介入治疗肝细胞癌的新进展_百度文库
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介入治疗肝细胞癌的新进展
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中晚期肝癌的TACE治疗疗效分析
□ 崔雄 沈雄虎
摘　要:目的：探讨对不能手术切除的中晚期肝癌行经导管动脉灌注化疗栓塞术（TACE）的治疗效果及其影响因素。方法：对不能手术切除的61例中晚期肝癌患者经TACE治疗后评估疗效。结果：61例患者经TACE治疗后大多数症状改善,生活质量明显提高。结论：对失去手术机会的肝癌患者,在条件允许下,行TACE治疗是行之有效的治疗方法。
作者单位：延边大学附属医院肿瘤内科，吉林
133000【摘要】&
目的：探讨对不能手术切除的中晚期肝癌行经导管动脉灌注化疗栓塞术(tace)的治疗效果及其影响因素。方法：对不能手术切除的61例中晚期肝癌患者经tace治疗后评估疗效。结果：61例患者经tace治疗后大多数症状改善，生活质量明显提高。结论：对失去手术机会的肝癌患者，在条件允许下，行tace治疗是行之有效的治疗方法。
【关键词】& 中晚期肝癌 介入治疗 疗效
　　effect analysis of tace in the treatment of middle and advanced stages of liver cancer
　　cui xiong，shen xiong-hu
　　department of radiation oncology，the affiliated hospital of yanbian university，yanji 133000，china
&&& abstract：objective to evaluate the effect and influence factor of transcatheter arterial chemoembolization (tace) for the patients with middle and advanced stages of liver cancer who were not suitable for operation. method tace was performed on 61 patients with middle and advanced stages of liver cancer who were not suitable for operation via femoral artery catheterization with seldinger's technique. results most patients' symptom and life quality improved after the treatment with tace. conclusion the tace is an effective treatment for those patients who lost the operation chance, if the condition allows.
&&& key words：middle and advanced stages of liver cancer；interventional therapy；curative effect
　　1&& 资料与方法&
　　1.1&& 一般资料：本组病例为我院2002年10月至2005年10月可随访到的经导管动脉灌注化疗栓塞术61例中晚期肝癌患者。其中男性47例，女性14例，年龄21～72岁，平均年龄57.6岁，介入次数1～5次，平均介入次数2. 1次，所有病例均经b超、ct、血afp或病理证实。
