因这个海底发现 40年无抗结核新药局面有望被打破
　　（原标题：因为这个海底发现，40年无抗结核新药的局面有望被打破）
　　它们不是来自外星的旅行者
　　也不是出自科幻小说
　　它们是真实的生物
　　存在于我们的世界
　　并且它们的命运与我们的命运息息相关
　　它们就是深海生物
　　本文图片均来自科技日报微信公号
　　深海生境特异、物种多样，深海生物资源一直是国际社会关注的焦点之一。近日，我国科学家从深海放线菌中发现了具有抗结核杆菌系列活性物质，通过生物合成技术优化改造获得低细胞活性、强抗结核杆菌活性的化合物怡莱霉素E。相关成果已发表在国际著名期刊《自然·通讯》上。
　　来自深海的抗生素
　　1977年，美国“阿尔文”号深潜器在太平洋的加拉帕戈斯群岛附近2500米的深海热液区，发现了完全不依赖于光合作用而独立存在的生态系统。这说明深海并非生命的荒漠，它蕴藏着种类多样、数量巨大的海洋生物新物种。
　　深海环境营养匮乏，生活在深海的微生物为了争夺生存空间，会产生抗生素抑制周边微生物的生长。我国科学家从2011年开始就利用这一化学生态学原理从深海微生物中筛选抗菌活性物质。
　　“经过历筛选，我们发现了一株深海（-3560米）来源的放线菌发酵提取物对抗耻垢分枝杆菌具有较强的选择性抑制活性，并对肿瘤细胞增殖具有一定的抑制活性。”论文共同通讯作者鞠建华研究员告诉科技日报记者。
　　发现菌株以后，“科研人员对其进行了基因组测序及分析、发酵优化和活性次级代谢产物的追踪、分离、制备，利用多种色谱技术及单晶衍射技术确定了6个活性天然产物的结构及其立体构型，命名为怡莱霉素。而后，科研人员综合利用生物信息学、分子生物学和天然产物化学等手段阐明了怡莱霉素的生物合成机制，利用基因工程技术构建了定向生产新结构衍生物怡莱霉素E。”鞠建华研究员说。
　　进一步的活性分析结果显示，通过基因工程改造得到的新结构衍生物怡莱霉素E的体外抗结核活性是目前一线抗结核药物活性的30倍，并且怡莱霉素E对乳腺癌等肿瘤细胞也显示一定抑制活性，对正常细胞的毒性较低。整个研究历时5年，该研究为新型抗结核药物的进一步开发提供了化学实体。
　　很有“文艺范儿”的结核病
　　结核病是由结核杆菌感染引起的慢性传染病，结核菌可能侵入人体全身各个器官，但主要侵犯肺部，称为肺结核病。
　　结核病是极少数与“文艺”“浪漫”有关联的疾病，因为患上这种病的人，通常都拥有消瘦的身材、忧郁的眼神、还会不时地咳嗽……历史上欧洲很多文学青年都很崇尚它，甚至英国诗人拜伦还说过，“如果要死，希望死于结核病。”
　　吟诵“冬天来了，春天还会远吗？”的英国浪漫主义诗人雪莱就被结核病寄居过。
　　写出“横眉冷对千夫指，俯首甘为孺子牛”充满战斗精神的鲁迅也被结核病摧残过。
　　凡世精灵，才情天纵，被胡适称为“中国一代才女”的林徽因同样因结核病而殒命……
　　据了解，结核病是一个古老的疾病，古埃及、古印度和我国都有历史资料记载结核病。虽然人们很早就认识到了结核病的严重性，但是对引起这种疾病的原因却一直是云里雾里。直到日。
　　这是一个值得纪念的日子。当天，德国著名生物学家罗伯特·科赫利用显微镜发现了引起结核病的病原体-结核分枝杆菌，兴奋的科赫如此描绘其发现：“在显微镜下，动物组织呈现棕色，而结核菌呈现为漂亮的蓝色。”
　　然而，时至今日结核病依然是最为严重的传染性疾病，该病死亡率已经超过HIV，位居传染性疾病之首。
　　世界卫生组织《2016年全球结核病报告》显示，2015年，全世界新发结核病数量约为1040万例，并且当年有140万人死于结核病。但是，目前临床上应用的4个一线抗结核药物和8个二线抗结核药物均是发现于上世纪的40年代到70年代期间，此后40年无新的抗结核药物出现。
