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ALK阳性非小细胞肺癌靶向治疗药物研究进展
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ALK阳性非小细胞肺癌靶向治疗药物研究进展
关注微信公众号非小肺癌ALK阳性靶向药克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、劳拉替尼
针对肺癌常见的十个基因型：EGFR、KRAS、BRAF、PIK3CA、HER2、MET、ALK、ROS1、RET、NRAS，今天咱们一起了解下ALK突变，人称“钻石突变”。
对于肺癌而言，EGFR突变中的“黄金突变”的患者是幸运的，因为意味着他们有更多选择，可以选择治疗副作用相对较小的靶向药治疗，免去放化疗的痛苦。那么其实ALK突变的患者，也是相对较幸运的，因为这个靶点相对应的药物目前也有几种并且是有可能轮回用药，包括克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、劳拉替尼
一、克唑替尼
辉瑞克唑替尼：月儿ruyi3437
克唑替尼是目前唯一一个同时获得ALK和ROS-1两个非小细胞肺癌治疗性靶点适应症的靶向药物。是一种以ALK、ROS1和c-MET酪氨酸激酶为作用靶点的口服小分子抑制剂，用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。克唑替尼被称为第一代ALK抑制剂。
2011年8月美国FDA正式批准其作为ALK阳性NSCLC靶向治疗药物，也是第一个获得FDA批准的ALK阳性NSCLC靶向治疗药物。
中国FDA在2013年也批准克唑替尼用于治疗转移性或局部晚期ALK阳性的非小细胞肺癌。
常见的不良反应有：皮疹、腹泻、恶心呕吐、食欲不振、皮肤溃烂、肝功能异常、出血、呼吸困难、间质性肺炎等，不良反应严重程度也因个体差异而不同，副作用反应程度的轻重，不可看做药物是否有效的判断，患者的体感很是重要，肿瘤大小是判断药物是否有效的金指标，其他一些肿瘤标志物可作为辅助判断。另靶向药服用期间需注意监测患者的肝肾功能。
ALK阳性非小细胞肺癌患者对克唑替尼的初始反应良好，但这部分患者往往在1~2年内出现耐药性，中枢神经系统（CNS）的复发进展较为常见（后面提到的艾乐替尼将很好地解决这个问题）。
二、色瑞替尼
印度lucius色瑞替尼：ruyi3437
诺华（Novartis）4月29日宣布，抗癌药色瑞替尼（ceritinib）获FDA批准，用于经克唑替尼（crizotinib）治疗后病情恶化或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。此前，FDA已授予Zykadia突破性疗法认定。
色瑞替尼的获批，是基于一项关键临床试验的数据。该试验在163例经Xalkori治疗后病情恶化或对Xalkori不耐受的ALK+NSCLC患者中开展。该研究群体中，肿瘤转移的最常见部位为脑（60%）、肝脏（42%）、骨骼（42%）。研究数据表明，Zykadia治疗取得了54.6%的总响应率（ORR），平均响应持续时间为7.4个月。
细胞水平的研究表明，色瑞替尼对克唑替尼耐药性细胞有明显的抑制作用，其对耐药突变L1196M、G1269A、I1171T和S1206Y抑制作用明显，但对G1202R和F1174C突变无效。
常见不良反应主要有胃肠道症状，如腹泻、恶心、呕吐、腹痛等，其他不良反应还有疲劳以及丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶和脂肪酶水平增高的现象，所以用药期间也需监测肝肾功能。
三、艾乐替尼
2015年12月，FDA已经批准艾乐替尼上市，用于克唑替尼耐药或者副作用不耐药的ALK融合的肺癌患者，艾乐替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂靶向ALK和RET，同样为2代ALK抑制剂。
在之前的一项II期试验后的三年后随访中显示，46例患者中有25例仍在接受艾乐替尼治疗。18例（39％）患者被确诊为疾病进展；中位PFS未达到（3年PFS率为62％;
