朋友患原始神经外胚层肿瘤。已经手术切除，但医生说不能清除干净，否则有生命危险。。请问该肿瘤是什么性质的？化疗和放疗后果如何？她本人还不知道，以为是菩萨保佑——良性。手术后一切完好，（没有伤）再过多久才能化疗和放疗？
这也是一类未分化的小圆细胞肿瘤。Ewing于1921年首先描述它为独特的骨肿匀高加索，并认为是骨的内皮细胞瘤，但以后又提出是“内皮性髓瘤”。Willis于1940年对此作了批评，并主张所有的ET实际上仅是转移性的神经母细胞瘤。他的主张并不正确，但首先揭示了该肿瘤的神经或神经上皮性质。另外，Stout曾于1918年报道过一例尺神经的“神经上皮瘤”，并在组织培养中生长伴有神经细胞的特征，故化认为它不同于通常的神经母细胞瘤，这个概念实际上是正确的，但直到半个多世纪后才和ET的神经外胚层特征联系起来。在此期间，在了解此肿基础相关信息方面......
这也是一类未分化的小圆细胞肿瘤。Ewing于1921年首先描述它为独特的骨肿匀高加索，并认为是骨的内皮细胞瘤，但以后又提出是“内皮性髓瘤”。Willis于1940年对此作了批评，并主张所有的ET实际上仅是转移性的神经母细胞瘤。他的主张并不正确，但首先揭示了该肿瘤的神经或神经上皮性质。另外，Stout曾于1918年报道过一例尺神经的“神经上皮瘤”，并在组织培养中生长伴有神经细胞的特征，故化认为它不同于通常的神经母细胞瘤，这个概念实际上是正确的，但直到半个多世纪后才和ET的神经外胚层特征联系起来。在此期间，在了解此肿基础相关信息方面几无进展。甚至诊断电镜的问世也不能检出这个高度未分化肿瘤中的任何分化的细胞微细胞结构的证据。这种含糊不清更因出现软组织的“骨外Ewing瘤”和儿童胸肺区恶性小细胞瘤（Askin瘤）而进一步加剧。
直至20世纪80年代初，细胞和分子遗传学的研究打破了这个僵局，70余年来其他方法未能阐明该肿瘤的起源，细胞和分子遗传遗传学却在不到十年的研中基本上解决了这个难题。现已清楚化，属节后副交感神经性起显示目录，与神经母细胞瘤的交感神经性起源不同。它们都具有染色体11和22长臂的易位，t(11；22)（q24；q12）,这种易位使位于染色体11上的Fil-1基因融合到染色体22上的Ews基因，产生一嵌合性Ews/Fil-1肿因，这种嵌合性基因起转录性调控和细胞周期调节基因的作用，能使某些细胞株转化，对ET的发生是重要的。它既导致了观察到的临床行为，也决定其神经外胚层的性质。Fil-1基因是Ets癌基因家族的一个成员，它们都具有一个位于羧基端保守的DNA结合域序列，称为Ets域，对致癌作用是必不可少的。在t(11；22)将近位时，其裂点发生在Ets域的上游，故在Fil-1基因的`部分与Ews癌基因的5`部分融合时，由Fil-1的DNA结合域代替Ews的RNA结合域代替Ews的RNA结合域，即包含了一完整的Ets域于嵌合性基因中。后来进一步的研发现多种Ewing易位的变种：如t(21；22)（q22；q12）、t(7；22)（p22；q12）、t(17；22)(q12；q12)及t(2；22)（？；q12）等，均由Ews基因与相应的Ets基因家言辞 的成员融合：如Erg(位于21q22)、Etv1(7p22)及E1AF（17q12）等，而且都包含了Ets域在所形成的嵌翕生基因（EWS/ERG,EWS/ETV1,EWS/E1AF）中，故都显在ET形成中的病困作用。虽然起初认为，Ews基因与Ews基因家家族的一个成员的重排对ET是独的，但后来发现Ews基因也可与Ets基因排而诱发其他恶性肿瘤：如Ews/ATF-1与软组织的黑素瘤，Ews/WT1与腹膜的纤维增生性小圆细胞瘤，及TLS(一种在脂肪肉瘤中易位的Ews有关基因)/CHOP与黏液样脂肪肉瘤，和Ews/CHN与黏液样软骨肉瘤等，因此，Ews/Ets融合基因对ET的特异性是相对的，但这仍允许用综来作为诊断ET的必需标准，当然肿瘤的形态学也应符合此诊断。对于个历史上误诊率很高折肿瘤，如此可重复的诊断标志，可见细胞和分子遗传学分析对ET的研究的重要性。Ewing肉瘤的命名成为历史，其正确的命名就改变“外周原始神经外胚层瘤（peripheral primirve meuro-ectodermal toumor, 称pPNET）”。可以用RT-PCR等方法来检测曲合性mRNA转录物以提高ET的诊断，和检查骨髓和循环血中微小残余的转录物以提高ET的仍肿瘤细胞（可在到1/106人细胞的发敏度），以决定是否继或终止治疗；还可有微量事蛋白质肿胞细胞表而后表害高疫的译难应来进行免疫疗法和针对该苷合性基因的基因疗法，这种经往难治的弥漫性全身性肿瘤有望成为治疗上的有利点，使完全针对靶子的治疗治愈属于ET家族的肿瘤。
找到的资料太深奥了……还是遵医嘱吧
原始神经外胚胎肿瘤是一种罕见的神经类疾病。我听说自己得此症状时精神都崩溃了，竟然让自己撞上这种事情，...
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肿瘤(Tumor) 是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。学界一般将肿瘤分为良性和...
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神经母细胞瘤的化疗
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中枢神经系统肿瘤
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作者：娄淼
王樑前言弥漫性低级别胶质瘤（LGG）进行活检或切除后的治疗的必要性、方案的选择、时机都是持续存在争议的问题。早期放疗可以延长PFS，但并不能转化为OS的延长。放疗的晚期毒性，包括神经认知功能下降、继发恶性肿瘤，可能会损害健康相关的生活质量（HRQOL）。一些非对照试验建议对LGG使用积极地替莫唑胺（TMZ）化疗。在EORTC的一项前瞻性随机3期试验中，研究者在高危LGG患者中比较了两种治疗方案：一线治疗使用标准分割放疗或是低剂量TMZ化疗持续1年，在中位随访时间4年时的分析中未发现对PFS的影响存在差异。对于存在不能治愈但是生长缓慢的肿瘤患者，HRQOL是一个有价值的终点。之前的研究发现LGG患者在最初获得诊断时就已经存在HRQOL受损，在疾病进展过程中会逐渐加重。但是在这一过程中疾病本身、疾病症状以及疾病的治疗对HRQOL的影响程度还不清楚。如果放疗和TMZ化疗对HRQOL的影响不同的话，会影响LGG患者的治疗决策的选择。本文中，对TMZ化疗和放疗对LGG患者HRQOL和认知功能的影响进行头对头比较，是EORTC的次要终点。实验前的假设是化疗的不良反应可能会更小，主要基于避免了放疗所致的脑白质病和和因此导致的认知影响。方法研究设计和参与者本研究是EORTC-NCIC-CTG-TROG-MRC-CTU的联合研究，是一项前瞻性3期随机对照试验，包括19个国家78家医学中心及大医院。该研究分两步：第一，患者在初始治疗后的任一时间进行注册，初始治疗提供组织及分子病理结果；第二，随机化分组治疗。纳入成人患者，年龄≥18岁，组织学证实弥漫型A\O\OA，WHO体力状态评分2或更低，之前没有化疗及放疗史。另外患者不能有HIV感染或慢性HBV、HCV，不能有影响口服化疗药的疾病。需要有组织蜡块和血液进行中心病理回顾以及1p状态检测。在随机化分组时患者需要有积极的治疗需求，但不能是需要手术的患者，治疗原因应包括以下至少一项：年龄≥40岁，影像学提示肿瘤进展，出现新症状或症状恶化，难治性癫痫。其他的纳入标准包括：WHO体力状态≤2，RTOG神经功能得分0-3，血液学检查、肝肾功能良好，有基因检测结果，不需要手术治疗。随机化分组，分层包括WHO体力状态（0-1VS2），年龄（＜40岁，≥40岁），MRI上有无增强，1p状态（缺失，未缺失及中间状态），接受治疗的中心。随机化分组后6周内接受治疗。流程化疗方案：TMZ75mg/m?/d，21/28方案，使用12周期或是直至肿瘤进展或出现不能耐受的毒性反应：≥3级的中性粒细胞减少、≥2级的血小板计数减少、≥2级的非血液学毒性反应（不包括脱发、恶心、呕吐），TMZ需要停用直至恢复或是毒性降低到1级以下。如果降低剂量患者仍然反复出现严重的毒性反应（反复出现4级血液学毒性反应或是3-4级非血液学毒性反应[不包括脱发、恶心、呕吐]），需要立刻停止TMZ使用。之前研究发现45GY和59.4GY，以及50.4GY和64.8GY之间没有明显的生存差异。本研究选择50.4GY、28分割三维适形放疗。基线评估在随机化之前六周内和开始治疗前进行，评估内容包括MRI、临床及神经认知功能评估（HRQOL、MMSE以及癫痫频率）、全细胞计数、血液生化检查。切除程度依据当地经验进行评估。治疗开始后每3月进行临床及神经功能检查直至肿瘤进展，每6月进行MRI检查。HRQOL量表选择EORTC QLQ-C30和QLQ-BN20。认知功能评估选择MMSE。对于死亡、进展、失随访或拒绝进一步随访的患者停止进行数据收集。主要终点为PFS，次要终点为OS，不良反应，HRQOL，MMSE，神经认知功能。本文主要报道次要终点HRQOL和认知功能。分析对象为意向治疗人群。结果共注册707名患者，477名接受了放化疗，放疗240化疗237。患者基线资料平衡。中位随访时间4年，PFS无明显差异，放疗46个月，化疗39个月。219/240完成了放疗，180/237完成了12周期化疗。表1示意向治疗人群总的HRQOL依从性。最初完成HRQOL问卷的依从性很好，431/477。之后逐渐下降，36个月时轻度低于60%。超过这个时间后数据太少，不足以形成可信的结果。主要的数据丢失原因是管理失败，而不是患者死亡或者拒绝。TMZ组依从性一直稍高于放疗组。两组间的HRQOL在基线及各时间节点均未发现明显差异，只有3个月时TMZ组轻度高于放疗组，但没有临床意义。两组的平均总体健康或QOL状态随时间都比较平稳。对于其他的HRQOL终点，唯一有不同的是交流障碍，TMZ组更好，也没有临床意义。另外，3个月时的社会功能和运动障碍的差别也没有明显临床意义。其他的HRQOL未发现任何有意义的差异。急性毒性反应方面，放疗组脱发明显更多见，恶心、呕吐放疗组也更多见。化疗组情感功能、认知功能和乏力更多见，放疗组食欲减退和便秘多见。差异也无临床意义。初始分层因素太多，国家有19个，之后按大陆分欧洲、亚洲、大洋洲、北美、中东、UK。依从性：WHO体力状态2分的明显差于0和1分的。患者脱离研究前没有发现患者整体健康或QOL状态有下降。MMSE总体基线依从性很高，97%。3个月和6个月时TMZ依从性均明显高于放疗组。基线水平时，依据MMSE，放疗组32/239及化疗组32/236存在认知功能障碍。随机化之后能完成36个月随访的患者中放疗组5/63以及化疗组3/54存在认知功能受损。36个月的随访时间内未发现两组间存在MMSE差异。解读TMZ化疗和放疗对LGG患者的HRQOL和整体认知功能的影响无明显差异。结果不支持对高危的LGG患者使用化疗优于单独放疗。本文由唐都医院胶质瘤中心娄淼编译，王樑教授审教Ref：Jaap C Reijneved etal. Health-relatedquality of life in patients with high-risk low-grade glioma (EORTC): a randomized,open-label, phase 3 intergroup study.LancetOncol.):