　　1.2& 操作方法：全部病例均采用seldinger氏技术，经皮股动脉插管，置4f～5f肝动脉导管至腹腔动脉或肝总动脉造影明确肿瘤供血动脉、病灶性质、数目、大小及供血情况，有无门脉瘤栓，动静脉瘘等情况，再超选择性置入导管至供血动脉，然后注入化疗药物，5-fu1 000mg, ddp60～80mg或hcpt30mg，并用epi40～60mg+进口碘化油组成混悬乳剂栓塞肿瘤血管，栓塞剂量据肝动脉显示肿瘤大小及血管富乏程度而定。术前给予患者恩丹西酮8mg及地塞米松5～l0mg，术后给予消炎保肝对症治疗。前3次每3～5周重复1次，以后根据患者病变发展情况及肝功情况再行进一步治疗。最多者两年内行5次介入治疗。
　　2& 结果
&&& 通过观测其临床表现、b超、ct、血管造影、血清afp测定，并随访24个月，对疗效进行评价。
　　2.1& 临床表现和术后并发症：经导管动脉灌注化疗栓塞术后，约47例患者临床症状具有不同程度改善(如肝区疼痛，腹胀，黄疸减轻)，其中37例患者改善明显，食欲增加，体重亦有增加。患者术后不良反应最常见为栓塞后综合征，少数患者发生胃肠道反应，如恶心呕吐，可持续3～7d，自行消失。发热及腹痛也是较常见的症状，发生率可高达90%以上。体温一般在37.5℃～38.5℃，部分患者体温可高达39℃以上。一般患者在7～10d后消失，少数患者持续1个月以上。腹痛多为上腹部及肝区疼痛，一般能自行缓解。严重并发症有肝内瘤体破裂出血3例，两例经抢救存活，1例死于急性胆囊炎，2例死于肝硬化合并上消化道出血，33例患者死于肝功能衰竭。
　　2.2& 肿块大小变化：1～3次介入术后复查b超、ct或通过血管造影判断肿瘤变化情况，32例患者介入术后肿瘤有不同程度缩小，其中2例患者肿块完全消失。缩小50%以上11例。缩小低于50%19例，无明显变化15例，1例患者于治疗后行ⅱ期手术切除。
　　2.3& afp变化：在afp阳性的33例患者中其中3例转阴，18例患者有不同程度降低，12例患者不变或增高。
　　2.4& 生存时间：随访24个月，61例患者生存时间见表1。表1& 经tace治疗中晚期肝癌61例生存时间（略）
　　3& 讨论&
&&& 正常肝脏组织存在门静脉及肝动脉双重血供，其中门静脉供血占2/3～3/4，肝动脉供血仅占1/4～1/3;而肝肿瘤病灶的血供来源与正常肝组织相比发生了很大变化，其血供中的90%来自肝动脉，只有10%来自门静脉［1］。因此，对肝癌进行肝动脉栓塞化疗，可使肿瘤内药物浓度比周围静脉给药要高得多，而且由于肝的代谢作用，周围血管药物浓度并不高，且栓塞阻断了肿瘤的营养供给血管而对正常肝组织供血影响不大。因此，癌结节大部分坏死，而肝脏功能不受损或受损不严重。再者将化疗药物与碘油混合栓塞可降低血中抗癌药的峰值，减轻全身不良毒性反应，增加肿瘤组织内的药物浓度和延长半衰期，起到栓塞和化疗的双重作用。这是肝动脉栓塞化疗的理论基础。肝癌明确诊断后的自然死亡时间，国内报道为2～6个月［2］。目前肝癌治疗首选手术切除，介入治疗是对无法手术者的重要治疗手段之一，中晚期肝癌治疗的目的是延长患者生存期，tace是目前治疗肝癌的重要方法，也是公认的最佳治疗方法之一。判断肝癌治疗效果的主要指标是生存期，但有多种因素可以影响其预后:①肿瘤的大小及数目。肿瘤较大，弥漫性分布或有肝内转移的栓塞治疗后效果差。本组患者中肿瘤> 5cm及多发肿块存活2年以上均较肿瘤单发50%者11例。肿瘤缩小到一定程度如条件允许可行ⅱ期手术，据文献报道，ⅱ期切除的5年生存率可与小肝癌切除术后5年生存率无差异［5］。由于原发性肝癌患者常有肝硬化，门脉高压，门静脉瘤栓等合并病变，所以介入治疗后应积极防治并发症，防止肝功能衰竭，上消化道出血，瘤体破裂等严重并发症，其中肝功能衰竭是最常见的并发症，亦是最常见的死亡原因。本组病例出现严重并发症的患者中，肝内瘤体破裂出血3例，经积极抢救存活2例，1例死于急性胆囊炎，2例死于肝硬化上消化道出血。临床应用中必须严格掌握tace的适应证及禁忌证，对可能出现的并发症有充分的认识，予以合理防范和治疗提高tace的疗效降低近期死亡率。中晚期肝癌的介入治疗效果与多种因素有关，本组治疗后6个月、1年、2年生存期分别68.8%,47.5%,29.5%，生存期的长短与患者肿瘤大小、范围、生物学特性、肝硬化情况及患者的全身情况有关，且与治疗的药物选择、操作技术亦有很大关系。
