Assessing Bulbar Dysfunction in Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) | Protocol
评估，支持语音的生理机制的客观需要，以监测疾病的发病和进展与ALS的人，并量化在临床试验中的治疗效果。在这段视频中，我们提出了量化，在临床人群的讲话电机性能全面，仪器仪表为基础的协议。
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Yunusova, Y., Green, J. R., Wang, J., Pattee, G., Zinman, L. A Protocol for Comprehensive Assessment of Bulbar Dysfunction in Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS). J. Vis. Exp. (48), e2422, doi:10. (2011).
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改进评估延髓减值方法，为加快在ALS延髓功能障碍的诊断，预测病情恶化跨讲话子系统，并为解决敏感正在进行的实验治疗试验结果措施的迫切需要的必要。为了满足这一需要，我们是一个全面的仪器为基础的评估措施，产量目标为基础的100人获得延髓减值的纵剖面。使用工具的方法来量化语音相关的行为，在一个主要依靠主观的，感性的听觉言语评估1形式的领域是非常重要的。我们的评估协议的措施，在所有讲话子系统，其中包括呼吸，发声（喉），resonatory（腭咽），和关节的性能。关节子系统分为面部组件（下巴和嘴唇），和舌头。此前的研究曾建议每个语音子系统神经系统疾病如ALS的反应不同。目前的协议的目的是尽可能独立地从其他子系统的每个语音子系统的性能进行测试。讲话子系统在讲话性能全球变化的背景下进行评估。这些语音系统级变量包括语速讲话和可懂度。 该协议需要专门的仪器仪表，商业和定制软件。呼吸，发声，resonatory子系统采用压力流（气动）和声学方法进行评估。关节子系统是使用三维运动跟踪技术进行评估。所使用的量化延髓减值的客观措施已确立在讲话中文学和敏感性延髓功能与疾病进展的变化。评估的结果是一个全面的，跨子系统，每个参与者性能配置。与健康对照组中获得了同样的措施相比，配置文件，是用于诊断目的。目前，我们正在测试为ALS的诊断和预测疾病进展率，这些措施的敏感性和特异性。从长远来看，预计这项工作的延髓的ALS更精致endophenotype加强今后的努力，以确定ALS的基因位点和提高作为一个整体的疾病的诊断和治疗特异性。客观的评估，在此视频中演示可用于评估的讲话电机损伤的范围很广，包括中风，颅脑损伤，多发性硬化症，帕金森病有关的。
一，子系统分析 1。呼吸子系统/呼吸讲话呼吸评估子系统使用的发声空气动力学系统（PAS）。该系统可以同时录音，口头压力，气流，和语音声学（见设备和制造商名单表1）。一次性口罩和一次性管压力传感录音是必要的。录音之前，流量和压力的渠道是根据制造商的规格校准。
肺活量（VC），是呼出的最大吸入的空气最大音量。 VC是评估使用一次性口罩，是连接到pneumotachograph。 考绩制度的“肺活量”协议被选中的记录。 指示参与者吸入最大限度地尽可能最大限度呼气成面具;任务是重复三次。 最大呼气量推导出保安局首席助理局长软件。
声门下压力（PS）生产的“压力”辅音在肺部的空气压力。 PS被评为间接测量生产过程中的一个音节的列车 2,3口的压力峰值。 考绩制度的“清浊效率”协议被选中的记录。 要记录在/ PA /压力传感管内口在舌头上表面定位的口头压力。 鼻腔闭塞用鼻夹，以消除潜在的鼻腔空气流量逃生。 参与者被指示吸入约两倍的正常量，并说，PA / /进入面罩。音节/ PA /重复七次之一呼气，同时保持一贯的音调和响度。率维持在1.5％，第二个音节。 五（中）/ PA /重复测量山顶的口头压力。这五个生产的平均获得代表在讲话PS。 由于PS声压级（SPL），4,5 covaries，声压级也收集的每一个音节。它是用来作为协变量随后在分析。