　　耐药结核病：痼疾难医
　　直至年，美国食品和药物管理局与欧盟委员会先后批准了贝达喹啉（Bedaquiline）和日本大冢制药的地依麦迪（Delamanid）与其他抗结核药物联合使用治疗多重耐药结核杆菌的感染，但这两个药物依然存在副作用严重并且价格昂贵的问题，临床应用受到一定限制。
　　就连世界首富比尔·盖茨也对结核病格外关注。他曾说：
　　对于结核治疗的研究，我们一直很落后。结核一直是导致人类死亡的重大原因，遗憾的是，目前的治疗方案并不完善——尤其是耐药性结核，近几十年来，一直停滞不前。
　　据了解，耐药结核病是指病人感染的结核分枝杆菌对一种或一种以上的抗结核药物产生了耐药性。耐药、耐多药结核病的治疗极其困难，主要是缺乏新药，敏感药。随着病情的加重，治疗自然愈发困难，即便当前科学地选用以二线抗结核药为主的长疗程方案，仍然有一部分病人是不能治愈的。
　　鞠建华表示，当前，多重耐药和泛耐药或全耐药结核菌株在迅速增长，加上结核病与HIV并发感染等情况的出现，给当前本已严峻的结核病防控形势带来了新的挑战，因此对高效低毒的新型抗结核药的需求日益迫切。而怡莱霉素E的发现就为新型抗结核药物的开发奠定了坚实的抗结核杆菌活性物质基础。
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因为这个新发现 40年无抗结核新药局面有望被打破
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因为这个新发现 40年无抗结核新药局面有望打破
　　深海生境特异、物种多样，深海生物资源一直是国际社会关注的焦点之一。近日，我国科学家从深海放线菌中发现了拥有抗结核杆菌系列活性物质，通过生物合成技术优化改革取得低细胞活性、强抗结核杆菌活性的化合物怡莱霉素E。相关结果已发表在国际著名期刊《自然&通讯》上。
　　来自深海的抗生素
　　1977年，美国&阿尔文&号深潜器在太平洋的加拉帕戈斯群岛四周2500米的深海热液区，发现了完全不依赖于光协作用而独立存在的生态系统。这解释深海并非性命的荒野，它蕴藏着种类多样、数量伟大的海洋生物新物种。
　　深海环境营养匮乏，生活在深海的微生物为了争夺生存空间，会产生抗生素抑制周边微生物的成长。我国科学家从2011年开端就利用这一化学生态学原理从深海微生物中筛选抗菌活性物质。
　　&经过历筛选，我们发现了一株深海（-3560米）起源的放线菌发酵提取物抗衡耻垢分枝杆菌具备较强的选择性抑制活性，并对肿瘤细胞增殖具有一定的抑制活性。&论文共同通讯作者鞠建华研究员告知科技日报记者。
　　发现菌株以后，&科研职员对其进行了基因组测序及剖析、发酵优化和活性次级代谢产物的追踪、分别、制备，利用多种色谱技巧及单晶衍射技术肯定了6个活性天然产物的构造及其立体构型，命名为怡莱霉素。而后，科研人员综合利用生物信息学、分子生物学和天然产物化学等手腕说明了怡莱霉素的生物合成机制，利用基因工程技术构建了定向生产新结构衍生物怡莱霉素E。&鞠建华研究员说。
　　进一步的活性分析成果显示，通过基因工程改造得到的新结构衍生物怡莱霉素E的体外抗结核活性是目前一线抗结核药物活性的30倍，并且怡莱霉素E对乳腺癌等肿瘤细胞也显示一定抑制活性，对正常细胞的毒性较低。整个研究历时5年，该研究为新型抗结核药物的进一步开发供给了化学实体。
　　很有&文艺范儿&的结核病
　　结核病是由结核杆菌感染引起的慢性沾染病，结核菌可能侵入人体全身各个器官，但主要侵占肺部，称为肺结核病。
　　结核病是极少数与&文艺&&浪漫&有关系的疾病，因为患上这种病的人，通常都拥有消瘦的身体、忧郁的眼神、还会不断地咳嗽&&历史上欧洲许多文学青年都很崇尚它，甚至英国诗人拜伦还说过，&假如要死，希望死于结核病。&