作者：娄淼
王樑前言弥漫性低级别胶质瘤（LGG）进行活检或切除后的治疗的必要性、方案的选择、时机都是持续存在争议的问题。早期放疗可以延长PFS，但并不能转化为OS的延长。放疗的晚期毒性，包括神经认知功能下降、继发恶性肿瘤，可能会损害健康相关的生活质量（HRQOL）。一些非对照试验建议对LGG使用积极地替莫唑胺（TMZ）化疗。在EORTC的一项前瞻性随机3期试验中，研究者在高危LGG患者中比较了两种治疗方案：一线治疗使用标准分割放疗或是低剂量TMZ化疗持续1年，在中位随访时间4年时的分析中未发现对PFS的影响存在差异。对于存在不能治愈但是生长缓慢的肿瘤患者，HRQOL是一个有价值的终点。之前的研究发现LGG患者在最初获得诊断时就已经存在HRQOL受损，在疾病进展过程中会逐渐加重。但是在这一过程中疾病本身、疾病症状以及疾病的治疗对HRQOL的影响程度还不清楚。如果放疗和TMZ化疗对HRQOL的影响不同的话，会影响LGG患者的治疗决策的选择。本文中，对TMZ化疗和放疗对LGG患者HRQOL和认知功能的影响进行头对头比较，是EORTC的次要终点。实验前的假设是化疗的不良反应可能会更小，主要基于避免了放疗所致的脑白质病和和因此导致的认知影响。方法研究设计和参与者本研究是EORTC-NCIC-CTG-TROG-MRC-CTU的联合研究，是一项前瞻性3期随机对照试验，包括19个国家78家医学中心及大医院。该研究分两步：第一，患者在初始治疗后的任一时间进行注册，初始治疗提供组织及分子病理结果；第二，随机化分组治疗。纳入成人患者，年龄≥18岁，组织学证实弥漫型A\O\OA，WHO体力状态评分2或更低，之前没有化疗及放疗史。另外患者不能有HIV感染或慢性HBV、HCV，不能有影响口服化疗药的疾病。需要有组织蜡块和血液进行中心病理回顾以及1p状态检测。在随机化分组时患者需要有积极的治疗需求，但不能是需要手术的患者，治疗原因应包括以下至少一项：年龄≥40岁，影像学提示肿瘤进展，出现新症状或症状恶化，难治性癫痫。其他的纳入标准包括：WHO体力状态≤2，RTOG神经功能得分0-3，血液学检查、肝肾功能良好，有基因检测结果，不需要手术治疗。随机化分组，分层包括WHO体力状态（0-1VS2），年龄（＜40岁，≥40岁），MRI上有无增强，1p状态（缺失，未缺失及中间状态），接受治疗的中心。随机化分组后6周内接受治疗。流程化疗方案：TMZ75mg/m?/d，21/28方案，使用12周期或是直至肿瘤进展或出现不能耐受的毒性反应：≥3级的中性粒细胞减少、≥2级的血小板计数减少、≥2级的非血液学毒性反应（不包括脱发、恶心、呕吐），TMZ需要停用直至恢复或是毒性降低到1级以下。如果降低剂量患者仍然反复出现严重的毒性反应（反复出现4级血液学毒性反应或是3-4级非血液学毒性反应[不包括脱发、恶心、呕吐]），需要立刻停止TMZ使用。之前研究发现45GY和59.4GY，以及50.4GY和64.8GY之间没有明显的生存差异。本研究选择50.4GY、28分割三维适形放疗。基线评估在随机化之前六周内和开始治疗前进行，评估内容包括MRI、临床及神经认知功能评估（HRQOL、MMSE以及癫痫频率）、全细胞计数、血液生化检查。切除程度依据当地经验进行评估。治疗开始后每3月进行临床及神经功能检查直至肿瘤进展，每6月进行MRI检查。HRQOL量表选择EORTC QLQ-C30和QLQ-BN20。认知功能评估选择MMSE。对于死亡、进展、失随访或拒绝进一步随访的患者停止进行数据收集。主要终点为PFS，次要终点为OS，不良反应，HRQOL，MMSE，神经认知功能。本文主要报道次要终点HRQOL和认知功能。分析对象为意向治疗人群。结果共注册707名患者，477名接受了放化疗，放疗240化疗237。患者基线资料平衡。中位随访时间4年，PFS无明显差异，放疗46个月，化疗39个月。219/240完成了放疗，180/237完成了12周期化疗。表1示意向治疗人群总的HRQOL依从性。最初完成HRQOL问卷的依从性很好，431/477。之后逐渐下降，36个月时轻度低于60%。超过这个时间后数据太少，不足以形成可信的结果。主要的数据丢失原因是管理失败，而不是患者死亡或者拒绝。TMZ组依从性一直稍高于放疗组。两组间的HRQOL在基线及各时间节点均未发现明显差异，只有3个月时TMZ组轻度高于放疗组，但没有临床意义。两组的平均总体健康或QOL状态随时间都比较平稳。对于其他的HRQOL终点，唯一有不同的是交流障碍，TMZ组更好，也没有临床意义。另外，3个月时的社会功能和运动障碍的差别也没有明显临床意义。其他的HRQOL未发现任何有意义的差异。急性毒性反应方面，放疗组脱发明显更多见，恶心、呕吐放疗组也更多见。化疗组情感功能、认知功能和乏力更多见，放疗组食欲减退和便秘多见。差异也无临床意义。初始分层因素太多，国家有19个，之后按大陆分欧洲、亚洲、大洋洲、北美、中东、UK。依从性：WHO体力状态2分的明显差于0和1分的。患者脱离研究前没有发现患者整体健康或QOL状态有下降。MMSE总体基线依从性很高，97%。3个月和6个月时TMZ依从性均明显高于放疗组。基线水平时，依据MMSE，放疗组32/239及化疗组32/236存在认知功能障碍。随机化之后能完成36个月随访的患者中放疗组5/63以及化疗组3/54存在认知功能受损。36个月的随访时间内未发现两组间存在MMSE差异。解读TMZ化疗和放疗对LGG患者的HRQOL和整体认知功能的影响无明显差异。结果不支持对高危的LGG患者使用化疗优于单独放疗。本文由唐都医院胶质瘤中心娄淼编译，王樑教授审教Ref：Jaap C Reijneved etal. Health-relatedquality of life in patients with high-risk low-grade glioma (EORTC): a randomized,open-label, phase 3 intergroup study.LancetOncol.):
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作者：刘竞辉
王樑儿童低级别胶质瘤转移性播散相对少见且预后不良。目前其最佳治疗方案及生存期均不明确。既往该类患者的治疗以化疗为主，有研究报道其5年无进展生存率为6%，5年的总生存率为73%。但没有研究阐明全脑全脊髓放疗对该类患者生存期的改善作用。全脑全脊髓放疗是一种复杂的神经轴治疗，其对整个头颅和脊髓的蛛网膜下腔进行放疗，因此包含了整个可能存在的隐匿疾病。然而由于放疗的延迟性毒性作用，因此既往该方案仅应用于系统性化疗无效或考虑到预后不良的年长儿童。来自美国的Derek S. Tsang对12名经全脑全脊髓放疗的转移播散性小脑低级别胶质瘤患者进行回顾性研究，文章发表于2017年的《J Neurooncol》。纳入年龄＜21岁且诊断为转移播散性低级别胶质瘤患者（WHO Ⅰ/Ⅱ级）。排除高级别胶质瘤、双侧丘脑胶质瘤、弥漫内生性脑桥胶质瘤以及大脑胶质瘤病的患者。研究共纳入12名患者，其中9名患者在疾病诊断时发生转移性播散，3名患者在疾病进程中发生播散。全脑全脊髓的中位放疗计量为39.6Gy，而瘤床及残余肿瘤外扩0.5cm的放疗计量增至54Gy。5年和10年的无进展生存率分别为71%和59%；5年和10年的总生存率均为70%（图 1）。进一步研究发现手术的切除程度亦与无进展生存率和总生存率显著相关（图 2）。经全脑全脊髓放疗后大部分患者耐受良好，没有患者因放疗副反应而中断治疗，没有患者发生3-5级的毒副反应。共4名患者发生迟发性毒副反应，其中1名患者发生放射性坏死和疾病进展，2名患者发生因放疗所致的颅内血管病变，1名患者在接受放疗后9.8年发生甲状腺乳头状癌。本研究发现全脑全脊髓放疗可显著改善患者的5年无进展生存率。因此作者认为对于转移性播散的低级别胶质瘤患者应进行全脑全脊髓放疗，特别是年长的儿童患者。但仍需进一步的前瞻性研究探明全脑全脊髓放疗的最佳时间以及获益最佳的亚组患者。本文由唐都医院胶质瘤中心刘竞辉编译，王樑教授审校Ref：Tsang DS, Murphy ES, Ezell SE,et al.Craniospinal irradiation fortreatment of metastatic pediatric low-grade glioma. J Neurooncol. 2017 Jun 17.
作者：刘竞辉
王樑儿童低级别胶质瘤转移性播散相对少见且预后不良。目前其最佳治疗方案及生存期均不明确。既往该类患者的治疗以化疗为主，有研究报道其5年无进展生存率为6%，5年的总生存率为73%。但没有研究阐明全脑全脊髓放疗对该类患者生存期的改善作用。全脑全脊髓放疗是一种复杂的神经轴治疗，其对整个头颅和脊髓的蛛网膜下腔进行放疗，因此包含了整个可能存在的隐匿疾病。然而由于放疗的延迟性毒性作用，因此既往该方案仅应用于系统性化疗无效或考虑到预后不良的年长儿童。来自美国的Derek S. Tsang对12名经全脑全脊髓放疗的转移播散性小脑低级别胶质瘤患者进行回顾性研究，文章发表于2017年的《J Neurooncol》。纳入年龄＜21岁且诊断为转移播散性低级别胶质瘤患者（WHO Ⅰ/Ⅱ级）。排除高级别胶质瘤、双侧丘脑胶质瘤、弥漫内生性脑桥胶质瘤以及大脑胶质瘤病的患者。研究共纳入12名患者，其中9名患者在疾病诊断时发生转移性播散，3名患者在疾病进程中发生播散。全脑全脊髓的中位放疗计量为39.6Gy，而瘤床及残余肿瘤外扩0.5cm的放疗计量增至54Gy。5年和10年的无进展生存率分别为71%和59%；5年和10年的总生存率均为70%（图 1）。进一步研究发现手术的切除程度亦与无进展生存率和总生存率显著相关（图 2）。经全脑全脊髓放疗后大部分患者耐受良好，没有患者因放疗副反应而中断治疗，没有患者发生3-5级的毒副反应。共4名患者发生迟发性毒副反应，其中1名患者发生放射性坏死和疾病进展，2名患者发生因放疗所致的颅内血管病变，1名患者在接受放疗后9.8年发生甲状腺乳头状癌。本研究发现全脑全脊髓放疗可显著改善患者的5年无进展生存率。因此作者认为对于转移性播散的低级别胶质瘤患者应进行全脑全脊髓放疗，特别是年长的儿童患者。但仍需进一步的前瞻性研究探明全脑全脊髓放疗的最佳时间以及获益最佳的亚组患者。本文由唐都医院胶质瘤中心刘竞辉编译，王樑教授审校Ref：Tsang DS, Murphy ES, Ezell SE,et al.Craniospinal irradiation fortreatment of metastatic pediatric low-grade glioma. J Neurooncol. 2017 Jun 17.
