LASEK术后疱疹病毒感染的诊断与治疗--《吉林大学》2012年硕士论文
LASEK术后疱疹病毒感染的诊断与治疗
【摘要】：角膜感染为准分子激光上皮下角膜磨镶术（laser subepithelial kerato-mileusis, LASEK）术后最严重的并发症之一，常可引起视力的严重损害。导致LASEK术后疱疹病毒感染的主要原因有：手术刺激和准分子激光照射诱发潜伏的疱疹病毒活化；术后局部长期应用皮质类固醇激素；也可能是上述因素综合作用的结果。及时诊断和有效的抗病毒治疗是避免视力严重损害的关键。病毒分离培养曾被公认为诊断病毒感染的金标准，但其存在一定限制，不适合快速诊断，而多重PCR通过一次反应，检测多个目的基因，可能会成为眼部病毒感染有效的诊断方法。LASEK术后疱疹病毒感染性角膜炎的治疗方法主要是根据病情局部及全身联合应用抗病毒药物治疗。
本研究应用病毒分离培养和多重PCR方法检测LASEK术后疱疹病毒感染，比较不同方法检测的敏感性和精确性，探讨其发病相关因素及药物联合治疗效果，为临床诊治提供参考。方法：
对2006年1月至2009年7月于我院行LASEK手术896例（1782眼）中，术后疑为疱疹病毒性角膜炎的9例（15眼）患者进行分析。记录所有患者临床表现，采集泪液和角、结膜拭子，应用病毒分离培养和多重PCR法进一步明确诊断同时确定感染病毒种类。局部及全身联合应用抗病毒药物治疗。
LASEK术后单纯疱疹病毒性角膜炎（herpes simplex keratitis, HSK）病变形态不典型，呈单个或多个散在的点片状浸润，角膜上皮水肿明显，边界不清，容易形成瘢痕。病毒分离培养6眼结果阳性，为单纯疱疹病毒1型(herpes simplex virus type1, HSV-1)感染，9眼结果阴性。多重PCR检测13眼结果阳性，其中12眼HSV-1感染，1眼水痘带状疱疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）感染。多重PCR方法比病毒分离培养法敏感，病毒检出率高。经抗病毒治疗后，8例（13眼）角膜恢复透明，1例（2眼）残留Ⅰ级和Ⅱ级角膜上皮下混浊（Haze）。
(1)LASEK术后角膜病毒感染以HSV-1常见，伴皮肤疱疹时高度怀疑VZV感染。(2)术中准分子激光消融前弹力层和前部角膜基质层，发生疱疹病毒感染时病变形态不典型。(3)应用多重PCR方法诊断，省时省力，阳性率高，可确定感染病毒种类，是适合眼部疱疹病毒感染的诊断方法。(4)联合应用抗病毒药物可加快病变愈合，缩短病程。(5)术前详细询问病毒感染既往史也很重要。
【学位授予单位】：吉林大学【学位级别】：硕士【学位授予年份】：2012【分类号】：R779.63
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角膜板栗刺异物伤的临床诊断与治疗观察
优质期刊推荐结膜瓣遮盖联合虹膜嵌顿术治疗全层感染真菌性角膜炎--《国际眼科杂志》2012年05期
结膜瓣遮盖联合虹膜嵌顿术治疗全层感染真菌性角膜炎
【摘要】：目的:观察结膜瓣遮盖联合虹膜嵌顿术治疗全层感染真菌性角膜炎的疗效。方法:分析1-04在邢台眼科医院行结膜瓣遮盖+虹膜嵌顿术的深部真菌性角膜炎患者26例26眼,全部的病灶的范围均(5×5)mm2,角膜刮片检查真菌菌丝全部为阳性;前房积脓(+),病灶均较致密,术前不能确定病灶累及深度;在术中,当病灶剖切至接近后弹力层深度时,根据临床特点,对于病灶累及角膜全层,但直径≤1mm的患者,人为在残余病灶的近周边处刺透角膜,造成角膜穿孔,自角膜穿孔或破溃处注吸前房积脓和抛光内皮斑后,将相邻近的虹膜嵌顿在角膜穿孔处,并用缝线固定1～2针,最后行结膜瓣遮盖术,尽量保持水密,术后继续给予抗真菌治疗并密切观察。结果:患者26例中有5例在病灶剖切中自行破溃,3例在病灶剖切中不慎切透,18例角膜基质床在剖切过程中完整;结膜上皮恢复时间为13.44±2.21d;24例感染得到控制,成功率为92%;2例因感染未控制而改为角膜移植术,最终控制感染。结论:结膜瓣遮盖联合虹膜嵌顿术是治疗小范围的全层真菌性角膜炎的有效方法,它可以控制感染,为以后的增视手术创造条件,适合在基层医院开展。