吟诵&冬天来了，春天还会远吗？&的英国浪漫主义诗人雪莱就被结核病借居过。
写出&横眉冷对千夫指，昂首甘为孺子牛&布满战斗精力的鲁迅也被结核病摧残过。
凡世精灵，才情天纵，被胡适称为&中国一代才女&的林徽因同样因结核病而殒命&&
　　据了解，结核病是一个古老的疾病，古埃及、古印度和我国都有历史资料记录结核病。固然人们很早就认识到了结核病的严重性，但是对引起这种疾病的原因却一直是云里雾里。直到日。
　　这是一个值得留念的日子。当天，德国著名生物学家罗伯特&科赫利用显微镜发现了引起结核病的病原体-结核分枝杆菌，兴奋的科赫如斯描写其发现：&在显微镜下，动物组织浮现棕色，而结核菌出现为美丽的蓝色。&
　　然而，时至今日结核病依然是最为严重的传染性疾病，该病死亡率已经超过HIV，位居传染性疾病之首。
　　世界卫生组织《2016年寰球结核病报告》显示，2015年，全世界新发结核病数目约为1040万例，并且当年有140万人死于结核病。但是，目前临床上应用的4个一线抗结核药物和8个二线抗结核药物均是发现于上世纪的40年代到70年代期间，尔后40年无新的抗结核药物涌现。
　　耐药结核病：痼疾难医
　　直至年，美国食物和药物治理局与欧盟委员会先后同意了贝达喹啉（Bedaquiline）和日本大冢制药的地依麦迪（Delamanid）与其余抗结核药物结合应用治疗多重耐药结核杆菌的感染，但这两个药物依然存在副作用严重并且价钱昂贵的问题，临床应用受到一定限制。
　　就连世界首富比尔&盖茨也对结核病分外关注。他曾说：
　　对于结核治疗的研究，我们一直很落伍。结核一直是导致人类死亡的重大原因，遗憾的是，目前的治疗方案并不完善&&尤其是耐药性结核，近几十年来，一直停滞不前。
　　据懂得，耐药结核病是指病人沾染的结核分枝杆菌对一种或一种以上的抗结核药物发生了耐药性。耐药、耐多药结核病的治疗极其艰苦，主要是缺少新药，敏感药。随着病情的加重，治疗天然愈发困难，即使当前科学地选用以二线抗结核药为主的长疗程计划，依然有一部分病人是不能治愈的。
　　鞠建华表现，当前，多重耐药和泛耐药或全耐药结核菌株在迅速增长，加上结核病与HIV并发感染等情形的呈现，给当前本已严峻的结核病防控形势带来了新的挑衅，因此对高效低毒的新型抗结核药的需求日益急切。而怡莱霉素E的发现就为新型抗结核药物的开发奠定了坚实的抗结核杆菌活性物质基本。
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重获光亮？商用仿生眼公司最新产品进入实验 10:37南海海洋所利用生物合成技术获得强效抗结核抗生素 分析测试百科网wiki版
发布时间： 09:51 原文链接：
　　近日，南海热带资源与生态重点，广州健康呼吸疾病国家，以及广东医科大学合作的研究论文，以Biosynthesis of ilamycins featuring unusual building blocks and engineered production of enhanced anti-tuberculosis agents为题发表在Nature Communications上，报道了从深海中发现了具有抗结核杆菌系列，通过技术优化改造获得低细胞毒活性、强抗结核杆菌活性的怡莱霉素E。　　是最为严重的疾病，已超过HIV，位居传染性疾病之首。据WHO结核病年报报道，全球2015年新增结核病人1040万人，其中死亡约180万人。目前，临床上应用的4个一线抗结核药物和8个二线抗结核药物均是发现于上世纪的40年代到70年代，此后再无新的抗结核药物出现。