95％CI，45-75）。之后在日本进行了代号为J-Alex的III期临床研究直接对艾乐替尼和克唑替尼（赛可瑞）的疗效和安全性进行比较。在这项一线ALK阳性非小细胞肺癌治疗研究中，艾乐替尼的效果较克唑替尼更为显著，不良事件发生率低。
其常见的不良反应有疲倦、便秘、水肿和肌肉疼痛等，可能引起的严重不良反应包括肝脏反应、重度肺炎以及心率降低等。
四、劳拉替尼
辉瑞日宣布，FDA授予其新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂劳拉替尼Lorlatinib“突破性药物”的称号，用于二线治疗ALK（间变性淋巴瘤激酶）阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。
根据ASCO2016上公布的数据，使用Lorlatinib治疗的41例患者，总反应率为46%，3例达到完全缓解（CR），16例达到部分缓解（PR），中位无进展生存期（PFS）为11.4个月。Ⅱ期研究中，4个病人(24%)因药物不良反应导致减量或停药。
另外，辉瑞针对Lorlatinib的III期临床CROWN（NCT）也在近期开展。这是一个持续的、开放标签、随机、双臂的研究，主要比较Lorlatinib和克唑替尼（Crizotinib）一线治疗转移性ALK
非小细胞癌NSCLC患者的疗效。
我们同时也期待劳拉替尼以一个喜人的治疗效果问世！
本文由印塔国际月儿，整理编辑。
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以上网友发言只代表其个人观点，不代表新浪网的观点或立场。【直播进行中】ALK靶向药耐药后该怎么办？
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ALK基因突变面面观-2
本期主题：《ALK靶向药物、耐药机制及应对策略》
主讲嘉宾：黎琴
黎琴，吉因加医学中心咨询部经理，中级基因健康管理师，遗传咨询顾问。从事基因检测领域工作7年，致力于基因组学和精准医疗的临床应用及基因疾病的一级预防。
一代ALK-TKI（代表：克唑替尼）
克唑替尼（Crizotinib）通过抑制ALK胞内部分的激酶区，来降低下游信号通路的激活水平，进而抑制肿瘤生长，同时也是针对ALK/Met/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。
2011-08：FDA优先审评批准上市
2013-01：CFDA批准在国内上市，商品名赛可瑞
2013-11：得到FDA正式批准
FDA为什么批准克唑替尼？
究竟是基于什么样的数据？
ORR：70%-90%，中位PFS：10-11个月
克唑替尼获批是基于包含5大临床研究的Profile系列实验，其中Profile1029是面向亚裔的临床试验，对中国人群更有参考意义，研究发现客观缓解率高达70%-90%，无进展生存期达10-11个月。
ORR（客观缓解率）：用药后肿瘤缩小的人数比例
中位PFS（中位无进展生存期）：50%的病人在这段时间内病情没有进展
中位OS（中位总生存期）：50%的病人生存期超过这个时间
仅6周见效，比化疗（12周）快一倍
同时，克唑替尼起效快，到达缓解的中位时间只需6周，比化疗快一半；且病情缓解持续时间长，中位值是49周（11个月），是化疗的2倍。完胜化疗。
克唑替尼耐药了该怎么办？
多种原因会导致耐药进展
克唑替尼的中位PFS约11个月，临床约40%的患者进展时表现为中枢神经系统进展为主，可见克唑替尼的入脑能力并不是太好。
克唑替尼的耐药机制中约30-50%属于ALK占优势的耐药，是ALK靶点自身的改变；约45-50%是ALK不占优势的耐药，包括EGFR旁路激活，KIT基因扩增，或其他驱动基因突变；余下约25%的耐药是原因不明。
根据耐药原因出对策
兵来将挡水来土掩
若是EGFR、KIT或其他驱动突变导致的旁路激活， 属于ALK不占优势的耐药，这时即使换用二代、三代ALK抑制剂也效果不佳，需要针对这些靶点突变用相应的抑制剂
若是ALK基因自身改变导致的耐药，属于ALK占优势的耐药，也就是说换用对应敏感的二、三代ALK抑制剂即可