【作者单位】：
【分类号】：R779.6
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角膜胶原蛋白研究进展
【摘要】& 　　角膜的透明性对角膜而言很重要，一旦受到破坏，必将影响物体在视网膜上成像的清晰度，而角膜的透明性主要取决于基质层中胶原纤维的有序排列。本文简要概括了角膜胶原的分子结构、分布、生理生化和病理改变等方面的研究。
【关键词】& 角膜；胶原；分子结构；生物合成
　　Research advances of cornea collagen protein
　　Lü?Hong Deng, Wei?Li Li
　　Department of Ophthalmology, the Second Affiliated Hospital of Nanhua University, Hengyang 421001, Hunan Province, China
　　Correspondence to: Lü?Hong Deng. Department of Ophthalmo?logy, the Second Affiliated Hospital of Nanhua University, Hengyang 421001, Hunssan Province, China. .cn
　　Abstract　Transparency is important to cornea. Once transparency is destructed, retinal image quality would be affected. The transparency of cornea is mainly decided by the orderly arrangement of the collagen fibers in corneal stroma layer. We reviewed the molecular constitution, distribution, physiological functions, biochemistry and pathology of corneal collagen.?　　KEYWORDS: mo biosynthesis
&&& 角膜是位于眼球前壁的一层透明膜，约占纤维膜的前1/6，具有透明、内无血管和感觉神经丰富的特点，其前凸、表面光滑、质地坚韧并有弹性。角膜的透明性对角膜而言很重要，一旦受到破坏，必将影响物体在视网膜上成像的清晰度。而角膜的透明性主要取决于基质层中胶原纤维及其多糖共轭物的有序排列[1]，角膜透明性的维持依赖于有规律的细胞外基质转换。胶原纤维是角膜基质中最丰富的结构大分子，占角膜干重的71%[2]。纤维蛋白与基质中特异性糖蛋白相互作用产生正常透明的基质，合成胶原纤维类型的改变及翻译后水平的差错均可导致角膜疾患。本文简要概括了角膜胶原的分子结构、分布、生理生化和病理改变等方面的研究。
　　1角膜的组织结构
&&& 在组织学上角膜由外向内分为五层：上皮细胞层、前弹力层（又称Bowman膜）、基质层、后弹力层（又称Descemet膜）、内皮细胞层。上皮细胞层厚约50μm，占整个角膜厚度的10%，由5～6层细胞所组成，角膜周边部上皮增厚，细胞增加到8～10层。上皮基底膜主要分布Ⅳ型胶原。前弹力层位于上皮基底膜后面，厚约8～14μm。用光镜观察是一层相当均匀的非细胞层，但通过电镜观察，该层是类似基质的特殊层，并非真正的膜，而是表层基质的致密层，主要分布I型胶原纤维，不能与基质层分离。该层不能再生，损坏后会成为不透明的疤痕组织，该层上有小孔，角膜神经由此到达上皮。基质层主要由I型、Ⅳ型胶原纤维构成，厚约500μm，占整个角膜厚度的90％，基质层共包含200～250个板层，板层相互重叠在一起。板层与角膜表面平行，板层与板层之间也平行，保证了角膜的透明性。后弹力层是角膜内皮细胞的基底膜，主要分布Ⅳ型胶原，很容易与相邻的基质层及内皮细胞分离，后弹力层坚固，对化学物质和病理损害的抵抗力强。内皮细胞为一单层细胞，约由50万个六边形细胞所组成。