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&肝癌的介入治疗--什么患者适合微创介入治疗？
肝癌的介入治疗--什么患者适合微创介入治疗？
& &原发性恶性程度很高，早期肝癌临床表明不明显，大部分患者到医院就诊时多处于中晚期，故能行外科手术切除的病例仅30％左右，而且术后肿瘤复发率亦较高。肝癌的介入治疗(interventional treatment)，即经肝动脉化疗性栓塞治疗(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)取得了良好的效果，是其他治疗手段所无法比拟的，已被公认为肝癌非手术治疗的首选方法。TACE治疗的疗效：外科手术切除的是肝癌治疗的首选方法，对于小肝癌术后５年的生存率可以达到50％左右。但多数肝癌诊断时已到晚期，手术切除率较低，术后复发率较高。传统化疗方法对肝癌治疗无效已经是公认的事实，即使是最新的分子靶向药索拉非尼(sorafenib)治疗肝癌的Ⅱ期研究显示治疗的中位生存期也仅有9.2月[1]。而据Takayasu等人[2]8510例患者的长期随访结果，对于外科已经无法切除的晚期肝癌TACE治疗1、3、5、7年的生存率分别为82％、47％、26％和16％，中位生存时间为34个月。病人的总体生存率受TNM分期、肝功能、AFP等指标的影响，对于TNM分期为Ⅰ期且肝功能为A级的患者可以获得52％的五年生存率，和外科手术切除的效果相仿。&TACE治疗的原理与方法：肝癌介入治疗的理论基础主要基于肝癌的血供95％～99％来自肝动脉，正常肝组织的血供则是7O％～75％来自门静脉，仅25％～30％来自肝动脉。基于此Doyon等在1974年首次提出了用经导管肝动脉栓塞的方法治疗肝癌[3]，上世纪80年代中叶发现碘油可以明显提高肝癌的介入治疗效果[4]，导管选择性插入肝动脉灌注化疗药物治疗肝癌，瘤区药物浓度高；化疗药物和碘油混合成乳剂注入肿瘤的供养血管和新生血管，一方面阻断了肿瘤的血液供给，另一方面化疗药物缓慢的释放出来，持续地打击肿瘤，致使肝肿瘤缺血性坏死和诱导肝肿瘤细胞凋亡。而化疗药物的全身毒副作用降低。肝癌介入手术操作必须在DSA血管造影机下进行，首先应把导管置于肝总动脉起始部造影，图像采集应包括动脉期、实质期及静脉期。并酌情考虑是否需要增加肝右或肝左动脉、胃左动脉、膈下动脉、肠系膜上动脉等部位的血管造影。仔细分析造影图像表现，明确肿瘤的部位、大小、数目及供血动脉后，选择肝右动脉(导管应越过胆囊动脉)、肝左动脉分别给于灌注化疗，有的学者主张用1/3左右的药物经过脾动脉灌注达到肝动脉－门静脉双介入的效果[5]。化疗药物应稀释至150～200 ml，缓慢注入靶血管。化疗药物灌注时间不应少于20 min。大多数原发性肝癌属于肝细胞性肝癌，其供血动脉增粗、肿瘤血管丰富，应给予化疗性栓塞。提倡用微导管超选择插入邻近肿瘤的靶动脉支后，使用超液态碘化油与化疗药物充分混合成乳剂，经导管缓慢注入靶血管。碘油用量应根据肿瘤大小、血供情况、有无门静脉癌栓、肝肾功能、患者全身情况等综合考虑。透视下依据肿瘤区碘油沉积是否浓密，瘤周是否已出现少许门静脉小分支影为界限，通常为lO～20 ml，一般不超过3O ml。一般主张在碘油乳剂栓塞后，加用明胶海绵，行周围性和中央性双重栓塞。但不要将肝固有动脉完全闭塞，以利于再次TACE治疗。介入治疗时的用药剂量及栓塞程度，不可千篇一律。需要根据肝肿瘤类型和大小，有无门静脉癌栓，程度、肝功能状况，年龄及全身情况，来制订个体化的不同介入治疗方案。