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近日，解放军总医院神经外科余新光、陈凌教授和解放军总医院肿瘤中心刘天懿教授团队共同完成，针对树突状细胞（DC）疫苗治疗脑胶质母细胞瘤（GBM）的研究性论文“Co-deliveryof tumor-derived exosomes with alpha-galactosylceramide on dendritic cell-basedimmunotherapy for glioblastoma”已在线发表于国际著名学术期刊《Cancer Letters》(CancerLett. 2-190)（IF=6.375）论文作者：刘鸿宇*，陈凌*，刘嘉霖*，孟恒星，张嵘，马林，吴亮亮，于松岩，时飞，李颖，张丽君，王玲兄，冯世宇，张琪，彭耀军，吴其艳，刘纯希，常鑫，杨霖，植村靖史，余新光（通讯作者），刘天懿（通讯作者）该研究在国际上首次利用GBM来源外泌体和活化iNKT细胞佐剂联合致敏DC疫苗进行动物实验，在GBM大鼠原位肿瘤模型的治疗中表现出显著效果，属于探索性、前瞻性研究，为即将开展的多中心、大样本临床试验积累了证据。GBM因复发率高，生存期短的临床特点，其标准治疗方案是手术后辅以同步放化疗继而标准化疗，但疗效改善并不显著。癌症免疫疗法是一个重要而有前景的发展方向，DC疫苗可以通过递呈肿瘤抗原刺激机体自身免疫系统，诱导患者主动免疫，增强特异性免疫应答从而杀伤肿瘤细胞。虽然免疫治疗在部分恶性实体肿瘤中初见成效，但GBM免疫治疗发展仍然面临艰难挑战。目前，解放军总医院神经外科肿瘤免疫治疗相关研究已整体布局、全面铺开，神经外科与肿瘤中心组成的神经肿瘤免疫治疗研究团队在GBM免疫治疗方面已取得初步成果。DC参与细胞介导的免疫反应，是目前已知体内最强的抗原递呈细胞，通过递呈肿瘤相关抗原（TAA）和共刺激信号，活化肿瘤特异性淋巴细胞，从而激发体内强效免疫应答反应，杀伤肿瘤细胞。图1 诱导大鼠DC形成。（A）诱导培养3天后，细胞成簇状增殖。（B）第9天DC呈现树突状突起形态特征。图2 大鼠C6细胞株来源外泌体鉴定。（A）透射电子显微镜下的形态。（B）外泌体与肿瘤细胞裂解物的免疫蛋白印迹分析。国际上已报道的DC疫苗治疗GBM研究中，GBM患者生存获益并不稳定。该研究创新性采用外泌体（exosome）致敏DC，因其含有与来源细胞相关的蛋白质和核酸，也包括肿瘤相关抗原，较肿瘤细胞裂解物，能更有效致敏DC，增强抗肿瘤免疫应答。同时采用DC递呈的特定糖脂质抗原（α-GalCer）活化、扩增体内自然杀伤T（iNKT）细胞。iNKT细胞不仅具有直接抗肿瘤作用，而且作为细胞佐剂，通过与DC相互作用促进DC 抗原递呈功能，产生大量细胞因子，改善癌周微环境的免疫抑制。在GBM大鼠模型生存分析中，与对照组及肿瘤细胞裂解物组相比，外泌体联合糖脂质致敏DC治疗组中位生存期显著延长，肿瘤细胞接种27天后存活率达到了90%。接种C6细胞后第3、7、14、21、35天的MRI扫描观察。外泌体联合糖脂质致敏DC治疗组肿瘤生长速度较其他组慢，且第21天时在轴位3DFSPGR增强图像上可以看到中心大部分肿瘤组织坏死。且有部分肿瘤模型第35天时轴位3DFSPGR增强图像上已看不到明显肿瘤生长。外泌体联合糖脂质致敏DC治疗组免疫组化分析，表现出更多CD8+和CD3+T淋巴细胞浸润。外泌体联合糖脂质致敏DC治疗组血清中IFN-γ,IL-12p70,IL-4, IL-13, TNF-α水平明显升高，IL-10和IL-17A水平明显降低。提示肿瘤细胞来源外泌体联合糖脂质致敏DC疫苗可以通过调节免疫刺激因子和免疫抑制因子释放，有效改善GBM免疫微环境，解除免疫抑制。结论：肿瘤细胞来源外泌体作为一种更有效的新抗原，与iNKT细胞佐剂协同作用，改善癌周微环境免疫抑制，诱导DC介导的强效抗原特异性抗肿瘤免疫应答。肿瘤来源外泌体联合糖脂质致敏DC疫苗为GBM免疫治疗提供新的策略。主要作者简介余新光，教授，我国著名神经外科专家，解放军总医院神经外科主任，主任医师、博士生导师，学术任职包括全军神经外科委员会主任委员、中国神经科学学会神经肿瘤分会副主任委员、中国医师协会神经外科医师分会副会长、中国医师协会脑胶质瘤分会副会长、中央军委保健委员会委员、《中国临床神经外科杂志》副总编、《Chinese Neurosurgical Journal》编委、国家自然科学基金项目、中华医学科技奖评审专家等。主持军队重大课题、国家自然科学基金等10余项课题，以第一或通讯作者发表核心论文100余篇，SCI论文30余篇（多篇在专业顶级刊物Neurosurgery, Spine等）。曾获得第五界中国医师奖，第十七届美国赛克勒中国医师奖、第八届吴-杨奖，2012年度王忠诚神经外科医师学术成就奖，2014年被中央军委评为全军保健工作先进个人。陈凌，医学博士，现任中国人民解放军总医院神经外科主任医师，教授，研究生导师。曾任亚洲神经外科医师协会（ACNS）副主席、世界神经外科联合会（WFNS）神经外科技术委员会委员。从事临床神经外科工作22年。临床上积极开展多种前沿新技术，参加并承担多项国家级、省部级临床及应用基础研究科研项目（共计30余项）。承担了国家“十五”科技攻关项目、国家高技术研究发展计划(863) 项目、国家自然科学基金重大研究计划项目、教育部科学技术研究重点项目、国家自然科学基金项目、北京市教育委员会科技计划重点项目、北京市自然科学基金项目等。目前担任国家十二五支撑计划项目“基于分子病理学的脑胶质瘤个性化及综合治疗研究”首席专家、课题负责人。在颅脑肿瘤的诊治领域，与国际先进水平保持同步。刘天懿，解放军总医院肿瘤中心研究员。主要研究方向是肿瘤免疫。擅长结合细胞免疫（DC、CIK、NK、gamma deltaT、iNKT）综合治疗各类晚期及复发性恶性肿瘤，开展细胞治疗肿瘤患者近6000例次。在国内率先建立人免疫状态评估体系和细胞免疫抗衰老方案。论文原文如下内容摘编自：神外前沿，微信ID:shenwaiqianyan脑功能探索与研究微信：naogongneng301医院功能神经外科主办科室电话：专业 真诚 权威长按二维码关注
近日，解放军总医院神经外科余新光、陈凌教授和解放军总医院肿瘤中心刘天懿教授团队共同完成，针对树突状细胞（DC）疫苗治疗脑胶质母细胞瘤（GBM）的研究性论文“Co-deliveryof tumor-derived exosomes with alpha-galactosylceramide on dendritic cell-basedimmunotherapy for glioblastoma”已在线发表于国际著名学术期刊《Cancer Letters》(CancerLett. 2-190)（IF=6.375）论文作者：刘鸿宇*，陈凌*，刘嘉霖*，孟恒星，张嵘，马林，吴亮亮，于松岩，时飞，李颖，张丽君，王玲兄，冯世宇，张琪，彭耀军，吴其艳，刘纯希，常鑫，杨霖，植村靖史，余新光（通讯作者），刘天懿（通讯作者）该研究在国际上首次利用GBM来源外泌体和活化iNKT细胞佐剂联合致敏DC疫苗进行动物实验，在GBM大鼠原位肿瘤模型的治疗中表现出显著效果，属于探索性、前瞻性研究，为即将开展的多中心、大样本临床试验积累了证据。GBM因复发率高，生存期短的临床特点，其标准治疗方案是手术后辅以同步放化疗继而标准化疗，但疗效改善并不显著。癌症免疫疗法是一个重要而有前景的发展方向，DC疫苗可以通过递呈肿瘤抗原刺激机体自身免疫系统，诱导患者主动免疫，增强特异性免疫应答从而杀伤肿瘤细胞。虽然免疫治疗在部分恶性实体肿瘤中初见成效，但GBM免疫治疗发展仍然面临艰难挑战。目前，解放军总医院神经外科肿瘤免疫治疗相关研究已整体布局、全面铺开，神经外科与肿瘤中心组成的神经肿瘤免疫治疗研究团队在GBM免疫治疗方面已取得初步成果。DC参与细胞介导的免疫反应，是目前已知体内最强的抗原递呈细胞，通过递呈肿瘤相关抗原（TAA）和共刺激信号，活化肿瘤特异性淋巴细胞，从而激发体内强效免疫应答反应，杀伤肿瘤细胞。图1 诱导大鼠DC形成。（A）诱导培养3天后，细胞成簇状增殖。（B）第9天DC呈现树突状突起形态特征。图2 大鼠C6细胞株来源外泌体鉴定。（A）透射电子显微镜下的形态。（B）外泌体与肿瘤细胞裂解物的免疫蛋白印迹分析。国际上已报道的DC疫苗治疗GBM研究中，GBM患者生存获益并不稳定。该研究创新性采用外泌体（exosome）致敏DC，因其含有与来源细胞相关的蛋白质和核酸，也包括肿瘤相关抗原，较肿瘤细胞裂解物，能更有效致敏DC，增强抗肿瘤免疫应答。同时采用DC递呈的特定糖脂质抗原（α-GalCer）活化、扩增体内自然杀伤T（iNKT）细胞。iNKT细胞不仅具有直接抗肿瘤作用，而且作为细胞佐剂，通过与DC相互作用促进DC 抗原递呈功能，产生大量细胞因子，改善癌周微环境的免疫抑制。在GBM大鼠模型生存分析中，与对照组及肿瘤细胞裂解物组相比，外泌体联合糖脂质致敏DC治疗组中位生存期显著延长，肿瘤细胞接种27天后存活率达到了90%。接种C6细胞后第3、7、14、21、35天的MRI扫描观察。外泌体联合糖脂质致敏DC治疗组肿瘤生长速度较其他组慢，且第21天时在轴位3DFSPGR增强图像上可以看到中心大部分肿瘤组织坏死。且有部分肿瘤模型第35天时轴位3DFSPGR增强图像上已看不到明显肿瘤生长。外泌体联合糖脂质致敏DC治疗组免疫组化分析，表现出更多CD8+和CD3+T淋巴细胞浸润。外泌体联合糖脂质致敏DC治疗组血清中IFN-γ,IL-12p70,IL-4, IL-13, TNF-α水平明显升高，IL-10和IL-17A水平明显降低。提示肿瘤细胞来源外泌体联合糖脂质致敏DC疫苗可以通过调节免疫刺激因子和免疫抑制因子释放，有效改善GBM免疫微环境，解除免疫抑制。