直至年，FDA和欧盟先后批准贝达喹啉（Bedaquiline）、Delamanid与其他抗结核药物联合使用，治疗多重耐药结核杆菌的感染，但存在严重且价格昂贵问题，临床应用受到一定限制。多重耐药和泛耐药或全耐药结核菌株在迅速增长，加上结核病与HIV并发感染等情况的出现，对本已严峻的结核病防控形势带来了新挑战，因此对高效低毒的新型抗结核药的需求日益迫切。　　海洋中蕴藏着丰富的海洋资源，其尚未被充分发掘利用。深海环境营养匮乏，生活在深海的微生物为了争夺生存空间，会产生抑制周边微生物的生长。利用这一化学原理从深海微生物中筛选抗菌活性物质。经过筛选，他们发现一株深海（-3560米）来源的放线菌发酵对抗耻垢具有较强的选择性抑制活性，并对肿瘤具有一定的抑制活性。研究人员对菌株进行扩大培养和活性追踪分离，利用多种波谱技术解析了6个命名为怡莱霉素的活性物质结构（图1，化合物1-6），并用单晶衍射技术测定了3个化合物的绝对构型。怡莱霉素属于环七肽类化合物，结构中含有独特的l-2-氨基-4-己烯酸，3-硝基-l-，和异戊烯基化的结构单元；其中，l-2-氨基-4-己烯酸结构单元在其它中未见报道。此外，怡莱霉素结构中的亮氨酸结构单元和异戊烯基均被氧化。　　阐明怡莱霉素的生物合成机制，并利用生物构建突变株，期望构建新结构，简化代谢产物组分，并提高目标组分的产量。科研人员对怡莱霉素产生菌进行了测序，根据怡莱霉素的结构特征，通过分析和基因敲除技术，确定了负责怡莱霉素的生物合成基因簇（图1，a）和骨架结构的生物合成过程（图1，b）。对四个功能基因进行敲除和代谢产物分析，结合前体分子喂养及标记实验，阐明了新颖的I型聚酮合酶IlaE、细胞色素P450IlaD、氨基IlaH和II型硫酯酶IlaF负责稀有结构单元l-2-氨基-4-己烯酸的生物合成（图1，e）。对怡莱霉素生物合成基因簇中的合酶IlaM和细胞色素P450氧化酶IlaN所编码的基因进行敲除和代谢产物分析，及前体分子回补实验，阐明了L-酪氨酸的硝基化过程（图1，d）。通过对怡莱霉素生物合成基因簇中的异戊烯基转移酶IlaO和另外两个细胞色素P450（IlaL和IlaR）所编码的基因进行敲除，代谢产物分析，以及的分离和，阐明了IlaO在怡莱霉素形成过程中负责色氨酸的异物烯基化的前修饰作用（图1，c），IlaL和IlaR这两个酶在怡莱霉素生物合成过程中分别负责亮氨酸末端甲基的羧基化及异物烯基的环氧化的后修饰（图1，f）。通过上述研究，科研人员发现，怡莱霉素生物合成过程中的三个前修饰和两个后修饰过程，并构建高产菌株，定向生产新结构衍生物怡莱霉素E和F。　　科研人员系统评价了分离和工程改造获得的系列怡莱霉素衍生物对结核分枝杆菌M. Tuberculosis H37Rv，5种人体肿瘤和2种正常细胞株的抑制活性，研究发现，怡莱霉素E的体外抗结核活性为9.8 nM，是一线抗结核药物利福平活性的30倍，怡莱霉素E对等也显示出一定抑制活性，对正常细胞的毒性较低，在抗结核活性和细胞毒性之间的选择性指数为400-1500，显示出较好的窗口，具有成药潜力。该研究阐明了海洋微生物复杂活性代谢产物怡莱霉素的生物合成机制，并获得具有更好活性和低毒性的抗结核活性化合物，为新型抗结核药物的进一步开发提供了化学实体。　　研究工作得到了国家自然、中科院、广东省基金团队和广州市项目的资助。怡莱霉素的生物合成基因簇及其生物合成过程。（a）怡莱霉素的生物合成基因簇；（b）怡莱霉素的骨架结构的合成过程；（c）色氨酸的异戊烯基化过程；（d）酪氨酸的硝基化过程；（e）L-2-氨基-4-己烯酸的生物合成机制；（f）怡莱霉素的氧化后修饰过程。
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