语音呼吸是在连接的讲话进行评估，与会者读一个标准的60字第（附录1），专门开发为准确， 自动暂停边界检测6。 考绩制度“最大发声”的协议被选中的记录。 气流信号被收集使用一次性口罩，适合周围的脸。 参与者被指示阅读该段在其正常舒适的语速和音量。 空气流动的痕迹都导出到一个特制的语音暂停分析（SPA）在MATLAB 7软件程序。在这个程序中，连接语音停顿识别。该软件计算，除其他措施外，百分之暂停时间，这是一个衡量的时间花费在暂停过程中的一段话读。
2。发声子系统发声子系统评估通过语音录音，采用高品质的声学的录音设备（见表1）。 麦克风放在离口约15厘米。 鼻夹是用来消除腭咽不足的发声质量的潜在影响。 参与者被要求出示“最大发声”。他或她是指示吸入空气的最高金额，然后发声/ /在一个正常的音调和尽可能长时间的响度。这个任务是实行至少一次到录音前。强调提出尽最大的努力的重要性。 最大发声时间是在使用秒的声波波形测量。 数字化声波形加载到多维语音简介（MDVP）软件进行分析。集中趋势和变异的基本频率（F0），噪声谐波比（NHR）和百分之抖动的措施，等等，都取得了中间的发声间隔5秒。
3。 Resonatory子系统 resonatory子系统评估使用Nasometer。这种装置由一个耳机一个挡板，这是定位下鼻子和口腔和鼻腔分隔。两个麦克风，检测口腔和鼻腔的声波信号被连接到两侧的板块。 每次录音前校准设备。 耳机放置在头部，上唇以上的休息板与挡板和平行的grounD. 参与者被要求重复一个“鼻”（例如，妈妈做了一些柠檬果酱）和一个“非鼻”（例如，购买一只小狗鲍比）在一个惯常的语速和音量的句子三次。 表示部分的口腔和鼻腔的声波信号的测量强度转换成一个nasalance得分，这是定义为鼻腔/鼻+口腔声波能量的比例，以百分比表示。 nasalance得分，反映了在一次讲话中流 8鼻腔到口腔的声波能量的相对比例。
Nasometer软件计算众多的描述性统计，从nasalance波形。
Nasalance距离，这是整个口腔的句子（BBP）的计算平均鼻句子（MMJ）9 nasalance减去平均nasalance派生，也可用于腭咽减值指数。
4。关节子系统：脸部面部运动（唇和下巴）是注册在3D使用了高分辨率，光学运动捕捉系统10。红外数码摄像机捕捉15连接到每个参与者的头，面对特定的解剖标志的反光标记的位置。声学语音信号，同时记录讲话运动学。 该系统校准录音前根据制造商的规格。 四种标记物连接到前额使用头箍的参与者。标记也与左，右眉，桥梁和鼻尖，上下唇唇红，左，右弯道口，和下巴上的三个不同地点。这是典型的在本议定书中所使用的标记数组，但可以用本系统中使用的标记的数量不受限制。 参与者被要求读句子和短语（见表2），在其惯常的语速和音量。 获得一个“休息”的文件记录，并在处理后用于标记放置到符合需要的解剖学为基础的坐标系统之间的会话和重新表达数据的相对差异正常化。 在处理后，面部标记的变动对跟踪误差进行检查和头部校正的基础上减去头部运动的平移和旋转部件。
SMASH，在我们的实验室开发的一个基于MATLAB软件程序装入数据。在粉碎，数据筛选和分析。山顶的移动速度是来自每个跟踪和使用的下巴和嘴唇发音功能的主要指标。 3D速度是每个发音器官的欧几里德距离SMASH时间历史的一阶导数计算。
5。关节子系统：舌使用电磁跟踪装置（波），它记录的位置和旋转传感器连接到舌舌跟踪完成。不像是用来记录外部，面部结构的光学运动跟踪，电磁技术提供了一种方法，准确地跟踪在讲话 11舌头的动作。该系统采用了组合5和6度自由（5DOF和6DOF ）传感器记录在校准量的关节运动（30 × 30 × 30厘米）。同时收购了移动数据和声学数据。 两个传感器连接到使用牙科的胶（PeriAcryl牙周粘合剂）的发音器官。一个引用连接到鼻梁，记录头部动作。一个小5DOF的传感器（三维位置和角度测量2D）是附着在中线的舌头，舌尖后约2厘米。 为了获得舌头的运动是独立于底层颚，每个参与者都配有一个前5毫米咬块。咬块是由无毒凝结腻子（亨利施恩）。 咬块之间放置口一侧磨牙。咬块连接字符串是固定的参与者的脸上，以防止咬块吞咽。 参与者被要求读句子和短语（见表2）。 舌运动记录相头位置。 