常见的ALK二、三代抑制剂包括以下4种：
对于克唑替尼耐药后的二线治疗，这4个药物在关健指标上均表现优异，无论是PFS、ORR、DOR还是脑转移控制率上，新药的表现都更上一层楼，因此可有效缓解耐药。（劳拉替尼数据稍差些，但临床试验仍在进行中）
色瑞替尼和艾乐替尼由于在二线用药中表现不错，于是也开始对一线治疗冲刺，其中色瑞替尼以优异的临床数据已在今年5月获得FDA批准用于一线治疗。艾乐替尼的临床试验还在进行中。今后ALK阳性患者的一线靶药选择可能会更多。
（提示：若有脑转移，一线可考虑直接用色瑞替尼；若没有脑转移，可先用克唑替尼，以后再根据耐药原因选二三代靶向药）
这些二三代TKI这么好，那他们之间又如何选择？
ALK已知的点突变有500多个，且TKI多线用药后往往出现突变组合。二三代TKI对不同突变位点及组合的敏感性不同，需根据不同的突变/组合来选择对应药物。
下面梳理了常见ALK突变与靶向药敏感性的对应列表，供大家参考。（其他突变还需另做分析）
相较于克唑替尼，二三代ALK抑制剂：
1、可抑制大多数克唑替尼耐药的ALK突变
2、穿透血脑屏障的能力比克唑替尼强，颅内病灶控制好
3、继发耐药原因与克唑替尼相似，主要为ALK二次点突变、旁路激活和其他
下面是一个吉因加真实案例：
53岁男性，肺腺癌，组织FISH检测ALK融合，使用克唑替尼治疗8个月出现耐药，换用色瑞替尼，效果不佳，下一步治疗需更多辅助信息
ctDNA检测结果显示EML4-ALK融合还在，但同时出现2个ALK点突变，其中G1202R提示对克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼都耐药，而对Brigatinib和劳拉替尼敏感。
而病友之前在不知道耐药原因的情况下盲试色瑞替尼，选错了靶向药，耽误了治疗。
另外，有个特殊的突变L1198F只对克唑替尼敏感，对二三代TKI都耐药。这不得不提起另一个案例。
52岁女性，转移性NSCLC，ALK融合阳性
一线治疗（18个月）
1、使用克唑替尼，有临床效果，并持续了18个月。
2、CT发现腹部新出现1个肿大淋巴结，PD
3、淋巴结组织检测，发现ALK的C1156Y突变（继发耐药突变）
二线治疗（4个月）
1、停用克唑替尼，更换为色瑞替尼
2、5周后第一次CT疗效评估，肝部新增多个转移病灶，PD
3、更换为AUY922，疾病快速进展
三线治疗（6个月）
1、化疗（培美曲塞+卡铂），维持6个月
2、再次恶化，使用克唑替尼无效
四线治疗（8个月）
1、入组劳拉替尼临床试验（I期）
2、5周后第一次CT疗评，肿瘤缩小41%。（图B）
3、直至8个月后，CT显示肝部病灶进展。（图C）
4、取肝部病灶组织活检，并继续使用劳拉替尼。
5、病情进一步恶化，肝功能障碍、肝脾肿大、腹水。
6、单次长春瑞滨后，恶化、临近肝功能衰竭
五线治疗（6个月）
1、基因检测结果L1198F+C1156Y
2、重新用回克唑替尼，病情迅速缓解，肝功能衰竭改善（图D）
3、出院后足剂量克唑替尼，间歇使用低剂量长春瑞滨（逐渐减量直至停用）。
病人经历了5线治疗，使用了多个ALK靶向药，最终还是克唑替尼把她从死亡边缘拉了回来。期间靶向药物敏感、耐药、无效以及复敏，背后都隐藏着基因突变类型的不断变化。
本次直播课堂小结
1、ALK靶向药主要通过抑制ALK激酶区起作用。
2、一线克唑替尼起效快（6周）、有效率高（74%）、PFS在10.7个月
3、二三代ALK-TKI可抑制大多数克唑替尼耐药的ALK突变，且穿透血脑屏障的能力比克唑替尼强，颅内病灶控制好
4、继发耐药原因与克唑替尼相似，主要为ALK二次点突变、旁路激活和其他
北京吉因加医学检验所专注于肿瘤基因检测领域，按照国际临床基因检测实验室标准搭建，目前已形成基于高通量基因测序技术与生物信息分析的ctDNA精准检测体系，实现了对肿瘤无创、准确、动态的基因分析，为临床提供精准用药、疗效监测、术后复发监测、风险预测和早期检测等服务。
北京吉因加医学检验所自成立以来，坚持以最高标准打造检测分析体系，在卫计委临检中心举行的全国肿瘤诊断与治疗高通量基因检测室间质评活动中，北京吉因加医学检验是最高基因数上报范围内仅有的双评价双满分的三家参评单位之一，充分体现了吉因加精准检测、专业解读的领先技术实力。