　　2角膜胶原分子结构、分布和功能&&& 　　胶原的单体是原胶原。每个原胶原分子由三条α?肽链组成，α?肽链自身为α螺旋结构，三条α?肽链则以平行、右手螺旋形式缠绕成“草绳状”三股螺旋结构，电镜下测得直径为15A，长约280A，呈棒状结构，分子量近300000。各种胶原分子是由三条同样或异型复合体α链组成，且每种胶原的三股螺旋分子重量有很大不同[3?4]，但其基本结构是重复三组甘氨酸?X?Y（X代表脯氨酸，Y代表羟脯氨酸或羟赖氨酸），因此甘氨酸占胶原分子的1/3，它的固定位置限制了三股螺旋结构。丙氨酸、脯氨酸和羟脯氨酸各占氨基酸总量的10%，天冬氨酸和谷氨酸共占10%，精氨酸和丝氨酸约各占5%，其余20%包括少量的羟赖氨酸、无色氨酸和半胱氨酸。&&& 　　胶原一般为白色、透明、无分支的原纤维，具有四级结构。胶原分子的α链上特定的氨基酸顺序构成其一级结构；其二级结构指的是α链上因为出现了甘?脯?Y三肽而形成胶原特有的、紧密的左手螺旋；而由于甘氨酸在三肽周期中的存在，使得三条左手螺旋链互相弯绕形成一股紧密的右手复合螺旋，这是胶原的三级结构；四级结构一般指原胶原分子按“四分之一错列”方式超分子聚集形成很稳定的韧性很强的原纤维。不同类型胶原的主要区别在于分子中非螺旋部位的范围和分布，同时它也决定整体蛋白的易变性和生物物理特性。
　　2.1 I型胶原&
　　I型胶原属于间质胶原，蛋白分子量约285kDa，宽14A，长约3000A。其三股螺旋由二条α1（I）链及一条α2（I）链构成，每条α链约含1050个氨基酸残基，长约300nm，相对分子质量约为100000左右。α1（I）和α2（I）肽链的主体部分由338个重复的Gly?X?Y序列构成。在αl(I)链的两端分别有一个短的序列，其排列顺序不规则，与主体部分不同。N端有16个，C端有25个。每条α链均为左手螺旋，螺距为187nm，每转一圈有313个。三条肽链又相互缠绕形成一个长螺旋，为右手螺旋，螺距为916nm，每圈有36个，形成了蛋白分子特有的三螺旋杆状结构[5]。各学者[6?8]研究发现I型胶原在人角膜中主要分布于基质中，其次分布在上皮层和内皮层，I型胶原占胶原总量的64％，起支架作用，它是保持机械张力的重要因素之一，I型胶原的减少将会导致角膜的稳定性降低。
　　2.2 II型胶原&
　　II型胶原的三股螺旋由三条α1（II）链构成，每条α1链的分子量为100kDa[9]。II型胶原主要存在于角膜基质层，其次分布在前弹力层。II型胶原的减少和增多，可干扰调节结缔组织中胶原束的组成。
　　2.3 III型胶原&
　　Ⅲ型胶原的三股螺旋由三条α1（Ⅲ）链构成，肽键内有二硫键，是一种二硫键结合的分子，变性时仍以三聚体的形式存在。Ⅲ型胶原在人角膜基质中只占有很小一部分，平滑肌、成纤维细胞可以合成Ⅲ型胶原[10]。各学者对于人角膜中Ⅲ型胶原蛋白的含量报道结果不一[11?13]，有的认为Ⅲ型胶原在人角膜中含量较低，主要分布在角膜基质层，其次分布在上皮层和内皮层，但也有报道在人角膜中不含Ⅲ型胶原，这些检测结果的不同可能与抗原的暴露和检测方法有关。也有人证明，Ⅲ型胶原只出现在婴儿角膜中[14?16]。Ⅲ型胶原的减少和增多，可干扰调节结缔组织中胶原束的组成。
　　2.4 IV型胶原&
　　IV型胶原是由3条不同的α（IV）链组成的异质三聚体，在正常情况下主要存在于基膜，由上皮来源的细胞合成表达，也可由某些间质细胞合成，构成基膜的网状支架，调节着细胞的分化和增殖，而细胞周围Ⅳ型胶原的出现，是细胞保持其形态学稳定性的特征[16]。角膜组织中Ⅳ型胶原主要分布在前弹力层及后弹力层[17]。
　　2.5 V型胶原 &　　V型胶原是由3条相同的的或不同的α（V）链组成的三聚体，其中富含半胱氨酸、3?羟脯氨酸和糖化的赖氨酸。分子中3条链相互缠绕，构成彼此有别的3个区域三螺旋区。V型胶原由角膜的成纤维细胞合成，它存在于I型胶原组成的纤维中，为I型胶原纤维形成支架，I、V型胶原相互作用调节小纤维直径的大小，对角膜的透明性起重要作用[18]。角膜组织中V型胶原主要分布在上皮层、前弹力层，是纹状纤维的组成成分，在基膜和基质之间起着“桥梁”的作用。I，V型胶原相互结合组成了一个异型的纤维帽覆盖V型胶原的螺旋状抗原表位，这个表位可以抑制V型胶原的特异性单克隆抗体结合，异型纤维与V型胶原的相互作用提示它可能对于调节纤维的同一性起作用[19]。