结论：肿瘤细胞来源外泌体作为一种更有效的新抗原，与iNKT细胞佐剂协同作用，改善癌周微环境免疫抑制，诱导DC介导的强效抗原特异性抗肿瘤免疫应答。肿瘤来源外泌体联合糖脂质致敏DC疫苗为GBM免疫治疗提供新的策略。主要作者简介余新光，教授，我国著名神经外科专家，解放军总医院神经外科主任，主任医师、博士生导师，学术任职包括全军神经外科委员会主任委员、中国神经科学学会神经肿瘤分会副主任委员、中国医师协会神经外科医师分会副会长、中国医师协会脑胶质瘤分会副会长、中央军委保健委员会委员、《中国临床神经外科杂志》副总编、《Chinese Neurosurgical Journal》编委、国家自然科学基金项目、中华医学科技奖评审专家等。主持军队重大课题、国家自然科学基金等10余项课题，以第一或通讯作者发表核心论文100余篇，SCI论文30余篇（多篇在专业顶级刊物Neurosurgery, Spine等）。曾获得第五界中国医师奖，第十七届美国赛克勒中国医师奖、第八届吴-杨奖，2012年度王忠诚神经外科医师学术成就奖，2014年被中央军委评为全军保健工作先进个人。陈凌，医学博士，现任中国人民解放军总医院神经外科主任医师，教授，研究生导师。曾任亚洲神经外科医师协会（ACNS）副主席、世界神经外科联合会（WFNS）神经外科技术委员会委员。从事临床神经外科工作22年。临床上积极开展多种前沿新技术，参加并承担多项国家级、省部级临床及应用基础研究科研项目（共计30余项）。承担了国家“十五”科技攻关项目、国家高技术研究发展计划(863) 项目、国家自然科学基金重大研究计划项目、教育部科学技术研究重点项目、国家自然科学基金项目、北京市教育委员会科技计划重点项目、北京市自然科学基金项目等。目前担任国家十二五支撑计划项目“基于分子病理学的脑胶质瘤个性化及综合治疗研究”首席专家、课题负责人。在颅脑肿瘤的诊治领域，与国际先进水平保持同步。刘天懿，解放军总医院肿瘤中心研究员。主要研究方向是肿瘤免疫。擅长结合细胞免疫（DC、CIK、NK、gamma deltaT、iNKT）综合治疗各类晚期及复发性恶性肿瘤，开展细胞治疗肿瘤患者近6000例次。在国内率先建立人免疫状态评估体系和细胞免疫抗衰老方案。论文原文如下内容摘编自：神外前沿，微信ID:shenwaiqianyan脑功能探索与研究微信：naogongneng301医院功能神经外科主办科室电话：专业 真诚 权威长按二维码关注
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作者：娄淼
王樑低级别胶质瘤（LGG）包含多种弥漫浸润的生长缓慢的脑肿瘤，多影响30-40岁的成人。这类疾病的性质差别很大，最佳治疗也存在争议。治疗选择包括观察等待、激进的手术、放疗、化疗以及联合放化疗。个体化的治疗取决于临床和分子学特点、神经症状、恶性转化的风险以及急慢性治疗相关毒性的风险。我们之前的预后评分区分的患者生存为3.2年和7.8年。生存时间更短的相关因素包括40岁及以上、星形细胞瘤、肿瘤≥6cm、肿瘤跨中线、存在神经功能缺失。在过去20年，分子学特点，尤其是1p和19q的联合缺失（和少突相关）和IDH1/2的突变，被认为是和更好的预后以及对放化疗反应性更好的相关因素。在没有现代影像技术和更多治疗选择的年代，放疗是进展的和不能手术的LGG的标准治疗，并且应用了30年以上。替莫唑胺（TMZ）是一种可以透过血脑屏障（BBB）的烷化剂药物，1999年首次被批准应用于治疗复发间变星形细胞瘤（AA）。1p/19q缺失的少突胶质瘤具有高度的化疗敏感性，TMZ对低级别胶质瘤也有作用。剂量密度方案可以提高药物剂量并延长暴露时间，尤其是对于缓慢生长的肿瘤。本研究中，我们希望探讨TMZ化疗是否比放疗在生存、毒性、生活质量方面具有优势。本文报道生存结局和毒性反应结果。方法研究设计和参与者19个国家的78个临床中心共同开展的随机、开放标签、3期研究。实验包括两步：第一步，LGG在初始诊断后的任一时间点注册，进行组织收集和分子分析；第二步，随机化分组接受治疗。注册时，患者应该满足：18岁及以上，组织学证实为幕上弥漫浸润性低级别胶质瘤（A\O\AO），患者不能有HIV感染、乙肝、丙肝或者任何影响口服药物的疾病。有组织标本和血液样本进行中心病理回顾及1p缺失的分子检测。2009年发现IDH1/2的价值后我们实验也将其纳入了亚组分析。对于初次组织诊断和此次治疗开始之间间隔时间长的患者，方案要求再次活检明确诊断。随机化之前将进展为高级别肿瘤的患者排除。第二步要求患者必须需要接受除手术外的积极治疗，也就是患者没有明确手术指征，但是要至少有以下一项标准：年龄40岁或以上、影像学上肿瘤进展、神经功能恶化或出现新的症状、难治性癫痫。其他的纳入保准还包括：WHO体力状态得分2分及以下、RTOG神经功能得分0-3、血液学肝肾功等检查正常、有基因检测结果。排除之前接受过放疗或化疗的患者。随机化之前，患者通过1p缺失状态、对比增强、年龄、WHO体力状态进行分层。之后患者1:1随机分组，接受放疗或TMZ化疗。随机化6周内患者要按照方案进行治疗。介于干预的性质，本研究为开放标签研究，患者、治疗医生和研究者都知道干预方案。流程放疗组患者接受标准放疗，28*1.8Gy，5-6周；不允许调整剂量；不允许中断治疗（假期和机械故障除外）。化疗组口服TMZ75mg/m2.d，21/28，最多12周期或直至肿瘤进展或不可耐受的毒性反应（4级血液学毒性或3-4级非血液学毒性，不包括脱发、恶心、呕吐）。淋巴细胞计数低于500/ul的患者推荐使用抗生素预防卡氏肺孢子虫感染。止吐根据各中心经验进行。出现≥3级的中性粒细胞减少、≥2级的血小板减少和非血液学毒性反应（ 不包括脱发、恶心、呕吐）时，需停止TMZ治疗直至毒性反应降至1级及以下。之后的疗程推荐60mg/m2.d。患者出现不可耐受的毒性反应时立即停止TMZ治疗。基线评估包括MRI、健康相关QOL问卷（QLQ-30，BN-20）、完整的临床和神经功能评估、全血细胞计数和血生化。肿瘤切除程度评估依据术后MRI进行。临床和神经功能评估每3月进行，直至肿瘤进展，肿瘤评估每6月进行，直至肿瘤进展。影像学进展定义为T2高信号区域增大超过25%，或出现新的增强病灶，或T1增强病灶增大超过25%伴/不伴T2高信号区域增大。临床进展定义为神经功能恶化或WHO体力状态下降或RTOG神经功能状态下降。病理学和分子学检测进行中心回顾。1p19q缺失使用FISH检测。IDH1/2使用免疫组化检测R132H突变和DNA序列检测。MGMT启动子甲基化使用MGMT-STP27模型。结果：主要终点为PFS，分析人群为ITT，次要终点是OS、不良事件、神经认知功能、健康相关QOL和神经功能以及分子学标志物相关的PFS。结果-，注册707名患者，-，477名患者随机接受放疗（240）和TMZ化疗（237）。组间患者特点平衡，中位年龄45岁。40%的患者接受活检，43%接受部分切除，17%接受全切。数据库终止时，放疗组的55%和化疗组的53%疾病进展。放疗组中位PFS为46个月，化疗组中位PFS为39个月，p=0.22。在本分析时，死亡119人（25%，放疗组26%，化疗组24%），尚未达到有意义的OS分析。次要终点的QOL和神经认知功能评估及神经功能在另外的文章单独报道。大部分患者都能够按照流程无中断的进行治疗。91%的放疗患者完成了计划，75%的患者完成了12周期的TMZ化疗。21名未按计划完成放疗的患者，12名没有开始放疗。化疗组有34名患者至少有一个周期药物减量。总体来说，3-4级血液学不良事件在TMZ组为9%，放疗组为＜1%，3-4级的感染发生率分别为3%和1%。最常见的非血液学不良事件是神经功能障碍（感觉缺失、情绪改变、脑缺血、癫痫、神经认知功能异常），两组均有发生，可能和潜在的脑疾病有关。中到重度的乏力分别为7%和4%。血栓事件发生3例。4名患者因治疗相关事件死亡：放疗组两名，因疾病进展死亡；化疗组两名，分别因为疾病进展和未知原因。随机的477名患者中有408名患者可以获得足够的组织评估1p状态。1p/19q联合缺失117/357（33%），MGMT启动子甲基化135/150（90%）。327/392名进行了IDH1或IDH2检测，9%有IDH1-R132H位点之外的突变，3%有IDH2突变。对既有IDH又有1p/19q检测的318名患者进行分析，269名为IDH突变，其中104名为IDHmt/codel，49名为IDH野生型。这三个分子亚组在临床特征方面有明显的不同。从初次手术或病理检查到治疗的间隔时间，IDHmt/non-codel的患者比IDHmt/codel或是IDHwt的更长。所有的IDHmt/codel患者、大部分的IDHmt/non-codel患者和一半的IDHwt患者是MGMT启动子甲基化。318名有分子学特征的患者中，各亚组间的PFS有明确差异。IDHmt/codel的PFS为62个月，IDHmt/non-codel的PFS为48个月，IDHwt患者为20个月。 IDHmt/non-codel的患者接受放疗的PFS比接受化疗更长。但是其他两组均未发现治疗相关的差异。结论：高危LGG患者接受放疗或化疗的PFS无明显差异；IDHmt/non-codel的患者接受放疗的PFS比接受化疗更长；IDHwt患者预后更差，侵袭性更强，属于另一类不同的肿瘤。还需要更多的数据进行OS分析和分子学分析，以决定个体化治疗方案。本文由唐都医院胶质瘤中心娄淼编译，王樑教授审校Ref：Brigitta G Baumert et al.Temozolomide chemotherapy versus radiotherapy in high-risk low-gradeglioma(EORTC ): a randomised,open-label, phase 3 intergroup study.Lancet Oncol.&):.