介入治疗的间隔时间依随访而定，通常每次间隔50 d左右，3～4次为一疗程。但是原则上应从上次介入术后恢复算起，至少3周以上。若影像学检查肝肿瘤病灶内碘油沉积浓密，肿瘤组织坏死且无新病灶或无新进展，则暂不作介入治疗。我们常可见到一些存活3年以上的患者，仅接受l或2次介入治疗。&TACE治疗的适应证肝癌介入治疗可使瘤区药物浓度高；再结合使用栓塞剂阻断肿瘤的血液供给，可导致肿瘤缺血性坏死和肿瘤细胞凋亡。但不可忽视化疗药物对肝肾功能、胃肠道、骨髓等的不良反应，应根据患者的临床表现、影像学检查和化验检查结果综合考虑患者是否有介入治疗的适应证。无介入治疗的适应证做了介入手术，则有害无益、加重病情，甚至加速患者死亡。适应症：(1)肝肿瘤切除术前应用，可使肿瘤缩小，有利于切除，同时能明确病灶数目，控制转移；(2)不能手术切除的中晚期肝癌，无肝肾功能严重障碍、无门静脉主干完全阻塞、肿瘤占据率&70％；(3)小肝癌；(4)外科手术失败或切除术后复发者；(5)控制疼痛，出血及动静脉痿；(6)肝癌切除术后的预防性肝动脉化疗栓塞术。& span=&&&肝癌；(4)外科手术失败或切除术后复发者；(5)控制疼痛，出血及动静脉痿；(6)肝癌切除术后的预防性肝动脉化疗栓塞术。&--&肝癌；(4)外科手术失败或切除术后复发者；(5)控制疼痛，出血及动静脉痿；(6)肝癌切除术后的预防性肝动脉化疗栓塞术。&--&禁忌症(1)肝功能严重障碍，如：严重黄疸[胆红素&51tanol／L，AI &120U(视肿瘤大小)]、凝血机能减退等。大量腹水或重，肝功能属Child C级；(2)门静脉高压伴逆向血流以及门脉主干完全阻塞，侧支血管形成少者；(3)感染，如肝脓肿；(4)癌肿占全肝70％或70％ 以上者(若肝功能基本正常，可采用少量碘油分次栓塞)；(5)白细胞&3 000；(6)全身已发生广泛转移者；(7)全身情况衰竭者。&TACE术后疗效观察指标肝癌介入治疗后的疗效观察主要包括两方面：①影像学随访检查：常在TACE后30～35 d进行，通过影像学检查了解肝肿瘤缩小程度及有无新病灶。彩色B超简单易行，可观察肿瘤体积的变化，与介入治疗前进行比较，同时又可动态观察肿瘤病灶内的彩色血流进入情况。CT平扫能观察瘤内碘油沉积是否浓密，CT增强及MR检查不仅能显示肿瘤大小的变化，还可以显示肿瘤组织坏死和存活情况。尤其是MR的T2加权像及MR增强在判断肿瘤病灶存活组织上有着独到之处。② 血液、生化检查：包括AFP值、免疫指标(CD3，CD4，CD8 ，NK细胞计数)和肝肾功能等。根据上述检查结果，综合考虑患者进一步的治疗方案。&TACE联合其他局部治疗因为TACE不可能一次使巨大肿瘤坏死，需要多次治疗，且化疗与栓塞药物不可避免会对正常的肝实质带来损害，加重肝功能损伤，促进肝硬化，最终影响患者的生活质量及生存期，所以几年来将TACE与其他一些肿瘤局部治疗手段（如PEI、RAF）结合取得了更好的治疗效果。& 射频消融（Radiofrenquency Ablation, RFA）之前先行TACE的有协同作用，肝动脉化疗栓塞减少肿瘤血供，减少了肝动脉内血液对热消融时的冷却作用，增加了热消融时肿瘤的坏死范围；另一方面热消融时的热效应，提高了肿瘤组织对化疗药物的摄取和对化疗药物的敏感性。对于介入治疗后的肝肿瘤病灶，若碘油沉积不密实或MR检查仍有肿瘤存活，则应加用射频消融治疗[7，8]。&TACE与外科手术的联合不能手术切除的大肝癌首选介入治疗，经TACE治疗后缩小，多数学者主张二期外科手术切除，但应严格掌握手术适应证。上海中山医院102例大肝癌经TACE治疗缩小后行二期外科手术切除，其5年生存率达52％ ，最长病例已存活16年。提倡肝肿瘤外科术后的预防性介入治疗，以期达到早期发现和治疗小的复发灶，减少手术后复发，延长患者生存期。上海长海医院对120例外科手术后肝癌患者进行研究，预防性灌注化疗组术后1年肿瘤复发率为17．6％(12／68)，而对照组则高达32．7％ (17／52)。&总之，TACE治疗是目前不可切除肝癌的首要治疗方法，对于肝癌的TACE规范化治疗结合PEI、RFA等局部治疗手段并辅助以外科手术将会进一步提高治疗效果，改善肝癌患者的生存。