与癌共舞成立于2010年，是草根抗癌的大本营。虽自称草根实则高手云集，我们密切跟踪国外临床最新药物，潜心钻研不同临床方案的设计思路及实际效果，开创性地采用不同靶向药联用方案。靠着永不言弃的决心，满腔的热情和探索精神，将亲人的寿命不断延长。
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艾乐替尼临床试验
状态：就诊前
希望提供的帮助：
是否可以参加艾乐替尼临床试验
所就诊医院科室：
广州医科大学附属第一医院 胸外科
用药情况：
药物名称：艾乐替尼
服用说明：300mg/次，每天两次
既往病史：
【手术/放化疗】广州医科大学附属第一医院，化疗两次。广东三九脑科医院头部手术，放疗（填写）
&副主任医师
艾乐替尼也是二代的抗ALK抑制剂，对于色瑞替尼耐药的患者建议重新检测基因，再考虑下一步治疗方案，能否入组，要看是否所有条件都符合，一个条件不符合都不可以用
疾病名称：中央型小细胞神经内分泌肺癌&&
希望得到的帮助：是否可以辅助免疫治疗？
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方案。先化疗两次，一次五天。医生建议看化疗效果再说，请问有没有更好的方案？比如免疫治疗什么。目前小细胞肺癌五年存...
疾病名称：肺腺癌早期&&
希望得到的帮助：如何控制病情
病情描述：前期无任何情况，单位体检发现小结做的检查，现在已手术，出院后一周了咳嗽有点严重，求后期治疗最佳方案
疾病名称：肺癌手术后&&
希望得到的帮助：该怎么治疗
病情描述：帮我看看是不是发生肺癌脑转移了，我们家属该怎么办，
疾病名称：肺腺癌4期&&多发脑转移瘤&&
希望得到的帮助：靶向药已经耐药了，该何去何从？
病情描述：日因为头痛头晕在南大一附院拍了头部磁共振，发现脑部多发转移瘤，后拍胸部CT,确诊肺癌脑转移。
2015年的6月24日到省中医院住院治疗，期间活检确定细胞分型，化疗吉西他滨+顺铂一次...
疾病名称：肺继脑转移术手，现有新的转移&&
希望得到的帮助：按病人目前情况，接下来如何治疗？生存期大概还有多久？病情接下来会如何发展？
病情描述：肺继脑转移，有做过基因检测：没有突变，现声间嘶哑，颈部偶尔不舒服
疾病名称：肺癌&&
希望得到的帮助：病人术后一年，现在吃靶向药物，检查正常，听说老姜有抗癌作用，想问下这方面的专家，...
病情描述：男,51岁。病人术正好一年，现在吃靶向药物，现检查一切正常，听说老姜有抗癌作用，想问下这方面的专家，能不能吃姜，怎么个吃法正确，谢谢
疾病名称：肺癌手术后&&
希望得到的帮助：请医生给我一些治疗上的建议
病情描述：手术后化疗了三回，每次白细胞很低，只有二点几，人受不了化疗。
疾病名称：肺腺癌，胸水&&
希望得到的帮助：可否预约住院治疗
病情描述：靶向治疗50天肿瘤缩小，胸腹水控制不住
疾病名称：肺癌心包积液&&
希望得到的帮助：最好的下一步措施
病情描述：体检中检出的
疾病名称：脑梗，肺癌&&
希望得到的帮助：能否保守治疗延长生命期，能否试用盲靶治疗
病情描述：家族没有癌症病史，脑梗已经十年，今年二月发现肿瘤，患者有50多年烟龄，现在病情加重不能自理了，吃不下东西，只能喝点芝麻糊奶粉流食，瘦成皮包骨，胸痛。原来咳痰，现在不咳痰。
疾病名称：右上肺中分化腺癌 T1N0M0 Ia期&&
希望得到的帮助：肺腺癌中分化T1N0M0 Ia期 术后需要化疗吗
病情描述：2016年体检发现有右上肺部小结节
2017年10月手术切除，淋巴清扫。请问术后需要化疗吗？
疾病名称：被查出是肺磷癌&&
希望得到的帮助：目前治晚期鳞癌还有办法吗
病情描述：肺鳞癌，患者哥哥也是这病，
疾病名称：肺腺癌晚期，肩膀疼痛、后背疼痛，肋部疼痛&&
希望得到的帮助：请医生给我一些治疗上的建议
病情描述：肺腺癌六年，现已全身骨转移，目前正在服用9291原料药，请问医生最佳治疗方案
疾病名称：粘液型非粘液型混合肺腺癌&&
希望得到的帮助：是不是化疗导致SCC和CEA升高
病情描述：男,58岁。患者本身患有糖尿病，于日在天津人民医院做增强CT发现右肺中叶肿块：2.5*2.1CM。
1月23日在天津肿瘤医院做全套肺癌检查，检查结果如下:
发现右肺叶中叶支气管开口处结节，边...
