁忌证是未经治疗的血友病和其他出血性疾病、血小板计数<6×109／L的血小板减少症、有血小板减少症病史、消化性溃疡、新近的脑出血、严重高血压、严重肝脏疾病、食管静脉曲张、大的创伤以及新近做神经外科手术和眼部手术者。

（1）治疗量的肝素不能用于脊柱和硬膜外麻醉的患者。有些人可能发生肝素过敏症。亭扎肝素含有亚硫酸盐，会使肾衰竭者的病情加重。

（2）低分子肝素主要经肾脏清除，用于肾衰竭者要慎重。可在应用肝素同时监测APTY0如将低分子肝素用于血栓预防或治疗，也可考虑用抗-Xa测定监控。

（3）肝素一般在给药后3～10d时，可能出现肝素性血小板减少症，因此需监测血小板计数。处理此不良反应的方法是停药，多数在停药4d内可恢复正常。

（4）长期应用肝素（2万U／d，6个月以上）可引起骨质疏松，因此对已有骨质疏松者禁用，特别是用于预防和治疗妊娠期间血栓栓塞时，建议和阿司匹林合用。

3.规避与肝素的配伍禁忌和有相互作用的联合用药

（1）肝素与下列药物有配伍禁忌：青霉素钾或青霉素钠、头孢噻啶、头孢噻吩钠、红霉素、氰基糖苷类、硫酸多粘菌素8、盐酸万古霉素、环丙沙星乳酸液、盐酸柔红霉素、阿柔比星、玻璃酸酶、氢化可的松、氯丙嗪、异丙嗪等。

（2）肝素与口服抗凝药或抗血小板药如阿司匹林和双嘧达莫合用时应谨慎。NSAID会增加肝素的危险性。肝素可抑制肾上腺分泌醛固酮，因此可造成高血钾，特别是同时使用留钾药时，更易出现高血钾症状。

（3）甲硫咪唑、丙硫氧嘧啶与肝素有协同作用。

4.特殊患者的肝素监护大量饮酒者应用肝素时更易诱发出血。与不吸烟者相比，吸烟者肝素的半衰期缩短而消除加快。（烟酒对肝素作用：酒重（加重ADR）烟轻（降低疗效））肝素在肝内代谢，经肾排出，3～4h血凝恢复正常，肝肾功能低下者及老年人应酌减肝素的用量。

5.注意肝素的给药途径 肝素不能通过胃肠道吸收，皮下、肌内或静脉给药均吸收良好，但肌内注射刺激性较大，可引起注射部位血肿，故只能静脉注射、静脉滴注或深部皮下注射，最好是连续注射或者皮下注射。通常使用预防剂量作为肝素皮下注射的剂量，皮下注射20-60min起效。

6.低分子量肝素的监护 与普通肝素相比，低分子肝素具有抗栓作用强，皮下注射易吸收，副作用小等特点。

（1）低分子量肝素对APTT没有明显的作用，治疗过程中应监测血浆抗-Xa的活性。

（2）不同的低分子量肝素在不同的推荐剂量下有不同特点，一定要查看不同产品的使用说明。

（3）药物溶解后的溶液须在12h内使用，不可肌内注射。

（4）对妊娠过程、胎儿和新生儿均无有害作用，但含防腐剂的注射液因含有能够通过胎盘的苯甲醇，故在妊娠阶段不能使用。

（5）低分子量肝素可能发生荨麻疹和速发型超敏反应，迟发性超敏反应多发生于女性，通常是在绝经后、妊娠或产后期，发病机制是激素水平的波动。

抗血小板药阿司匹林、噻氯匹定和氯吡格雷治疗监护点

1.监护抗血小板药导致的出血 抗血小板药可致胃肠溃疡和出血，为此，应注意监护：

（1）服用期间应定期监测血象和异常出血情况；对肾功能明显障碍者应定期检查肾功能。

（2）掌握适宜剂量，一项纳入287项研究的荟萃分析显示：阿司匹林75mg／d，心血管事件下降比例不足15%，75～150mg／d下降32%，为最大疗效，150～325mg／d下降不及25%。