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> 肝癌的介入后二期切除
肝癌的介入后二期切除
摘要：介入治疗是目前公认的不可切除中、晚期肝癌的主要治疗手段,它在抑制肿瘤生长,提高患者生存率等方面取得了明显效果。
　　外科手术切除是原发性肝癌（PHCC）最有效的治疗，TACE（经皮肝动脉导管化疗栓塞术）是最为广泛的治疗措施，RAF、PEI等是肝治疗的有效补充；原发性肝癌治疗原则是序贯综合和合理使用各种方法。TACE优势在于可以控制肝癌病灶进展，治疗不能手术切除的肝癌，病灶缩小以达到二期手术切除的目的，介入后可二期切除的病例占TACE6.2%-11.2%。
　　介入治疗是目前公认的不可切除中、晚期肝癌的主要治疗手段,它在抑制肿瘤生长,提高患者生存率等方面取得了明显效果。研究表明:TACE后肿瘤和正常组织缺血、缺氧可使肿瘤细胞及瘤周正常细胞分泌促血管生成物质如VEGF、FGF等，使肿瘤血管侧支循环形成，增加了再次TACE治疗的难度。这些因子还有其他副作用如：①使血管通透性增加,增加转移可能性；②抑制肿瘤凋亡，使残存肿瘤细胞长寿；③促肿瘤增殖作用，易诱发复发。减少TACE术后血管生成的策略包括:①尽量做到栓塞治疗彻底，如行节段性栓塞；②在超选择插管的前提下使用强效栓塞剂：如碘油+无水乙醇等；③TACE后加用局部消融治疗，特别要注意对肿瘤周边区域进行有效的局部治疗；④加用抗血管生成治疗。
　　研究显示TACE术后残存肝癌细胞及正常肝组织细胞的基因表达发生了变化，其中部分变化促进了对治疗的适应性，使部分肝癌细胞表现出&耐缺血性&、&耐栓塞性&，表现在以下几个方面:(1)TACE可以促进残存肿瘤细胞的血管生成相关因子的表达，我们的动物实验研究表明TACE术后残存的肝肿瘤灶VEGF、bFGF表达是增强的，微血管密度增加；国外学者研究发现肝癌TACE术后血液中VEGF含量一过性升高，二期手术切除标本中的癌细胞和瘤周肝细胞VEGF表达是增强的；(2)TACE后未栓塞肿瘤细胞的增殖活性增强；(3)TACE术后未栓塞部分肝脏出现代偿性增生,增殖活性亦增强。这些均说明TACE术后残存肝癌的复发和转移潜能是增加的，同时正常的肝组织亦具备肝癌发生的土壤。目前对TACE后肝癌残存灶生物学行为影响方面的研究刚开始，尚有许多的问题没有解决，对这方面进行深入研究会为我们的治疗带来新思路。
　　经过多年大量病例的治疗实践，国内外文献公认TACE能提高患者的生活质量，延长生存期，且TACE较安全、严重并发症少。TACE治疗PHCC患者的1～3年生存率分别为60.4%、42.9%、28%。经TACE治疗后肿瘤缩小并获得二期切除约占TACE总例数的6.2%～11.2%，二期切除者5年生存率与小肝癌切除者相近。有少数病例经多次TACE和综合疗法后肿瘤缩小、消失，有的至今生存10～20年以上，达到基本治愈的疗效。对于能手术切除的肝癌，术前是否行TACE？国内外都存在分歧意见，主张术前行TACE的研究者认为：TACE可使肿瘤体积缩小，减少术中出血量及术中因挤压而造成的癌细胞播散，从而主张对PHCC患者术前常规行TACE。
　　研究表明经TACE治疗后，虽有73%的肝癌患者50%以上的肿癌组织出现坏死，但仅有5%是完全坏死，而残存的癌细胞会具有或产生更强的增殖和侵袭能力。如有的病例TACE后短期内出现多处或弥漫性播散灶，有的出现肺内多发转移灶等；此外肝癌结节周围区或包膜下常有存活的癌细胞，加之周围侧支血供很快建立，残留癌组织很快增殖；肝癌患者多伴肝硬化、门静脉高压等,TACE后绝大多数患者会出现肝功能损害，部分可发生上消化道大出血、肝功能衰竭等严重并发症；多次TACE治疗后，可导致肝萎缩和严重肝功能失代偿，进而加重了病情；此外，肿瘤的大小、血供以及患者肝功能状况等均是影响TACE疗效的因素。