疾病名称：肺癌晚期&&
希望得到的帮助：可否去门诊
病情描述：肺癌晚期了，，想请教一下专家.能治，一个农村的孩子
疾病名称：左肺低分化肺腺癌晚期&&
希望得到的帮助：我们能转院到贵院、贵科室吗
病情描述：男,55岁。去年12月分检查出爸爸患左肺低分化腺癌晚期骨转移，两个肋骨已断，肩部有转移。已经化疗了三次，出现食欲轻微不振，便泌。基因检测19号基因突变
疾病名称：肺癌&&
希望得到的帮助：之前我妈妈也是在您这儿看的，麻烦医生帮我看看我妈妈这个是转移了吗？我们还要做什么...
病情描述：女,50岁。我妈妈在2016年9月底查出肺癌，十月做的手术，切了右肺上叶，十一月来北京大学肿瘤医院做了检查，十一月十八号开始化疗，用的培美曲塞加顺铂，总共做了四个周期，最后一次化疗完以后，...
疾病名称：肺癌晚期&&
希望得到的帮助：在上海或北京找一家好的对症医院，建议一位医生
病情描述：肺癌晚期想找一家医院治疗，不想仅作放疗或化疗
疾病名称：小细胞肺癌&&左肺肺门小细胞肺癌&&
希望得到的帮助：一直在农村种地，辛苦一辈子供我们姐弟三个上大学，最小的弟弟还没有毕业，没想到身体...
病情描述：诊断，病理报告李教授您好：
我妈妈今年53岁，5月发病，经医院诊断为左肺肺门小细胞肺癌，发病时前后胸疼痛，咳嗦，有呼吸障碍，在医院做了两个化疗（依托泊苷+卡泊）评估病灶明显缩小，继...
疾病名称：右肺鳞状细胞癌肺癌&&
希望得到的帮助：1、请问是否有其他缓解疼痛的方式或药物？
2、中药对于止痛是否有效？
病情描述：患者号去珠海市人民医院做体检，胸透拍片显示右肺占位。ct检查，报告显示疑似肺癌，4月28号做了穿刺活检确认是鳞癌细胞。5月4号做了pet-ct，报告显示出现转移。5月5日抽血做了基因检...
投诉类型：
投诉说明：（200个汉字以内）
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中西医结合方法治疗晚期乳腺癌、胃肠肿瘤、前列腺癌和肺癌，专于晚期乳腺癌和胃肠肿瘤的中西医特色治疗，以...
吴依芬，女，副主任医师，肿瘤内科四区副主任，肿瘤内科学博士。擅长中西医结合方法治疗晚期乳腺癌、胃肠肿...