作者：娄淼
王樑低级别胶质瘤（LGG）包含多种弥漫浸润的生长缓慢的脑肿瘤，多影响30-40岁的成人。这类疾病的性质差别很大，最佳治疗也存在争议。治疗选择包括观察等待、激进的手术、放疗、化疗以及联合放化疗。个体化的治疗取决于临床和分子学特点、神经症状、恶性转化的风险以及急慢性治疗相关毒性的风险。我们之前的预后评分区分的患者生存为3.2年和7.8年。生存时间更短的相关因素包括40岁及以上、星形细胞瘤、肿瘤≥6cm、肿瘤跨中线、存在神经功能缺失。在过去20年，分子学特点，尤其是1p和19q的联合缺失（和少突相关）和IDH1/2的突变，被认为是和更好的预后以及对放化疗反应性更好的相关因素。在没有现代影像技术和更多治疗选择的年代，放疗是进展的和不能手术的LGG的标准治疗，并且应用了30年以上。替莫唑胺（TMZ）是一种可以透过血脑屏障（BBB）的烷化剂药物，1999年首次被批准应用于治疗复发间变星形细胞瘤（AA）。1p/19q缺失的少突胶质瘤具有高度的化疗敏感性，TMZ对低级别胶质瘤也有作用。剂量密度方案可以提高药物剂量并延长暴露时间，尤其是对于缓慢生长的肿瘤。本研究中，我们希望探讨TMZ化疗是否比放疗在生存、毒性、生活质量方面具有优势。本文报道生存结局和毒性反应结果。方法研究设计和参与者19个国家的78个临床中心共同开展的随机、开放标签、3期研究。实验包括两步：第一步，LGG在初始诊断后的任一时间点注册，进行组织收集和分子分析；第二步，随机化分组接受治疗。注册时，患者应该满足：18岁及以上，组织学证实为幕上弥漫浸润性低级别胶质瘤（A\O\AO），患者不能有HIV感染、乙肝、丙肝或者任何影响口服药物的疾病。有组织标本和血液样本进行中心病理回顾及1p缺失的分子检测。2009年发现IDH1/2的价值后我们实验也将其纳入了亚组分析。对于初次组织诊断和此次治疗开始之间间隔时间长的患者，方案要求再次活检明确诊断。随机化之前将进展为高级别肿瘤的患者排除。第二步要求患者必须需要接受除手术外的积极治疗，也就是患者没有明确手术指征，但是要至少有以下一项标准：年龄40岁或以上、影像学上肿瘤进展、神经功能恶化或出现新的症状、难治性癫痫。其他的纳入保准还包括：WHO体力状态得分2分及以下、RTOG神经功能得分0-3、血液学肝肾功等检查正常、有基因检测结果。排除之前接受过放疗或化疗的患者。随机化之前，患者通过1p缺失状态、对比增强、年龄、WHO体力状态进行分层。之后患者1:1随机分组，接受放疗或TMZ化疗。随机化6周内患者要按照方案进行治疗。介于干预的性质，本研究为开放标签研究，患者、治疗医生和研究者都知道干预方案。流程放疗组患者接受标准放疗，28*1.8Gy，5-6周；不允许调整剂量；不允许中断治疗（假期和机械故障除外）。化疗组口服TMZ75mg/m2.d，21/28，最多12周期或直至肿瘤进展或不可耐受的毒性反应（4级血液学毒性或3-4级非血液学毒性，不包括脱发、恶心、呕吐）。淋巴细胞计数低于500/ul的患者推荐使用抗生素预防卡氏肺孢子虫感染。止吐根据各中心经验进行。出现≥3级的中性粒细胞减少、≥2级的血小板减少和非血液学毒性反应（ 不包括脱发、恶心、呕吐）时，需停止TMZ治疗直至毒性反应降至1级及以下。之后的疗程推荐60mg/m2.d。患者出现不可耐受的毒性反应时立即停止TMZ治疗。基线评估包括MRI、健康相关QOL问卷（QLQ-30，BN-20）、完整的临床和神经功能评估、全血细胞计数和血生化。肿瘤切除程度评估依据术后MRI进行。临床和神经功能评估每3月进行，直至肿瘤进展，肿瘤评估每6月进行，直至肿瘤进展。影像学进展定义为T2高信号区域增大超过25%，或出现新的增强病灶，或T1增强病灶增大超过25%伴/不伴T2高信号区域增大。临床进展定义为神经功能恶化或WHO体力状态下降或RTOG神经功能状态下降。病理学和分子学检测进行中心回顾。1p19q缺失使用FISH检测。IDH1/2使用免疫组化检测R132H突变和DNA序列检测。MGMT启动子甲基化使用MGMT-STP27模型。结果：主要终点为PFS，分析人群为ITT，次要终点是OS、不良事件、神经认知功能、健康相关QOL和神经功能以及分子学标志物相关的PFS。结果-，注册707名患者，-，477名患者随机接受放疗（240）和TMZ化疗（237）。组间患者特点平衡，中位年龄45岁。40%的患者接受活检，43%接受部分切除，17%接受全切。数据库终止时，放疗组的55%和化疗组的53%疾病进展。放疗组中位PFS为46个月，化疗组中位PFS为39个月，p=0.22。在本分析时，死亡119人（25%，放疗组26%，化疗组24%），尚未达到有意义的OS分析。次要终点的QOL和神经认知功能评估及神经功能在另外的文章单独报道。大部分患者都能够按照流程无中断的进行治疗。91%的放疗患者完成了计划，75%的患者完成了12周期的TMZ化疗。21名未按计划完成放疗的患者，12名没有开始放疗。化疗组有34名患者至少有一个周期药物减量。总体来说，3-4级血液学不良事件在TMZ组为9%，放疗组为＜1%，3-4级的感染发生率分别为3%和1%。最常见的非血液学不良事件是神经功能障碍（感觉缺失、情绪改变、脑缺血、癫痫、神经认知功能异常），两组均有发生，可能和潜在的脑疾病有关。中到重度的乏力分别为7%和4%。血栓事件发生3例。4名患者因治疗相关事件死亡：放疗组两名，因疾病进展死亡；化疗组两名，分别因为疾病进展和未知原因。随机的477名患者中有408名患者可以获得足够的组织评估1p状态。1p/19q联合缺失117/357（33%），MGMT启动子甲基化135/150（90%）。327/392名进行了IDH1或IDH2检测，9%有IDH1-R132H位点之外的突变，3%有IDH2突变。对既有IDH又有1p/19q检测的318名患者进行分析，269名为IDH突变，其中104名为IDHmt/codel，49名为IDH野生型。这三个分子亚组在临床特征方面有明显的不同。从初次手术或病理检查到治疗的间隔时间，IDHmt/non-codel的患者比IDHmt/codel或是IDHwt的更长。所有的IDHmt/codel患者、大部分的IDHmt/non-codel患者和一半的IDHwt患者是MGMT启动子甲基化。318名有分子学特征的患者中，各亚组间的PFS有明确差异。IDHmt/codel的PFS为62个月，IDHmt/non-codel的PFS为48个月，IDHwt患者为20个月。 IDHmt/non-codel的患者接受放疗的PFS比接受化疗更长。但是其他两组均未发现治疗相关的差异。结论：高危LGG患者接受放疗或化疗的PFS无明显差异；IDHmt/non-codel的患者接受放疗的PFS比接受化疗更长；IDHwt患者预后更差，侵袭性更强，属于另一类不同的肿瘤。还需要更多的数据进行OS分析和分子学分析，以决定个体化治疗方案。本文由唐都医院胶质瘤中心娄淼编译，王樑教授审校Ref：Brigitta G Baumert et al.Temozolomide chemotherapy versus radiotherapy in high-risk low-gradeglioma(EORTC ): a randomised,open-label, phase 3 intergroup study.Lancet Oncol.&):.
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作者：冯富强
王樑弥漫内生型脑桥胶质瘤（DIPG）是罕见、高度恶性的肿瘤，主要见于儿童和青少年。该疾病预后很差，多在诊断后1年内疾病进展，不足10%的患者生存超过24个月。不建议手术，放疗仅短暂性缓解症状，化疗对结局缺乏显著影响。弥漫内生型脑桥胶质瘤主要基于特征性症状和MRI表现确诊。目前分子研究已经揭示，大多数起源于中枢神经系统中线结构如脑干、丘脑、脊髓等的恶性胶质瘤，存在高度特异的点突变，K27M，位于组蛋白3.3，3.2或3.1。这些存在H3K27突变的肿瘤预后很差。2016年修订的WHO脑肿瘤分级中，这部分肿瘤作为一种新的个体命名为弥漫中线胶质瘤，H3K27突变型。H3K27突变的DIPG目前归入这一类型。但是，缺乏H3K27突变的脑干胶质瘤还未被分入任何一种胶质瘤亚型，需要更多的数据去了解其临床特征和潜在的生物学特性。本研究对之前诊断的DIPG肿瘤活检和尸检样本采用二代测序（NGS）和免疫组化进行分析。我们的目标如下：（i）根据WHO2016年脑肿瘤分级将这些肿瘤重新分类，研究临床DIPG诊断和分子诊断之间的关联；（ii）观察肿瘤已知和未知的遗传学改变，以及病理学蛋白表达；（iii）研究长期生存者的肿瘤样本，发现特异性因子，解释未曾预料的疾病过程；（iiii）开发适用于各种儿童脑肿瘤诊断、治疗和预后的二代测序模块。方法患者和样本研究在WHO2016脑肿瘤分级发布之前完成诊断和招募。因此，纳入标准与临床DIPG诊断、WHO2007分级一致，包括：（i）诊断年龄小于16岁；（ii）赫尔辛基大学中心医院影像学确认DIPG诊断（T1等信号，T2高信号肿瘤累及50%桥脑）；（iii）诊断时/或尸检时，需要获取足够数量和优良品质的样本行二代测序和免疫组化；（iv）病理诊断WHOII和III级弥漫型星形细胞瘤，或IV级胶质母细胞瘤。自医院记录回顾性收集患者资料，随访截止日期。首次MRI的日期确定为诊断日期。研究设计获得伦理委员会支持，随访结束时依旧存活的患者签署同意书。二代测序、免疫组化、微血管密度统计学分析采用IBM SPSS，版本22行统计学分析，应用K-M生存分析和M-W U检验。总生存定义为自诊断之日到死亡或随访结束时。根据中位MVD将患者均分为两组，分析MVD和生存的关系。P值＜0.05认为有统计学差异。结果患者资料本研究共26个样本，包括18个活检和8个尸检样本（见表2）。3名患者同时获得了活检和尸检样本。18例活检患者，根据术者选择倾向，8例实施立体定向活检，10例采用显微外科开颅活检。总计3名（17%）患者发生术后并发症，都发生在开颅活检患者中。1名患者发生轻微但持久的面神经麻痹和复视。1例表现为短暂性共济失调，1例表现为之前偏瘫的短暂性加重。诊断的中位年龄为8.3岁（2.7-15.3岁），10名（44%）患者为女性。随访结束时，23名患者中21名（91%）死亡。中位总生存为12.0个月（3.6-90.1个月），12个月生存率52.5%，24个月的生存率为8.7%。随访结束时仍有2名患者存活，分别为诊断后4.0年和7.5年（图1A和1B）。H3K27改变本研究发现的最频繁突变为H3K27M，23名患者中21名（87%）在二代测序和免疫组化中均发现H3K27M突变（表3）。20名患者的样本进行二代测序分析，18名（90%）发现H3.3&K27M突变，没有发现H3.1 K27M突变。21名患者中18名（86%）免疫组化发现H3K27M表达（图2A），13名呈高染色强度（72%），5名呈低染色强度（28%）。5例K27M低染色强度样本4例来自尸检。本研究人群小，未发现H3K27M状态与生存之间存在明显相关性。TP53改变本研究中TP53是第二常见的基因改变，二代测序中10名患者（50%）发现有TP53改变。采用免疫组化，21名患者中14名（67%）＞10%肿瘤细胞中有P53表达。其中有1名患者免疫组化不表达P53，但是二代测序分析发现TP53突变（图2B）。但是，有4例样本表现为P53免疫组化强阳性，但是二代测序分析缺乏TP53突变（图2C）。其他分子改变二代测序发现1名（5%）患者有EGFR突变，这个患者免疫组化缺乏阳性表达。采用免疫组化，6名（29%）患者发现EGFR表达，但是二代测序这些患者均无EGFR突变。3名（15%）患者存在MET突变，2名（10%）存在PDGFRA突变，1名（5%）存在PDGFRA扩增。此外，还有2名（10%）患者发生SMARCA4突变，1名（5%）发生PPARγ突变，1名（5%）发生PTEN突变，1名（5%）发生VEGFR突变和扩增。1名长期生存患者，随访结束时总生存为7.5年，诊断时存在IDH1突变（R132S）。只有二代测序发现该突变，因为免疫组化使用抗体只能识别最常见的IDH1突变，即R132H。另外，21名患者中15名（71%）免疫组化发现cMYC表达，所有阳性样本均为活检，尸检标本中免疫组化无cMYC表达。有3名患者，同时获得活检、尸检样本，所有活检cMYC阳性，而尸检为阴性。二代测序没有发现cMYC突变或扩增。微血管密度活检和尸检样本中MVD变异较大。活检样本，最高和最低MVD之间差距有6倍（30-179/mm?，中位64mm?），尸检样本，则为3倍（60-186/mm?，中位120mm?）。没有发现这些改变与生存的关系。总结之前诊断DIPG的脑干胶质瘤分子分析提示H3K27M突变最常见。伴有典型MRI表现的DIPG常常对应为弥漫中线胶质瘤，H3K27突变型。3名（13%）患者没有适用于这种分类。1名长期生存的患者存在IDH1突变，对于儿童脑干胶质瘤是个新发现，意味着这个肿瘤不是经典的DIPG。因此，临床和放射学诊断不能够充分分类脑干肿瘤。目前，越来越多的患者接受活检，应当考虑结合组织学和分子表现来做出最终诊断。&本文由唐都医院胶质瘤中心冯富强编译，王樑教授审校Ref：Porkholm M, Raunio A, Vainionp?? R,et al.Molecular alterations in pediatric brainstem gliomas. Pediatr Blood Cancer. 751. https://doi.org/10.1002/pbc.26751