　　综上所述，对不能手术的原发性肝癌，应首先全面考虑患者的病情，然后结合各种疗法的优缺点，实行综合治疗才能获得最佳疗效，综合介入治疗将成为治疗恶性肿瘤的趋势。治疗PHCC的各种介入方法要获得突破性进展，必须与分子生物学和临床高科技相结合，才能有效的提高肝癌治疗的临床疗效。
　　澳大利亚Chua等系统回顾了近年来发表的有关可切除肝癌术前给与TACE治疗的所有临床研究文献共18篇，文献共统计3927例患者，其中1293例在术前给与了TACE，分析两组患者的术后DFS（无瘤生存）、OS(总生存率)、病理标本的坏死率和手术死亡率等，得出结论：随即和非随机的临床试验均提示TACE作为可切除肝癌术前辅助治疗手段是安全有效并可提高病理标本的坏死率、不增加患者的手术死亡率，但是并不提高患者的DFS。然而更多的临床文献表明对于可切除肝癌不推荐术前给与TACE，尤其是早期肝癌和不伴有肝硬化背景的肝癌患者；可切除肝癌术前给与TACE降低了患者的远期生存率，还有可能导致患者肿瘤进展和肝功能衰竭。
　　我们的经验是肝脏储备功能不良（ICGR15＞25%)、肿瘤巨大切除可能会丧失较多肝脏体积使患者无法耐受手术、高龄无法耐受手术、怀疑肝内存在转移病灶等患者选择TACE治疗。需要重视的是TACE后肿瘤侧支循环的建立是肝癌复发和转移及肝癌患者预后不良的主要因素，TACE治疗后可促使肝外侧支循环建立，3-4次后为17.9%，5-6次后为56.4%；TACE难以使肝肿瘤组织完全坏死，二期切除肿瘤标本显示坏死率22%左右，同时要注意在二期手术切除时TACE患者具备以下特点：1.多次的TACE治疗后，术中在病灶周围会形成较为明显粘连；2.患者存在肝炎肝硬化背景，肝脏病灶周围炎症性粘连会更加明显；3.虽然经过TACE治疗后肿瘤体积明显缩小，但术中肿瘤的纤维包膜不明确；4.经过TACE治疗后，肝脏组织更加松脆，创面更容易渗血；5.经过TACE治疗后肝脏功能状态在术后更加容易出现肝功能障碍并发症如腹水、胸水、低蛋白血症等；6.TACE术后残存肝癌的复发和转移潜能是增加的，同时肝炎肝硬化背景的肝组织亦具备肝癌发生的土壤；7.重视肝癌残存灶生物学行为对患者远期生存的影响。因此如果经过TACE治疗后患者获得了二期手术的机会就应该积极选择外科切除或者是射频消融治疗等手段可以彻底治愈的方式，只有综合治疗才能提高肝癌的临床疗效。
　　（实习编辑：刘佩仪）
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有健康问题？医生在线免费帮您解答!张跃伟——临床科学研究中的“天花板现象”——从肝癌c-TACE治疗后抵抗说起
肝癌治疗专题 期
临床科学研究中的“天花板现象”
——从肝癌c-TACE治疗后抵抗说起
（北京清华长庚医院肝胆胰中心介入科102218）
【 专家简介】 张跃伟，主任医师，博士，北京清华长庚医院肝胆胰中心介入科主任，中国研究型医院学会肿瘤介入专业委员会常委，中华医学会放射分会介入治疗专业委员会，中国医师协会介入医师分会，中国抗癌协会肿瘤介入专委会，中国抗癌协会肿瘤微创专业委员会，中国研究型医院学会肝胆胰外科专业委员会，中国医疗保健国际促进会肝脏肿瘤分会委员，中国医疗保健国际促进会介入治疗分会委员。
国内较早应用微粒型栓塞剂治疗肝癌的临床和基础研究，获国家和省市科研课题7项，第一或通讯作者发表学会论文56篇，作为第一获奖人获得省市级政府科技进步二等奖4项，国家发明专利1项。
【关键词】癌，肝细胞/治疗； 化学栓塞，治疗性； 肝动脉