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ALK重排晚期非小细胞肺癌的全程管理
ALK融合基因发生于3%-7%的NSCLC患者，临床上常见于不吸烟的年轻腺癌患者，通常与EGFR或KRAS突变的发生互相排斥。
一代ALK抑制剂克唑替尼，应用于ALK重排、ROS1重排、MET扩增和MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者。
克唑替尼一线PFS是10.2月-11.1月，约40%患者发生耐药时以CNS进展为主，表明克唑替尼对颅内病灶控制欠佳
Alectinib及Ceritinib已得到FDA批准的，而二代Brigatinib及三代lorlatinib正处于临床研究阶段。
ALK-TKI耐药机理则较复杂，守门基因突变是常见的耐药机制L1196M突变是克唑替尼常见耐药基因，且二代TKI 可克服，然而二代TKI则会因G1202A突变的产生而发生耐药，lorlatinb（PF-）则对G1202A显示较好的疗效。
二、一线用药：克唑替尼
克唑替尼（Crizotinib）是由辉瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。
3期RCT研究包括PROFILE 1014，PROFILE 1007， PROFILE 1029已有充足证据表明：克唑替尼在ALK重排NSCLC一线及二线治疗中均优于化疗治疗，无进展生存期得到显著延长。
目前针对ALK融合基因检测常用的方法主要有3种：荧光原位杂交（FISH）、基于聚合酶链反应（PCR）扩增基础上的技术和针对融合蛋白表达的免疫组织化学法（IHC）。日FDA批准Ventana ALK(克隆号：D5F3)伴随诊断（Ventana IHC）检测可作为ALK诊断的重要方法之一。
三、克唑替尼耐药机制
克唑替尼的应用显著改善了ALK重排NSCLC患者预后，ORR达60%，PFS达8个月-10个月，总生存期显著延长。
尽管获益明显，但在1-2年内出现对克唑替尼耐药，CNS复发进展较为常见。
克唑替尼耐药机制非常复杂，已经发现的耐药机制有以下几种。
1、继发性耐药突变 ?ALK重排患者出现继发性耐药，28-49%归因于ALK继发性耐药突变。继发耐药的患者存在数种ALK激酶区突变，包括：L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174C和D1203N等。数量上微占优势的是L1196M，它是一种类似于T790M的看家基因。ALK融合基因拷贝数扩增首次是在ALK+细胞系出现对克唑替尼耐药时发现的，随后在对克唑替尼耐药的ALK+ NSCLC患者标本中也发现了拷贝数增加，约占6-16%。
2、 驱动基因转换 ?当使用克唑替尼阻断ALK通路时，肿瘤细胞会通过激活其他信号通路，取代肿瘤细胞对ALK及其下游信号的依赖，导致克唑替尼耐药。 最为常见的是EGFR突变或磷酸化（30-35%）、c-KIT扩增（10%）及KRAS及其他基因突变（5%）。
3、肿瘤异质性 ?NSCLC是基因和细胞异质性最大的肿瘤之一。对于NSCLC患者而言， 约5%耐药机理未明，异质性可能是解释之一。
四、克服耐药：与肿瘤克隆进化的斗争
1、现实世界的选择
从EGFR-TKI耐药的全程管理中，很多患者即使RECIST评估进展，但仍能从TKI的继续治疗中获益。 局部进展患者，局部治疗的同时，继续使用TKI能取得较长的二次PFS。
在ALK阳性患者， 2013年Annual of Oncology的一篇回顾性分析提示，RECIST评估进展后的ALK阳性患者，继续使用克唑替尼能带来生存的获益，其中继续服药组OS为29.6个月优于停药组。
赵琼教授在CSCO分享了ALK阳性NSCLC患者长期生存的挑战
克唑替尼耐药后的治疗结局分析。治疗耐药后的治疗策略包括以下3种：
继续克唑替尼或加局部治疗；换二代TKI；改为化疗。赵教授对三种模型PFS分析，首次进展后，使用化疗的PFS约为5.5-7.3个月。二代ALK抑制剂约为6.9个月。而继续克唑替尼±局部治疗的PFS为4.5个月，二次进展后，再使用二代ALK抑制剂或化疗，可使患者预估的PFS达到20.9-22.7个月，
中国大陆现实世界中的选择是克唑替尼耐药后，继续克唑替尼，后续化疗
克唑替尼耐药后的ALK基因融合患者，可以选用二代ALK基因抑制剂，如色瑞替尼、艾乐替尼、Brigatinib(AP26113)及三代Lorlatinib（PF-）。究竟哪一个位点应选用哪种二代抑制剂，建议再活检，并根据基因状态（所谓的“守门基因突变”是指耐药位点还是产生在ALK基因上）选择相应的TKI，但需要更多的证据支持
3、新一代ALK-TKI疗效分析
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