作者：冯富强
王樑弥漫内生型脑桥胶质瘤（DIPG）是罕见、高度恶性的肿瘤，主要见于儿童和青少年。该疾病预后很差，多在诊断后1年内疾病进展，不足10%的患者生存超过24个月。不建议手术，放疗仅短暂性缓解症状，化疗对结局缺乏显著影响。弥漫内生型脑桥胶质瘤主要基于特征性症状和MRI表现确诊。目前分子研究已经揭示，大多数起源于中枢神经系统中线结构如脑干、丘脑、脊髓等的恶性胶质瘤，存在高度特异的点突变，K27M，位于组蛋白3.3，3.2或3.1。这些存在H3K27突变的肿瘤预后很差。2016年修订的WHO脑肿瘤分级中，这部分肿瘤作为一种新的个体命名为弥漫中线胶质瘤，H3K27突变型。H3K27突变的DIPG目前归入这一类型。但是，缺乏H3K27突变的脑干胶质瘤还未被分入任何一种胶质瘤亚型，需要更多的数据去了解其临床特征和潜在的生物学特性。本研究对之前诊断的DIPG肿瘤活检和尸检样本采用二代测序（NGS）和免疫组化进行分析。我们的目标如下：（i）根据WHO2016年脑肿瘤分级将这些肿瘤重新分类，研究临床DIPG诊断和分子诊断之间的关联；（ii）观察肿瘤已知和未知的遗传学改变，以及病理学蛋白表达；（iii）研究长期生存者的肿瘤样本，发现特异性因子，解释未曾预料的疾病过程；（iiii）开发适用于各种儿童脑肿瘤诊断、治疗和预后的二代测序模块。方法患者和样本研究在WHO2016脑肿瘤分级发布之前完成诊断和招募。因此，纳入标准与临床DIPG诊断、WHO2007分级一致，包括：（i）诊断年龄小于16岁；（ii）赫尔辛基大学中心医院影像学确认DIPG诊断（T1等信号，T2高信号肿瘤累及50%桥脑）；（iii）诊断时/或尸检时，需要获取足够数量和优良品质的样本行二代测序和免疫组化；（iv）病理诊断WHOII和III级弥漫型星形细胞瘤，或IV级胶质母细胞瘤。自医院记录回顾性收集患者资料，随访截止日期。首次MRI的日期确定为诊断日期。研究设计获得伦理委员会支持，随访结束时依旧存活的患者签署同意书。二代测序、免疫组化、微血管密度统计学分析采用IBM SPSS，版本22行统计学分析，应用K-M生存分析和M-W U检验。总生存定义为自诊断之日到死亡或随访结束时。根据中位MVD将患者均分为两组，分析MVD和生存的关系。P值＜0.05认为有统计学差异。结果患者资料本研究共26个样本，包括18个活检和8个尸检样本（见表2）。3名患者同时获得了活检和尸检样本。18例活检患者，根据术者选择倾向，8例实施立体定向活检，10例采用显微外科开颅活检。总计3名（17%）患者发生术后并发症，都发生在开颅活检患者中。1名患者发生轻微但持久的面神经麻痹和复视。1例表现为短暂性共济失调，1例表现为之前偏瘫的短暂性加重。诊断的中位年龄为8.3岁（2.7-15.3岁），10名（44%）患者为女性。随访结束时，23名患者中21名（91%）死亡。中位总生存为12.0个月（3.6-90.1个月），12个月生存率52.5%，24个月的生存率为8.7%。随访结束时仍有2名患者存活，分别为诊断后4.0年和7.5年（图1A和1B）。H3K27改变本研究发现的最频繁突变为H3K27M，23名患者中21名（87%）在二代测序和免疫组化中均发现H3K27M突变（表3）。20名患者的样本进行二代测序分析，18名（90%）发现H3.3&K27M突变，没有发现H3.1 K27M突变。21名患者中18名（86%）免疫组化发现H3K27M表达（图2A），13名呈高染色强度（72%），5名呈低染色强度（28%）。5例K27M低染色强度样本4例来自尸检。本研究人群小，未发现H3K27M状态与生存之间存在明显相关性。TP53改变本研究中TP53是第二常见的基因改变，二代测序中10名患者（50%）发现有TP53改变。采用免疫组化，21名患者中14名（67%）＞10%肿瘤细胞中有P53表达。其中有1名患者免疫组化不表达P53，但是二代测序分析发现TP53突变（图2B）。但是，有4例样本表现为P53免疫组化强阳性，但是二代测序分析缺乏TP53突变（图2C）。其他分子改变二代测序发现1名（5%）患者有EGFR突变，这个患者免疫组化缺乏阳性表达。采用免疫组化，6名（29%）患者发现EGFR表达，但是二代测序这些患者均无EGFR突变。3名（15%）患者存在MET突变，2名（10%）存在PDGFRA突变，1名（5%）存在PDGFRA扩增。此外，还有2名（10%）患者发生SMARCA4突变，1名（5%）发生PPARγ突变，1名（5%）发生PTEN突变，1名（5%）发生VEGFR突变和扩增。1名长期生存患者，随访结束时总生存为7.5年，诊断时存在IDH1突变（R132S）。只有二代测序发现该突变，因为免疫组化使用抗体只能识别最常见的IDH1突变，即R132H。另外，21名患者中15名（71%）免疫组化发现cMYC表达，所有阳性样本均为活检，尸检标本中免疫组化无cMYC表达。有3名患者，同时获得活检、尸检样本，所有活检cMYC阳性，而尸检为阴性。二代测序没有发现cMYC突变或扩增。微血管密度活检和尸检样本中MVD变异较大。活检样本，最高和最低MVD之间差距有6倍（30-179/mm?，中位64mm?），尸检样本，则为3倍（60-186/mm?，中位120mm?）。没有发现这些改变与生存的关系。总结之前诊断DIPG的脑干胶质瘤分子分析提示H3K27M突变最常见。伴有典型MRI表现的DIPG常常对应为弥漫中线胶质瘤，H3K27突变型。3名（13%）患者没有适用于这种分类。1名长期生存的患者存在IDH1突变，对于儿童脑干胶质瘤是个新发现，意味着这个肿瘤不是经典的DIPG。因此，临床和放射学诊断不能够充分分类脑干肿瘤。目前，越来越多的患者接受活检，应当考虑结合组织学和分子表现来做出最终诊断。&本文由唐都医院胶质瘤中心冯富强编译，王樑教授审校Ref：Porkholm M, Raunio A, Vainionp?? R,et al.Molecular alterations in pediatric brainstem gliomas. Pediatr Blood Cancer. 751. https://doi.org/10.1002/pbc.26751
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作者：刘竞辉
王樑成人高级别胶质瘤很少发生于小脑。一些研究发现其与成人幕上高级别胶质瘤在人口统计学资料和临床特性方面具有显著差异；然而，其潜在的分子特性尚未被完全阐明。尽管近期发现弥漫中线胶质瘤的H3 K27M突变在小脑中也有报道，但对于成人的病理很少进行此项突变的检测，到目前为止仅有5个突变的病例报告。因此目前尚不清楚H3 K27M突变的小脑胶质瘤是否具有同样的组织学特性或均具有不良的预后。来自日本的Satoshi Nakata对10名成人小脑高级别胶质瘤进行组蛋白H3 K27M突变的检测，并对突变患者的临床病理特征进行描述，文章发表于2017年的《Brain Tumor Pathology》。作者于年共纳入10名成人原发性小脑胶质瘤患者。排除具有典型病理和临床特性的低级别毛细胞型星形细胞瘤。应用免疫组化对10名患者的H3 K27M突变状态进行检测。结果发现10名患者中2名患者的H3 K27M突变。病例1为70岁的女性患者，MRI示：小脑半球囊性占位性病变，不规则的环形强化；T2示瘤周水肿较为局限，然而远隔部位可见桥脑亦有病灶（图 1 A /B）；病理见（图 1 C -F）。病例2为69岁老年男性，MRI示：小脑半球强化病灶；T2示瘤周水肿较为局限，未波及脑干，类似于转移瘤生长较为局限（图 1G/H）；病理见（图 1 I-L）。图 1：患者影像及病理资料本研究发现H3 K27M突变在成人小脑高级别胶质瘤的发生率约为20%，低于其他的中线胶质瘤且与年龄无关。目前尚不清楚H3 K27M突变的小脑胶质瘤是否具有典型的临床病理特征。本研究的2个病例以及既往研究发现其特征为：具有明显增强效应的囊性病变、T2项较为局限是H3 K27M突变小脑胶质瘤的典型特征。本研究证明H3 K27M突变在成人小脑高级别胶质瘤中并不罕见；然而既往的研究并未就该问题进行阐述。应该对更多的小脑肿瘤进行检测，从而探明H3 K27M突变肿瘤的组织病理特性和临床预，从而指导将来的分型和临床研究。&本文由唐都医院胶质瘤中心刘竞辉编译，王樑教授审校Ref:Nakata S, Nobusawa S, Yamazaki T et al. Histone H3 K27M mutations in adult cerebellar high-grade gliomas. Brain Tumor Pathol. ):113-119.
作者：刘竞辉
王樑成人高级别胶质瘤很少发生于小脑。一些研究发现其与成人幕上高级别胶质瘤在人口统计学资料和临床特性方面具有显著差异；然而，其潜在的分子特性尚未被完全阐明。尽管近期发现弥漫中线胶质瘤的H3 K27M突变在小脑中也有报道，但对于成人的病理很少进行此项突变的检测，到目前为止仅有5个突变的病例报告。因此目前尚不清楚H3 K27M突变的小脑胶质瘤是否具有同样的组织学特性或均具有不良的预后。来自日本的Satoshi Nakata对10名成人小脑高级别胶质瘤进行组蛋白H3 K27M突变的检测，并对突变患者的临床病理特征进行描述，文章发表于2017年的《Brain Tumor Pathology》。作者于年共纳入10名成人原发性小脑胶质瘤患者。排除具有典型病理和临床特性的低级别毛细胞型星形细胞瘤。应用免疫组化对10名患者的H3 K27M突变状态进行检测。结果发现10名患者中2名患者的H3 K27M突变。病例1为70岁的女性患者，MRI示：小脑半球囊性占位性病变，不规则的环形强化；T2示瘤周水肿较为局限，然而远隔部位可见桥脑亦有病灶（图 1 A /B）；病理见（图 1 C -F）。病例2为69岁老年男性，MRI示：小脑半球强化病灶；T2示瘤周水肿较为局限，未波及脑干，类似于转移瘤生长较为局限（图 1G/H）；病理见（图 1 I-L）。图 1：患者影像及病理资料本研究发现H3 K27M突变在成人小脑高级别胶质瘤的发生率约为20%，低于其他的中线胶质瘤且与年龄无关。目前尚不清楚H3 K27M突变的小脑胶质瘤是否具有典型的临床病理特征。本研究的2个病例以及既往研究发现其特征为：具有明显增强效应的囊性病变、T2项较为局限是H3 K27M突变小脑胶质瘤的典型特征。本研究证明H3 K27M突变在成人小脑高级别胶质瘤中并不罕见；然而既往的研究并未就该问题进行阐述。应该对更多的小脑肿瘤进行检测，从而探明H3 K27M突变肿瘤的组织病理特性和临床预，从而指导将来的分型和临床研究。&本文由唐都医院胶质瘤中心刘竞辉编译，王樑教授审校Ref:Nakata S, Nobusawa S, Yamazaki T et al. Histone H3 K27M mutations in adult cerebellar high-grade gliomas. Brain Tumor Pathol. ):113-119.