　　2.6 VI型胶原&
　　VI型胶原是一种异三聚体[α1（VI），α2（VI），α3（VI）]，多肽分子量分别为150，140和300kDa。Ⅵ型胶原的微丝长100nm，呈周期性的串珠状。每条多肽链包括3个不同区域，球蛋白在氨基和羧基末端有一短的三联体螺圈分离，哑铃状单体通过侧面连接形成四分体，Ⅵ型胶原的超微结构显示四分体尾尾连接形成串珠样丝状结构[20]。VI型胶原在角膜中含量丰富，分布在前弹力层、后弹力层和基质层，主要在基质层中表达，是纤维间基质的构成成分,并是胶原连接组织的主要成分，与角膜基质及细胞外基质蛋白均可发生作用[21]，与细胞间质间黏附有关，并且与细胞外基质成分相互作用，包括胶原、透明质酸及蛋白多糖。作为一种结构蛋白，VI型胶原对于组织内部固定基底层间接触有重要作用并可限制胶原原纤维向侧方移位[22]。VI型胶原对于建立和维持合适的胶原原纤维间隙很重要，从而维持角膜透明。
　　2.7其它类型胶原&
　　VIII型胶原被认为是细胞间的和细胞?基质间的一种跨膜蛋白，它存在于正常角膜、圆锥角膜与疤痕角膜中。在正常人类角膜中，通过免疫定位的方法检测出VIII型胶原主要分布在角膜上皮层中，其次分布于角膜基质层中。然而在圆锥角膜，在前弹力层破裂的区域，上皮层中的VIII型胶原减少，基质层中的VIII型胶原呈现强免疫荧光表达。在瘢痕角膜中，疤痕区域的基质层中的VIII型胶原免疫荧光表达明显增强，而疤痕周围区域的荧光表达则有所减弱。&& 　　XII型胶原作用是参与间质的构建以及维持纤维组织[23,24]，是一种纤维协助胶原。原位杂交的上皮方法显示细胞和内皮细胞都可以合成XII型胶原，在体外培养的细胞说明除上皮细胞外，间质成纤维细胞也有合成XII型胶原的能力，免疫荧光分析XII型胶原在前弹力层中具有热稳定性[25]。&&& 　　另外，XIII型胶原主要限制于正常角膜的基底细胞中，它的作用可能是将角膜上皮细胞相互粘合在一起及将它们与基底膜结合，同时，在角膜疤痕中的高表达表明它参与了角膜损伤的愈合过程[26,27]。
　　3胶原的生物合成
&&& 不同胶原蛋白的基因类型及定位不同，在人类六条不同染色体上至少有26个定位基因指导合成不同类型胶原。I型胶原的α1（I）链由位于17q21.3?q22的COL1A1基因编码，而α2（I）链由位于7q21.3?q22的COL1A2基因编码。每条链的三螺旋结构域由42个外显子编码，由甘氨酸密码子起始，在进化过程中高度保守。COL1A2基因第2内含子有可变启动子，而胶原编码序列外有一段短的开放阅读框架。因而通过不同启动子启动转录，COL1A2基因能编码不同的多肽[28]（图1）。&&& 　　前胶原（procollagen）是原胶原的前体和分泌形式。细胞合成的前胶原除三股螺旋结构外在N末端及C末端分别存在球形结构域。前胶原由3条前α链构成，每条前α链分别在两端存在N端前肽及C端前肽。前肽区没有Gly?X?Y序列，却含有较多酸性氨基酸及芳香族氨基酸，并含有半胱氨酸，故可形成链内或链间二硫交联键。3条前α链的前肽共同构成前胶原分子的3股螺旋结构两端的球形结构域。&&& 　　经转录、翻译、翻译后修饰等复杂过程，机体合成了不同的胶原蛋白，其合成的共同特点：（1）首先在细胞内合成较大的前体分子—原胶原。原胶原合成步骤包括：切除信号肽，在羟化酶作用下，脯氨酸和赖氨酸羟化，脯氨酸残基的羟化反应是在与膜结合的脯氨酰?4羟化酶及脯氨酰?3羟化酶的催化下进行的，这些酶的羟化过程中需要二价铁、维生素C、氧分子和α?酮戊二酸作为辅因子。羟化程度还依靠非螺旋肽数量而定。随着赖氨酰残基羟化，糖的残基加在羟化赖氨酰上。这种糖基化过程由两种特定的葡萄糖基和半乳糖基转移酶催化[29]。三种初生链聚集成三股螺旋结构，其作用是使蛋白的结构稳定。胶原螺旋的稳定性是由赖氨酰残基适当羟化，通过链间氢键结合决定的。妨碍这一过程的任何条件都能改变胶原分子的热稳定性，减低其变性温度及增加蛋白水解。在这些结构域引导下，原胶原羧基端由二硫键相连，形成三螺旋结构核心，三螺旋构象以拉链样方式延伸至链的氨基端，成为右手超螺旋。（2）原胶原合成后，以可溶性方式分泌至胞外，在N?蛋白酶及C?蛋白酶作用下，切除氨基端及羧基端成为胶原分子，再进一步组装成不溶性胶原纤维。（3）最后赖氨酸及羟赖氨酸残基转化为醛化衍生物，形成交联物，保证胶原纤维有序排列及结构完整[30]。