肝细胞癌是癌症致死相关病因中的最常见疾病之一。多数患者同时合并肝脏功能受损的潜在疾病，最常见的是肝硬化。巴塞罗那临床肝癌分期系统根据肿瘤分期（4期）、肝功能状况、身体状况、与癌症相关症状提出了治疗指导意见。在该分期系统中将巨块型、不可手术切除或多发同时具有良好的基础状态（体力活动态0分）和较好的肝功能（Child A或B级）的肝癌定义为中期肝癌，治疗方法确定为肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE），而将具有肝脏血管系统，如肝静脉、门静脉受侵和远处脏器转移者定义为晚期肝癌，治疗方法首选索拉非尼靶向药物治疗 [1]。应用化疗药物与碘化油混合乳剂经肿瘤供血动脉TACE治疗不可手术切除肝癌的随机对照研究证实，与最佳支持治疗比较，肝癌患者取得明显生存获益 [2]。这种碘化油药物乳剂栓塞方法称为常规 TACE（conventionnal-TACE，c-TACE）。
在临床实践中很多接受c-TACE治疗的肝癌患者生存获益，但同时也逐渐看到另外一种临床现象，c-TACE治疗后肿瘤进展，表现为肝外转移、血管侵犯或出现新发病灶，再次行c-TACE治疗复发肿瘤难以控制。治疗次数的增加不仅无益于疗效的提高，且严重损伤了患者肝功能或肝储备功能，总之，部分患者无法从c-TACE治疗中或再次c-TACE治疗中生存获益，国内外越来越多从事肝癌介入治疗学者开始关注这种临床现象，定义为c-TACE抵抗。
1 不同国家肝癌介入学者对c-TACE抵抗的认识
韩国学者Kim等 [3]回顾性分析了264例应用c-TACE治疗的中期肝癌患者的临床资料，若治疗后肝脏肿瘤出现血管侵犯（或）远处脏器转移则称之为疾病分期进展（stage progression，SP）。随访18.2个月，c-TACE治疗次数为3次，中位疾病进展时间为5.5个月，中位总生存期（median overall survival，OS）为25.3个月。影像学检查结果显示，c-TACE术后无残存活性病灶，间隔8~12周复查增强CT或磁共振成像，如果肿瘤残存或出现新发肿瘤，再次进行c-TACE治疗，并间隔4～6周影像学随访，遵循“按需治疗”（采用修正的实体瘤反应评价标准评价肿瘤反应和肝功能状况）原则决定是否进行下一次c-TACE治疗。停止治疗的绝对指征为肝功能失代偿、门静脉主干癌栓且没有很好的侧支循环代偿、发生胆脂瘤、肿瘤供血动脉损伤等严重并发症，技术失败和患者拒绝接受治疗。评估疗效的方法包括TACE治疗后肝脏CT扫描，确定碘化油是否在肿瘤内致密、完整沉积等。综合上述疗效判定方法将研究分为四组，分别为无疾病进展[（no progressive disease，PD（-）]、疾病进展但无分期进展[PD（+）SP（-）]、无疾病进展随后分期进展[PD（-）SP（+）]和疾病进展合并分期进展[PD（+）SP（+）]，四组患者OS分别为36.6、35.8、23.9、12.0个月。结果表明，SP是c-TACE治疗终点的重要标识；同时，该临床研究还提出 c-TACE治疗开始 6.0个月内针对肝脏肿瘤 c-TACE连续治疗累计超过3次仍无法控制病灶即为c-TACE抵抗。
日本学者Kudo等 [4]提出的c-TACE抵抗标准为在c-TACE每个月治疗1次，连续2次后肝脏CT检查评估疗效，符合下列情况之一即定义为c-TACE抵抗：（1）在更换化疗药物和完全栓塞肿瘤供血动脉前提下影像学检查评估肿瘤坏死或非活性病灶体积小于50%；（2）出现新发病灶；（3）血管受侵犯；（4）出现远处脏器转移；（5）不管肝脏病灶如何变化肿瘤标记物，如甲胎蛋白持续升高。
欧洲学者Raou等 [5]对TACE抵抗概念存在不同认识，其将c-TACE治疗后药物不良反应、肝功能损伤和体力状态下降均作为停止c-TACE治疗的标准，由此提出再次进行TACE治疗的评估（assessment for retreatment with TACE，ART）评分概念。但在亚洲，日本国家肝炎监测体系较完善，多数肝癌患者发现时为早期，地区、人种差异所致的肿瘤异质性，2次TACE治疗间隔时间各国学者的意见也不尽相同，导致每次c-TACE治疗对肝功能的影响也有所不同，所以，ART评分在亚洲并未获得广泛认同 [6-7]。