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作者：重庆医学&&&出处：微信公众号「&临床神经电生理&」颅脑肿瘤是神经外科中的常见病，其年发病率为（4-10）/10万。而颅脑肿瘤伴发癫痫的发生率也近30%，甚至癫痫发作常是颅脑肿瘤的首发症状。Lanam在对147例脑肿瘤患者进行回顾性研究中发现其中有6&例以癫痫发作为首发症状。国内报道20岁以上颅脑肿瘤患者癫痫的发病率为67.7%。国外有文献报道，癫痫患者中大约有4%发现颅脑肿瘤。Bauer等也报道在癫痫手术中10%-30%发现颅脑肿瘤，证实了颅脑肿瘤特别是幕上肿瘤伴发癫痫的常见性。不仅如此，肿瘤术后遗留癫痫或新发癫痫也有较高的发生率。有文献报道癫痫手术治疗后#，短期癫痫发作的发生率为20%-25%。Kombogiorga等也提出，幕上区域手术后癫痫的发生率因其病理类型不同而有较大差异，其发生率在3%-92%之间。因此在颅脑肿瘤的外科治疗上如何在术前对痫样放电进行准确定位并指导手术方案的设计，如何加强术中神经电生理监测寻找致痫灶并对其进行适当干预，减少术后发生率等方面一直受到现代神经外科学术界的关注。皮层脑电（electrocorticogram,Ecog）技术是将皮质电极直接放置在大脑皮质表面，对大脑皮层电活动进行实时监测，是寻找皮层致痫灶的惟一方法。一、Ecog应用历史及颅脑肿瘤伴发癫痫的发病机制&1934年Foerster等采用皮层脑电监测下进行癫痫灶的切除，第1次进行了人脑皮层术中脑电描记。1954年Penfield和Jasper设计并使用硬脑膜外电极作脑电波监测使得这一技术得到了推广。近20多年，随着电子技术的飞速发展，脑电图的仪器和技术也有了质的飞跃，现在数字化脑电图比传统纸笔记录在应用上更为方便，放大器导联数目从传统的8导、16导已发展到现在32、64、128导或更多，电极密集程度可根据需要调整，有针对性对致痫区域进行密布同步采集，更快捷准确寻找致痫灶；加之辅以脑电分析程序，在脑电图的分析上更加方便直接。现已广泛应用于癫痫外科的术前痫灶定位及术中痫灶监测。目前对颅脑肿瘤导致癫痫的机制尚不甚明了，有众多学说，多数认为脑肿瘤引发癫痫的原因可能是多方面因素导致：（1）肿瘤类型的作用。进展期和生长缓慢的肿瘤可能由于机械性或脉管机制孤立于大脑局部，使这一局部区域皮质本身相对的去传导有一定致痫倾向。（2）组织形态学变化作用。脑组织受损后，神经网络形成捷径，导致周围组织癫痫发生率增加。（3）微环境改变作用。因为肿瘤高代谢低血供及肿瘤邻近区域组织受压导致慢性缺氧，使乳酸堆积于细胞间质改变PH值；加之细胞肿胀和神经胶质细胞损害都增加了神经元的兴奋性，使星状细胞膜的钠离子内流增多导致癫痫发生。（4）遗传因素。抑癌基因，与胶质瘤和遗传性颞叶癫痫的发生有关。二、ECoG在颅脑肿瘤继发癫痫中的外科应用ECoG描记技术在术前对继发性癫痫灶的定位价值&有报道认为颅内肿瘤所致的痫样放电可能出现在肿瘤临近区域的皮质，而肿瘤本身不产生电活动。陈谦学等报道，胶质瘤性癫痫的致痫灶常较局限，多数远离肿瘤2-6cm，并多位于外侧裂周围。由此可见肿瘤与致痫灶部位的不一致性。因此如果能于术前对致痫灶准确定位，明确致痫灶与肿瘤的位置关系可以指导手术区域骨瓣大小及方向的设计，既有利于术中痫灶的暴露，也可减少盲目扩大骨瓣范围。虽然术前头皮脑电检测是最简单和最常用的一种无创性脑电生理检查方法，用于致痫灶辅助定位已逾半个世纪，但由于其记录的脑电受脑脊液、硬膜、颅骨及头皮等组织衰减的影响。需要6cm2 及其以上的皮层神经元同步放电才能在头皮脑电中记录到，所以仅以此来进行致痫灶的定位仍存在许多缺点和不足。早在1993年Arroyo等报道，对癫痫患者术前应用硬膜下网格和条状电极能更敏锐、准确检测致痫灶，ECoG开始应用于术前致痫灶的定位。这样记录到的电活动避免了上述衰减作用，其准确度及灵敏度均明显提高。目前有学者提倡在术前通过颅骨钻孔或颅骨开瓣术直接将皮层电极埋置于大脑皮层。可以观察到发作期癫痫波起源#以准确寻找致痫灶。近10年来皮层电极应用硅橡胶及铂-铱合金为原料，在颅内埋藏时间和导电能力都有较大的提升。国外有学者报道为了捕捉发作期脑电活动，观察癫痫波起源，明确致痫灶，应用此类埋藏电极进行动态监测时间可长达29d。国内侯小兵等认为，颅内硬膜下皮质电极采集的皮层脑电波还能准确反映自发作起始期到发作期异常电活动扩散途径#更能找到痫样放电的来源。术前应用颅内埋藏皮层电极虽然能更准确定位癫痫灶。但因其为侵袭性检查，可能导致出血、感染、脑脊液漏等并发症。目前多应用于以下几类情况时：（1）头皮脑电图不能提供足够的致痫灶定位信息。（多灶性、双侧、以及EEG监测正常而又怀疑局灶性癫痫患者）；（2）头皮脑电图与其他定位（神经影学）资料不一致；（3）临床发作属继发性发作；（4）需要行皮层电刺激，以绘制皮质功能性地形图及诱发后放电。Ecog在术中监测对继发性癫痫灶切除的应用&手术切除病变组织仍然是颅脑肿瘤综合治疗中最重要的手段。但近年对于这类疾病引起的继发性癫痫是否对致痫灶进行外科处理仍存在争议。部分神经外科医生注重占位病灶的切除，对其刺激区（发作间期产生棘波的脑皮质）不予处理。Giunlioni等认为单纯切除能控制癫痫发作。但Sandberg等则认为肿瘤切除加致痫灶切除能更好地控制癫痫发作。近年来随着功能神经外科的迅猛发展及肿瘤导致癫痫机制的深入研究，越来越多的神经外科医生主张肿瘤切除加癫痫灶的处理。Eriksson指出，在术中切除肉眼可见病灶后，应用ECoG反复监测#可进一步指导致痫灶切除和(或)行多处软膜下横切术(Mutiple subpial transection，MST )，能更有效地控制术前癫痫并能减少术后癫痫发生率，国内崔志强和奕国明报道，对位于功能区的致痫灶，术中通ECoG指导采用低功率脑皮层电凝热灼术，获得了良好的术后癫痫控制率。Stefan等认为，在手术中使用ECog监测，可以明确致痫灶切除是否完整，能在部分程度上预测手术后疗效，其意义在于痫灶切除后，行ECoG监测，往往在其周围毗邻的部位仍然检出异常放电波型，提示需要扩大切除范围或热灼部位，直至皮层脑电图正常，从而达到完全切除致痫灶，而对于隐匿性及激惹区的癫痫样放电#即使不能准确定位痫源灶，对传导途径的检测及处理也能对其预后有所帮助，张朝凤和谢竹青，报道对原发癫痫放电细胞的切除#调整继发癫痫放电细胞的突触活动性及扩散性#或是中断癫痫暴发活动的传播环路或投射束，都有助于控制癫痫的发生，因此应用ECog在术中对肿瘤及周边较大范围脑组织进行监测#探明致痫灶及选择合适的术式，最大限度减少癫痫发生和保护脑功能区有极其重要的价值。三、ECoG波形分析对致痫灶定位及对癫痫发作的预测价值癫痫发作间期脑电波形表现形式多种多样，至今的监测手段仍不能穷尽所有类型，通过脑电监测如何能准确定位致痫灶一直是困扰神经科学界的难题和研究热点。周昌贵认为，ECoG监测中出现于癫痫灶部位的波形基本上与头皮脑电图相同，其中以原发性棘波对致痫灶定位最可靠，而近年来对癫痫发作期脑电波自身波形特点的研究有较大进展，在2001年Mohammed等对颞叶癫痫的发作后多形性波进行研究，证明了此类波形对判定致痫灶有价值，而后Bragin等也提出先行慢波（ISWs）是一种特异的发作性脑电形式，特点为在抽搐起始时的慢波#其后为低波幅快节律。Mader等用深部电极和硬膜下电极记录5位海马起源的癫痫患者32次发作情况，并用人工视觉检查确定慢波变化，得出84%的发作与局限性慢电位变化有关，且所有的抽搐发作在最大波幅处极性为正的结论。Jacobs等对高频振荡波研究认为这类波出现的区域用于致痫灶的定位比棘波暴发区或发作起始区域更精确，这些是以致痫灶自身波形特点的研究，为致痫灶的定位提出了新的参考指标。但目前在脑电生理学上对致痫灶特征性波形仍没有统一标准，因此仍需要对发作期及发作间期的脑电图进行综合分析，术中ECoG对术区进一步监测、验证，这样才能为术者提供更准确的参考依据。ECoG波形特征与癫痫发作的相关研究为致痫灶的准确定位打开了眼界。而ECoG波形特征对癫痫发作有无预警作用也越来越受到学者们关注。Litt和Echauz提出应用长程颅内EEG记录预测癫痫发作，如果被植入的电极接近或就在致痫灶上，其波形的变化一般比临床发作早7-10s。Vamrumstes等对8例局灶性癫痫患儿的发作间期脑电波进行电脑自动化脑电分析，认为癫痫在发作间期的脑电慢波背景具有预测痫性放电活动的可能。国内朱俊玲等对4例癫痫患者发作前EEG的分析结果也显示脑电慢波成分在发作前均有增大，显示存在明显的发作前阶段，从发作前2min到发作前15min不等。而对术后癫痫的发生进行预测的研究中，但炜等对95例幕上肿瘤患者于病灶切除前后进行ECoG监测，根据ECoG上多棘波密度、波幅变化分为术后痫性放电增多组、不变组及减少组。其研究结果认为切除病灶后，ECoG显示癫痫样放电增多者术后发生癫痫的概率比其减少或变化不明显者为高。这一研究首次提出了术中应用ECoG对术后癫痫发生有一定预测价值。四、目前存在的问题虽然ECoG技术的临床应用已超过半个世纪，其自身拥有时间分辨率高、设备成本较低、应用较方便、技术较成熟、在致痫灶定位上不可替代等优点。但也有以下几方面不足。癫痫类疾病本身的复杂性导致了致痫灶的定位不准确，由于致痫灶本身在发作间期痫样放电变化范围较广，稳定性较差，多反映皮质激惹区变化，加之痫灶的隐匿性及激惹区细胞对致痫细胞电活动的高度敏感和快速传导都加大了致痫灶定位难度。特别是对深部的致痫细胞的定位上仍有困难，尽管目前使用多种技术包括使用颅内电极置入技术，仍有大约15%的症状性癫痫患者仍无法准确的找到癫痫灶起源而放弃手术治疗。手术视野对ECoG监测范围的限制，术中ECoG仅能对手术视野进行监测，难以记录到非手术视野的致痫灶放电，而仅记录到激惹区的异常电活动。加之术中ECoG监测记录的是发作间期的电活动#与发作期的起源区域是否一致尚存在争论，对致痫灶有明确定位价值的波形认识上仍没有统一标准，故仍有因未完全切除或热灼致痫灶导致的术后癫痫的发生。手术麻醉剂对脑电背景的抑制作用对ECoG图像识别的影响。术中麻醉剂可以深度抑制皮层脑电活动，形成脑电图低电压抑制状态。故麻醉状态下的ECoG与清醒状态下痫灶的电活动可能存在偏差。五、展望由于癫痫本身的复杂性、监测技术的局限性使致痫灶的准确定位和癫痫发作的预测均存在一些困难，但随着脑电技术的发展与肿瘤伴发癫痫的发病机制深入研究，对发作间期与发作期脑电活动与致痫灶关系的认识提高，都将极大促进人们对各类癫痫的认识和治疗，作为目前致痫灶定位检查中不可替代的金标准。ECoG能更好地完善自身的技术特点和理论体系。这一传统技术肯定会为癫痫病治疗和研究提供不可或缺的帮助。参考文献&重庆医学&2011年11月第40卷第31期作者 &&方升 & 万伟峰 &&但炜临床神经电生理Clinical-EEG-EMG转载请注明出处