收购后，数据转移到粉碎，它是低通滤波，垂直运动轨迹的基础上分析，并用于计算三维速度。运动的平均及最高速度在每个话语是这个发音器官疾病相关的变化的指数报告。 二。系统级评估此外子系统级的变量，语音清晰度和语速进行测量。这些测量sures是必不可少的，因为它们是目前临床上的“目标标准”，延髓讲话性能。他们提供了一个讲话的生产系统作为一个整体的功能状态指示和量化的言语障碍的严重性。这些措施取得使用句子的清晰度测试（SIT），12。 录制之前，产生一个随机的10个句子长度增加（从5到15个字）清单是由薛软件。 一个麦克风被放置在头，从口入约15厘米。 参与者被要求在其惯常的语速和音量阅读列表。数字记录在使用一个16位分辨率的44.1K的句子。 一些受过训练的法官来说是陌生的参与者抄写句子拼写和衡量句子工期。 静坐的软件会自动计算语音可懂度，这是正确转录生产的单词总数的字％报告。语速为每分钟读字数目也有报道。 子系统设备/软件信号采集设置呼吸系统发声空气动力学系统（PAS），KayPENTAX，林肯公园，美国新泽西州声学，压力，流量采样率= 200赫兹，低通滤波= 30HZ 发声紧凑型闪存录像机（例如，PMD660） 专业品质麦克风， 华仪仪器仪表，声压级软件：MDVP，KAYPentax 声采样率= 44.01 kHz，16位线性PCM
Resonatory
Nasometer，型号6400，KAYPentax 声采样率= 11025赫兹关节：面鹰数字系统，运动分析公司运动学和声学采样率= 120Hz的低通滤波= 10HZ 关节：母语波，北数码公司，加拿大运动学和声学采样率= 100Hz的低通滤波= 20HZ 表1：亚系统的数据收集仪器和采集设置等级任务测量参考及规范呼吸系统 VC + + 最大呼气时肺容积 13
/ PA / X 7 声门下压力 2，3 竹通过 ％暂停时间 6，7，14 发声最大发声/ A / 最大发声时间，平均基频，抖动，信噪比 15，16，17，3
Resonatory 妈妈做了一些柠檬果酱;购买鲍比的小狗 Nasalance
18，19 关节：面购买鲍比一只小狗;说_（BAT，潮流，保持，工具），再移动速度 20，21 关节：母语 / TA / X 5，再次说桌巾系统级薛，句子语音清晰度和语速 12 表2：各子系统和任务得到的测量附录1：竹通道竹墙壁变得非常受欢迎。他们强，易于使用，而且好看。他们提供了一个良好的背景和创造的日本庭园的情绪。竹子是一种草，是在世界上增长最迅速的的的草。许多品种的竹子生长在亚洲，虽然它也是在美国长大。去年，我们买了一个新的家，并已在花坛工作。再过几天，我们将在我们的花园之一的竹墙。我们很喜欢的项目。
Discussion
在这里，我们展示了一个全面的协议球的评估（讲话）在ALS功能障碍。从本议定书中所取得的数据是如何ALS的影响讲话的生产，从而获得更深入的了解。这些数据也被用来确定病情恶化的最敏感的措施。虽然这个协议是目前受聘为研究，这项研究的结果将被用来开发更具成本效益和临床上是可行的办法，量化延髓参与。
Disclosures
没有利益冲突的声明。
Acknowledgements
这项工作已经由美国国立卫生研究所，国立耳聋与其他交流障碍研究所，格兰特R01DCO09890 - 02，加拿大创新基金会（原讼法庭的LOF＃15704），及干诺基金会，加拿大多伦多大学的支持。作者想感谢协助数据收集和分析，米利Kuruvilla辛西娅迪迪翁，克里斯塔鲁迪，洛瑞S和Cara乌尔曼创建视频剪辑。 动画蓝树出版社（
SPA和SMASH软件是基于Matlab可以联系jgreen4@unl.edu约旦绿色获得。
访问我们的实验室： 延髓功能研究实验室（Sunnybrook健康科学中心在多伦多，加拿大）：
语音生产实验室（内布拉斯加林肯大学）：
Catalog Number
Phonatory Aerodynamic System (PAS)
Compact flash recorder
Professional quality microphone
Extech Instruments
Model 6400
Eagle Digital System
Motion Analysis Corp.