2 c-TACE抵抗的机制研究
细胞间质至上皮转移因子（cellular-mesenchymal to epithelial transition factor，c-Met）基因是受体酪氨酸激酶家族成员之一，有研究证实，缺氧是诱导c-Met基因表达上调的原因之一 [8-9]。化疗药物也增加c-Met的表达 [10]。c-TACE治疗肝癌的2个主要机制：（1）栓塞肿瘤供血动脉，缺血、缺氧促使肿瘤细胞坏死；（2）联合应用的化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用。反复c-TACE治疗出现抵抗的发生机制是否与c-Met基因相关？Kajihara等 [11]首先观察到肝癌细胞系在缺氧和（或）化疗药物刺激情况下c-Met基因表达上调，进一步应用免疫染色方法观察手术切除肝癌标本c-Met基因表达情况，结果显示，82例肝癌样本中c-Met表达阳性33例（40.2%），c-Met表达阴性49例（59.8%）。根据术前是否进行c-TACE治疗进行分层，51例术前未给予TACE治疗的肝癌患者中c-Met表达阳性14例（27.5%），31例术前给予TACE治疗的肝癌患者中c-Met表达阴性19例（61.3%）。c-Met表达阳性患者中术前给予TACE治疗者明显多于术前未给予c-TACE治疗者，差异有统计学意义（P=0.002 4）。证实TACE能诱导c-Met基因上调，可能是c-TACE抵抗的发生机制之一。
3 从c-TACE抵抗引起的思索
c-TACE技术发展至今，一方面随着科学技术的不断进步、新型TACE治疗器械的不断进步，以载药微球为代表的栓塞剂在临床广泛应用，成为近年来TACE治疗肝癌的临床研究热点；另一方面TACE抵抗概念的提出，反映介入学研究越来越关注自身的局限性，理念的提升也反映出介入学研究“务实”的科学态度，治疗理念的提升会为放射介入学建设的不断推进提供持久助力。
多学科会诊评估制度（multidisciplinary team，MDT）多学科综合诊治肝癌已得到各学科的广泛支持，但如何形成合力、真正发挥各学科优势还有很多工作要做。TACE抵抗是介入学研究主动探究学科或技术的“天花板”，只有充分意识到介入学的“短板”所在才能主动在MDT过程中与其他学科互相学习、共同探究临床难题的解决方法，取长补短，在技术融合中不断优化MDT模式。
c-TACE抵抗概念的提出不断警示介入学同道一方面积极开展介入新技术，努力克服制约介入学技术进步、临床疗效难以提高的“天花板”现象，同时，也坚守技术底线，平衡好技术、疗效和患者生活质量三者的关系，适度栓塞，适时放手，在MDT中提升对肝癌生物学行为的认知水平，进而开阔思路，为TACE治疗肝癌提出新思路。
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Ceiling phenomenon in clinical scientific research——talk from resistance after liver cancer c-TACE therapy
Zhang Yuewei(Beijing Tsinghua changgung honspital，Interventional department of Hepatopancreatobiliary center，Beijing 102218，China)
【Key words】Carcinoma，Hepatocellular/therapy； Chemoembolization，Therapeutic； Hepatic Artery
doi：10.3969/j.issn.17.03.004
文献标识码：：A
文章编号：：（9-02
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