作者：重庆医学&&&出处：微信公众号「&临床神经电生理&」颅脑肿瘤是神经外科中的常见病，其年发病率为（4-10）/10万。而颅脑肿瘤伴发癫痫的发生率也近30%，甚至癫痫发作常是颅脑肿瘤的首发症状。Lanam在对147例脑肿瘤患者进行回顾性研究中发现其中有6&例以癫痫发作为首发症状。国内报道20岁以上颅脑肿瘤患者癫痫的发病率为67.7%。国外有文献报道，癫痫患者中大约有4%发现颅脑肿瘤。Bauer等也报道在癫痫手术中10%-30%发现颅脑肿瘤，证实了颅脑肿瘤特别是幕上肿瘤伴发癫痫的常见性。不仅如此，肿瘤术后遗留癫痫或新发癫痫也有较高的发生率。有文献报道癫痫手术治疗后#，短期癫痫发作的发生率为20%-25%。Kombogiorga等也提出，幕上区域手术后癫痫的发生率因其病理类型不同而有较大差异，其发生率在3%-92%之间。因此在颅脑肿瘤的外科治疗上如何在术前对痫样放电进行准确定位并指导手术方案的设计，如何加强术中神经电生理监测寻找致痫灶并对其进行适当干预，减少术后发生率等方面一直受到现代神经外科学术界的关注。皮层脑电（electrocorticogram,Ecog）技术是将皮质电极直接放置在大脑皮质表面，对大脑皮层电活动进行实时监测，是寻找皮层致痫灶的惟一方法。一、Ecog应用历史及颅脑肿瘤伴发癫痫的发病机制&1934年Foerster等采用皮层脑电监测下进行癫痫灶的切除，第1次进行了人脑皮层术中脑电描记。1954年Penfield和Jasper设计并使用硬脑膜外电极作脑电波监测使得这一技术得到了推广。近20多年，随着电子技术的飞速发展，脑电图的仪器和技术也有了质的飞跃，现在数字化脑电图比传统纸笔记录在应用上更为方便，放大器导联数目从传统的8导、16导已发展到现在32、64、128导或更多，电极密集程度可根据需要调整，有针对性对致痫区域进行密布同步采集，更快捷准确寻找致痫灶；加之辅以脑电分析程序，在脑电图的分析上更加方便直接。现已广泛应用于癫痫外科的术前痫灶定位及术中痫灶监测。目前对颅脑肿瘤导致癫痫的机制尚不甚明了，有众多学说，多数认为脑肿瘤引发癫痫的原因可能是多方面因素导致：（1）肿瘤类型的作用。进展期和生长缓慢的肿瘤可能由于机械性或脉管机制孤立于大脑局部，使这一局部区域皮质本身相对的去传导有一定致痫倾向。（2）组织形态学变化作用。脑组织受损后，神经网络形成捷径，导致周围组织癫痫发生率增加。（3）微环境改变作用。因为肿瘤高代谢低血供及肿瘤邻近区域组织受压导致慢性缺氧，使乳酸堆积于细胞间质改变PH值；加之细胞肿胀和神经胶质细胞损害都增加了神经元的兴奋性，使星状细胞膜的钠离子内流增多导致癫痫发生。（4）遗传因素。抑癌基因，与胶质瘤和遗传性颞叶癫痫的发生有关。二、ECoG在颅脑肿瘤继发癫痫中的外科应用ECoG描记技术在术前对继发性癫痫灶的定位价值&有报道认为颅内肿瘤所致的痫样放电可能出现在肿瘤临近区域的皮质，而肿瘤本身不产生电活动。陈谦学等报道，胶质瘤性癫痫的致痫灶常较局限，多数远离肿瘤2-6cm，并多位于外侧裂周围。由此可见肿瘤与致痫灶部位的不一致性。因此如果能于术前对致痫灶准确定位，明确致痫灶与肿瘤的位置关系可以指导手术区域骨瓣大小及方向的设计，既有利于术中痫灶的暴露，也可减少盲目扩大骨瓣范围。虽然术前头皮脑电检测是最简单和最常用的一种无创性脑电生理检查方法，用于致痫灶辅助定位已逾半个世纪，但由于其记录的脑电受脑脊液、硬膜、颅骨及头皮等组织衰减的影响。需要6cm2 及其以上的皮层神经元同步放电才能在头皮脑电中记录到，所以仅以此来进行致痫灶的定位仍存在许多缺点和不足。早在1993年Arroyo等报道，对癫痫患者术前应用硬膜下网格和条状电极能更敏锐、准确检测致痫灶，ECoG开始应用于术前致痫灶的定位。这样记录到的电活动避免了上述衰减作用，其准确度及灵敏度均明显提高。目前有学者提倡在术前通过颅骨钻孔或颅骨开瓣术直接将皮层电极埋置于大脑皮层。可以观察到发作期癫痫波起源#以准确寻找致痫灶。近10年来皮层电极应用硅橡胶及铂-铱合金为原料，在颅内埋藏时间和导电能力都有较大的提升。国外有学者报道为了捕捉发作期脑电活动，观察癫痫波起源，明确致痫灶，应用此类埋藏电极进行动态监测时间可长达29d。国内侯小兵等认为，颅内硬膜下皮质电极采集的皮层脑电波还能准确反映自发作起始期到发作期异常电活动扩散途径#更能找到痫样放电的来源。术前应用颅内埋藏皮层电极虽然能更准确定位癫痫灶。但因其为侵袭性检查，可能导致出血、感染、脑脊液漏等并发症。目前多应用于以下几类情况时：（1）头皮脑电图不能提供足够的致痫灶定位信息。（多灶性、双侧、以及EEG监测正常而又怀疑局灶性癫痫患者）；（2）头皮脑电图与其他定位（神经影学）资料不一致；（3）临床发作属继发性发作；（4）需要行皮层电刺激，以绘制皮质功能性地形图及诱发后放电。Ecog在术中监测对继发性癫痫灶切除的应用&手术切除病变组织仍然是颅脑肿瘤综合治疗中最重要的手段。但近年对于这类疾病引起的继发性癫痫是否对致痫灶进行外科处理仍存在争议。部分神经外科医生注重占位病灶的切除，对其刺激区（发作间期产生棘波的脑皮质）不予处理。Giunlioni等认为单纯切除能控制癫痫发作。但Sandberg等则认为肿瘤切除加致痫灶切除能更好地控制癫痫发作。近年来随着功能神经外科的迅猛发展及肿瘤导致癫痫机制的深入研究，越来越多的神经外科医生主张肿瘤切除加癫痫灶的处理。Eriksson指出，在术中切除肉眼可见病灶后，应用ECoG反复监测#可进一步指导致痫灶切除和(或)行多处软膜下横切术(Mutiple subpial transection，MST )，能更有效地控制术前癫痫并能减少术后癫痫发生率，国内崔志强和奕国明报道，对位于功能区的致痫灶，术中通ECoG指导采用低功率脑皮层电凝热灼术，获得了良好的术后癫痫控制率。Stefan等认为，在手术中使用ECog监测，可以明确致痫灶切除是否完整，能在部分程度上预测手术后疗效，其意义在于痫灶切除后，行ECoG监测，往往在其周围毗邻的部位仍然检出异常放电波型，提示需要扩大切除范围或热灼部位，直至皮层脑电图正常，从而达到完全切除致痫灶，而对于隐匿性及激惹区的癫痫样放电#即使不能准确定位痫源灶，对传导途径的检测及处理也能对其预后有所帮助，张朝凤和谢竹青，报道对原发癫痫放电细胞的切除#调整继发癫痫放电细胞的突触活动性及扩散性#或是中断癫痫暴发活动的传播环路或投射束，都有助于控制癫痫的发生，因此应用ECog在术中对肿瘤及周边较大范围脑组织进行监测#探明致痫灶及选择合适的术式，最大限度减少癫痫发生和保护脑功能区有极其重要的价值。三、ECoG波形分析对致痫灶定位及对癫痫发作的预测价值癫痫发作间期脑电波形表现形式多种多样，至今的监测手段仍不能穷尽所有类型，通过脑电监测如何能准确定位致痫灶一直是困扰神经科学界的难题和研究热点。周昌贵认为，ECoG监测中出现于癫痫灶部位的波形基本上与头皮脑电图相同，其中以原发性棘波对致痫灶定位最可靠，而近年来对癫痫发作期脑电波自身波形特点的研究有较大进展，在2001年Mohammed等对颞叶癫痫的发作后多形性波进行研究，证明了此类波形对判定致痫灶有价值，而后Bragin等也提出先行慢波（ISWs）是一种特异的发作性脑电形式，特点为在抽搐起始时的慢波#其后为低波幅快节律。Mader等用深部电极和硬膜下电极记录5位海马起源的癫痫患者32次发作情况，并用人工视觉检查确定慢波变化，得出84%的发作与局限性慢电位变化有关，且所有的抽搐发作在最大波幅处极性为正的结论。Jacobs等对高频振荡波研究认为这类波出现的区域用于致痫灶的定位比棘波暴发区或发作起始区域更精确，这些是以致痫灶自身波形特点的研究，为致痫灶的定位提出了新的参考指标。但目前在脑电生理学上对致痫灶特征性波形仍没有统一标准，因此仍需要对发作期及发作间期的脑电图进行综合分析，术中ECoG对术区进一步监测、验证，这样才能为术者提供更准确的参考依据。ECoG波形特征与癫痫发作的相关研究为致痫灶的准确定位打开了眼界。而ECoG波形特征对癫痫发作有无预警作用也越来越受到学者们关注。Litt和Echauz提出应用长程颅内EEG记录预测癫痫发作，如果被植入的电极接近或就在致痫灶上，其波形的变化一般比临床发作早7-10s。Vamrumstes等对8例局灶性癫痫患儿的发作间期脑电波进行电脑自动化脑电分析，认为癫痫在发作间期的脑电慢波背景具有预测痫性放电活动的可能。国内朱俊玲等对4例癫痫患者发作前EEG的分析结果也显示脑电慢波成分在发作前均有增大，显示存在明显的发作前阶段，从发作前2min到发作}