（3）噻氯匹定与任何血小板聚集抑制剂、溶栓剂及导致低凝血酶原血症或抗血小板药合用均可加重出血的危险。

（4）长期服用抗血小板药前，对有溃疡病史患者，应检测和根除幽门螺杆菌。

（5）推荐个体化用药方案。心脑血管事件高发时段为上午6-12时，6～11时冠状动脉血流明显减少，心肌缺血、血小板聚集增加，为心肌供血不足的高峰。阿司匹林普通制剂于晨起6～8时服用，药效高，体内排泄和消除慢；而阿司匹林肠溶制剂服后需3～4h才达血药峰值，如上午服用则不能起到最佳的保护作用。且18-24时是人体新血小板生成的主要时段，阿司匹林肠溶制剂晚餐后30-60min是服用最佳时间。

2.评价氯吡格雷与阿司匹林合用的优劣 氯吡格雷与阿司匹林合用对血小板的抑制作用增强，但不良反应比单用阿司匹林或氯吡格雷发生率更高。因此，药师应从下列问题进行监护：①对阿司匹林单药预防效果良好者无需联合治疗，对阿司匹林有禁忌证或不适宜患者可以氯吡格雷替代，但应监测严重出血事件的危险。②如必须联合治疗时，应监测国际标准化比值（INR），控制在2.0-2.5。

3.监护氯吡格雷+质子泵抑制剂诱发的心脏突发事件 为最大限度地减少以阿司匹林、氯吡格雷为代表的抗血小板药所诱发胃灼热、胃溃疡和出血，很多ACS患者或行PCI患者在单独服用氯吡格雷或与阿司匹林合用时，常规合用奥美拉唑等质子泵抑制剂（PPI）。然而，最新临床观察显示：氯吡格雷与PPI长期合用会增加心脏突发事件及死亡率50%。FDA于2009年5月要求企业修改说明书，强调应用氯吡格雷时慎用PPI，必要时改用对CYP2C19影响较小的雷贝拉唑、雷尼替丁及胃黏膜保护剂米索前列醇、硫糖铝；或应用不经CYP代谢的抗血小板药普拉格雷。

为此，药师应注意监护：

（1）氯吡格雷为一前药，须经CYP2C19代谢为有活性产物，已知85%氯吡格雷是经脂酶水解代谢为无活产物排出体外，仅15%经CYP2C19代谢为有活性产物，发挥抗血小板作用，说明在较低浓度即可发挥拮抗血小板作用，意即血浆药物浓度的微小变化（增高或降低）就能影响其疗效的强弱。

（2），奥美拉唑既是CYP2C19的底物，又是CYP2C19强抑制剂，与氯吡格雷同服，可抑制其生物转换为活性代谢物，就不能拮抗血小板聚集而阻止血栓。同时与主要经CYP2C19代谢的药物阿米替林、西酞普兰、艾司西酞普兰、氯米帕明、地西泮、氟硝西泮、氟西汀、舍曲林、环磷酰胺、华法林、普萘洛尔、甲苯磺丁脲、伏立康唑、苯妥英钠、奋乃静、他莫昔芬等谨慎合用。

（3）对患者综合评估收益与风险个体化处理。

4.监护抗血小板药的禁忌证

（1）阿司匹林并非人人皆宜；应慎用于高危人群，包括有用药史、女性、大于65岁的老年人、有消化道溃疡或出血病史、合并Hp感染、联合用药（抗血小板药、抗凝血药、非甾体抗炎药、糖皮质激素）者。

（2）抗血小板药的药效与血浆浓度无关，其作用时间与血小板存活半衰期（7d）有关，因此，对择期手术，且无需抗血小板治疗者，应于术前l周停用抗血小板药，否则易致术中出血或术后有穿刺部位出血和血栓形成。

（3）噻氯匹定对过敏者禁用，血液病和出血时间延长的出血性疾病、白细胞计数减少、血小板和粒细胞缺乏症者慎用，妊娠及哺乳期妇女慎用。氯吡格雷对肾功能不全或有尿结石者忌用，有血液病史禁用，活动性消化性溃疡患者禁用。

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