　　4角膜病理状态下胶原的改变
&&& Maurice[31]提出的格子理论阐明角膜的透明性问题，他认为基质中胶原直径相等，且排列成格子状，同时纤维与纤维间隔距离小于一个波长。这种纤维格子网对所有散射光线起栅栏作用，产生破坏性干扰，使其相互抵消，而对那些与投射光相同方向的光线则不进行干扰，反而互相加强，使组织显得透明。胶原纤维是角膜基质中最丰富的结构大分子，纤维蛋白与基质特异性糖蛋白相互作用产生正常透明的基质。合成胶原纤维类型的改变以及翻译后水平的差错均可导致角膜疾患。
　　4.1圆锥角膜与胶原的改变&
　　圆锥角膜是一种慢性、进展性、非炎症性病变，好发于青年人，常为双侧性，女性多见。尽管有许多学者提出关于圆锥角膜病因学的假说，该病的发病机理一直未阐明，它与胶原的异常有着密切的关系。不同结构特点的胶原分布在角膜各层，行使着不同的功能，正常角膜基质的胶原成分也存在于圆锥角膜的正常部位。圆锥角膜的主要病理改变为角膜基质变薄、角膜前凸，这可能与胶原数量减少、胶原纤维的结构变化造成的异常分布排列有关。胶原量的减少或异常排列导致角膜的机械抵抗力降低，因而角膜前凸变薄。角膜基质的稳定性可能部分取决于不同类型胶原纤维表达的比例。
&&& 胶原I型对于建立和维持角膜支架有重要作用，I型胶原的减少会导致角膜的稳定性降低。有学者检测到在圆锥角膜的基质瘢痕区可见II，Ⅲ型胶原纤维呈斑块状不规则形的强阳性表达，分析II，Ⅲ型胶原在瘢痕区的增多可能与它增加调节结缔组织中胶原束的组成作用有关[7,11]。对角膜的透明起重要作用的VI型胶原对于建立和维持合适的胶原原纤维间隙有重要作用，VI型胶原的减少会导致纤维间隙的稳定性降低。不同类型胶原纤维在组织中的特异分布及不同胶原类型的比例可能影响胶原纤维的聚集，这些主要胶原成分的改变可能会使角膜基质变的不稳定。
　　4.2 准分子屈光术后角膜与胶原的改变&
　　早在1991年Lohmann等[32]就观察到，PRK术后切削区上皮过度增生，基质细胞活化增殖，产生I型、III型、IV型等新的胶原和空泡，纤维连结蛋白、黏蛋白等细胞外基质沉积。超微结构显示，基底细胞内有空泡形成，基膜不完整，可见半桥粒、锚状细丝及锚状斑。基质细胞内粗面内质网丰富，表明有活跃的合成功能。Fitzsimmons等[33]还发现PRK术后角膜基质中透明质酸含量平均增加了28倍，改变了水分平衡，影响了角膜的厚度、曲率及折光力，而且透明质酸的存在为细胞分裂提供一个有利环境，构成成纤维细胞的支架，促进胶原纤维的合成和增生。新生角膜上皮及基质细胞增多，角膜上皮的基底膜不完整，基质细胞内空泡形成，胶原粗大且排列紊乱，细胞外基质异常沉积，形成haze。&&& 　　有研究发现位于瞳孔中央的角膜比在外周的角膜表现得更加紧密，角膜瞳孔区的胶原间的平均空间间隙要比瞳孔以外的胶原间的平均空间间隙要小5%～7%。各轴位密集排列的纤维决定了角膜的透明性和屈光力。生物动力学的观点，在角膜瞳孔区的高密度排列，增强了在此区的胶原纤维强度，这对维持这一组织厚度低的角膜的强度和曲率是必需的。这些结果可能对于正在发展的角膜屈光手术模式有重要的提示作用[34]。
&&& 随着对角膜胶原研究的深入，科学家们已经对角膜胶原的分子结构有了清晰的认识，但是对于它们的功能以及相互的作用的研究尚不甚透彻。由于角膜的透明性很大程度上取决于角膜胶原纤维的有序排列和功能的正常，相信随着科学家们对角膜胶原纤维的生物合成、功能以及基因转录调控研究的深入，将为临床角膜病的诊治及角膜手术后的恢复治疗带来一片新的天地。
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