Northern Digital Inc, Canada
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医生建议肌萎缩侧索硬化症患者进行基因检测的四个原因
一、肌萎缩侧索硬化（ALS)基因检测有助于加快诊断
通常从发病到确诊肌萎缩侧索硬化（ALS)一般为1年。
这期间有肌萎缩侧索硬化（ALS)症状的患者及家属承受巨大压力，处于焦虑状态。
这期间患者可能进行了许多没必要的检查，甚至进行了手术。
这期间50%的运动神经元丢失，失去了最后得到有效治疗的机会。
肌萎缩侧索硬化（ALS)基因分析有可能加速确诊的速度。
二、肌萎缩侧索硬化（ALS)基因检测可以回答“为什么我会得这个病？”
肌萎缩侧索硬化（ALS)的病因不明，但国际上研究证明四分之一患者为基因突变造成。
没有明确家族史的肌萎缩侧索硬化（ALS)患者常常问我什么他们会得这个病。有时会怀疑自己的职业及外伤造成，这些想法常常引起纠纷。
并非所有肌萎缩侧索硬化（ALS)患者都能提供准确的家族史（有血缘关系的家人失去联系，早死等）。
三、肌萎缩侧索硬化（ALS)基因检测有助于后代的患病风险分析
肌萎缩侧索硬化（ALS)患者另一个常问的问题是“这个病会传给孩子吗？”
家族史不全或不准确或散发突变者没有基因分析结果，就无法分析家族的具体遗传方式。
四、肌萎缩侧索硬化（ALS)基因检测有助于帮助判断预后
肌萎缩侧索硬化（ALS)的预后差异较大。包括是否合并痴呆、病变累及部位的顺序、预期存活时间。
基因分析能够明确这些差异。帮助患者、家属规划确诊后的生活。如SOD1基因A4V突变的患者通常发展迅速。而SOD1基因H46R突变的患者通常发展缓慢，存活可达10余年。
有SOD1基因突变的家族性肌萎缩侧索硬化（ALS)患者比其他基因突变患者较少有认知功能损害。
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肌萎缩侧索硬化SOD1基因突变的检测
肌萎缩侧索硬化(ALS)是由脑和脊髓运动神经元进行性退变引起的一种致死性瘫痪性疾病，散发性ALS占患病人群的绝大多数，家族性ALS占5-10％，通常表现为常染色体显性遗传。该病的发病机制目前还不清楚，临床治疗非常困难。研究表明，铜、锌超氧化物歧化酶1(SOD1)突变基因存在于20％的家族性患者人群和少数散发性患者人群中，某些突变还具有地域分布和特殊临床表型的规律性。因此对于ALS-SOD1基因突变的研究对揭示疾病发病机制、寻找新的治疗途径有着重要的意义。
目的：检测我国家族性及散发性患者人群中SOD1基因突变的分布特点，并确定该突变位点所在外显子的突变频率，以期与不同国家和地区的患者人群比较；拟在我国的SOD1基因突变人群中发现其临床表型的特征性和地域分布的规律性。
方法：提取人外周血白细胞基因组DNA，采用SOD1基因的5对引物对其5个外显子进行PCR扩增，产物直接测序。归纳整理患者临床表型资料，进行表型—基因型关联分析。
1.在一个ALS家系的16名成员中，有5名患者通过测序发现具有位于5号外显子的杂合突变，即E133V突变。该家系临床表型为中年起病，快速进展的病程，平均生存时间4+/-1年。
2.在散发性患者人群中发现一名20岁的年轻男性患者，具有位于3号外显子的杂合突变，即G72C突变。其父亲也发现了同样的突变，但并无发病的临床表现，追溯病史发现其父亲的姐姐有类似病史。因此认为该名患者系家系遗传。先证者临床表现为较早发病，快速进展的病程，生存时间只有1年。
3.在63名散发性ALS患者中发现有2名患者具有两种杂合突变，均为新的错义突变类型。
1)一名46岁的女性患者，临床表型为以上肢症状起病，随后累及球部，病程至今已有3年，具有位于2号外显子的杂合突变，即新的V29A突变。
2)一名19岁的男性患者，以舌肌萎缩为首发症状，具有位于4号外显子的杂合突变，即新的N86I突变。
4.本研究的ALS散发性患者人群SOD1突变的检出率是3.1％(2/63)，与欧美国家(0-7％)比较处于居中水平。
1.本研究为国内首次进行的散发性ALS患者SOD1突变分析，填补了国内这一研究领域的空白。SOD1突变的检出率与欧美国家相当，在突变频率上中国SALS患者人群与国际上没有明显差异。
2.本研究发现了两个存在SOD1突变的家系，两个家系的遗传特性均为常染色体显性遗传，表现为不完全外显。
3.本研究发现的四种突变分布在SOD1基因的2、3、4和5号等四个外显子上，与国外关于该突变的研究结果一致。其中三种新的突变类型使国际上整个突变基因型的数目由119个增加至122个。
4.位于编码区第29位的突变(V29A)，是首次在Q22和G37之间的这14个位点上发现的突变，证明突变位点并不存在“盲区”，整个编码区全长都可以存在。
5.具有G72C突变的患者，由于突变外显率低导致家族成员不发病，临床上没有家族成员患病的病史，因此被诊断为散发性。因此对散发性患者及其家族成员同时检测SOD1基因突变，对于家系的发现十分必要。
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