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【中国科学报】我国最长激光试验装置在沪开建
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文章来源：中国科学报 黄辛&&&&发布时间：&&【字号：&&&&&&】
　　记者4月13日从中科院上海应用物理研究所获悉，国家重大科技基础设施X射线自由电子激光试验装置（SXFEL）土建工程已在上海浦东张江开始大规模桩基施工，标志着该工程进入全面实施阶段。据悉，SXFEL主体装置预计在2017年建成出光。　　SXFEL项目主要建设内容是建造由光阴极注入器、主加速器、两级高增益谐波放大波荡器系统以及加速器隧道、速调管长廊、中央控制室和公用工程配套设施等组成的软X射线自由电子激光装置和研制一个射频超导加速单元。装置总长300米，是我国目前最长的激光器。　　中科院上海应用物理研究所所长、项目首席科学家赵振堂告诉记者，SXFEL的科学目标是探索两级外种子自由电子激光级联模式，以确定硬X射线自由电子激光装置发展的技术路线，解决并掌握关键技术，进行人才与技术储备，为我国建设硬X射线自由电子激光装置作预先研究。　　另外，上海应用物理研究所自由电子激光团队近日还在上海深紫外自由电子激光装置（SDUV-FEL）上，利用相对论电子束团在沟槽金属结构中激起的尾场，对电子束纵向相空间的非线性进行了补偿，并成功实现了自由电子激光辐射光谱的操控和改善。相关研究成果发表于《物理评论快报》。　　X射线自由电子激光试验装置项目经理王东表示，金属沟槽结构在SDUV-FEL的成功实验运行，对当前及未来自由电子激光等大科学装置的发展具有重要的实际意义并且产生深远的影响。目前，在国际上，美国SLAC实验室已经准备将金属沟槽结构应用到其X射线FEL用户装置中；在国内，金属沟槽结构有望在建设中的大连相干光源、上海软X射线自由电子激光以及上海交通大学超快电子透镜等装置中得到应用。　　（原载于《中国科学报》
第1版 要闻)
（责任编辑：侯茜）上海科技大学
科创中心建设捷报频传：张江核心区GPCR研究集群取得多项重大科研成果
北京时间日至18日，出自上海科创中心建设核心区——张江高科技园区科研团队的多项G蛋白偶联受体（GPCR）重大科研成果集中亮相。中科院上海药物研究所领衔的科研团队成功解析人源胰高血糖素受体（GCGR）全长蛋白的三维结构，揭示了该受体蛋白不同结构域对其活化的调控机制；上海科技大学iHuman研究所领衔的科研团队成功解析人源胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）七次跨膜区晶体结构，揭示了其别构调节机理；这两项成果于北京时间5月18日凌晨在国际顶级学术期刊《自然》（《Nature》）上同时在线发表。此外，iHuman研究所领衔的科研团队成功解析了人源Smoothened（平滑）受体的多结构域三维结构，这项成果于北京时间5月17日傍晚在知名学术期刊《自然通讯》（《Nature Communications》）上发表。复旦大学药学院是上述三项科研成果的主要合作单位。
顶尖科研成果在上海科创中心核心区扎堆涌现，是上海市联合国家发改委、中科院、教育部、卫计委和科技部等在张江地区长期布局建设、长期紧密合作结出的硕果。这片区域中已经初步形成了一个教育、科技和产业互动融合的创新生态系统，成为张江综合性国家科学中心建设的核心承载区，在上海科创中心建设中发挥着越来越重要的作用。
G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR）是人体内最大的蛋白质家族，由826个成员组成，在细胞信号转导中发挥非常关键的作用。这类受体的共同点是其三维结构中都包含七个跨膜螺旋，而根据其相似性，GPCR可分为A、B、C和F等四种类型。GPCR能接受细胞周围环境中的光信号或化学物质（如氨基酸、激素、神经递质和趋化因子等）与其结合所产生的信号，从而激活细胞内的一系列转导通路。GPCR与人类疾病关系密切，是最大的药物靶标蛋白家族，目前40%以上的上市药物以GPCR为靶点。
B型GPCR包括胰高血糖素受体（glucagon receptor, GCGR)和胰高血糖素样肽-1受体（glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R）等15个成员。GCGR和GLP-1R是维持人体血糖平衡的两个重要“调节器”：在饥饿状态下，GCGR通过与其配体胰高血糖素（glucagon）结合来提高人体血糖水平；而GLP-1R主要在摄食后发挥作用，通过与其配体胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1）结合，刺激胰岛素分泌，使餐后血糖降低并维持在正常水平。
B型GPCR包括胞外结构域和跨膜结构域且两者共同参与识别细胞信号分子,获得稳定和高质量的全长GCGR蛋白难度极大，这不仅限制了人们对GCGR与其天然配体和小分子拮抗剂相互作用机制的理解，也影响了靶向该受体的药物研发——目前尚无上市药物。2013年，美国Scripps研究所Raymond C. Stevens团队与中科院上海药物研究所王明伟课题组合作解析了GCGR跨膜结构域的晶体结构。随后，中科院上海药物所蒋华良和王明伟课题组等采用计算机模拟等多种实验技术，阐明了全长GCGR在不同功能状态下的三维构象。
在此基础上，中科院上海药物所的科研团队联合国际伙伴成功解析了全长GCGR蛋白与一种小分子别构调节剂以及一个拮抗性抗体的复合物晶体结构，分辨率达到3.0埃（1埃=10-10米）。研究发现，GCGR连接胞外结构域和跨膜结构域的肽段通过其构象变化在受体活化调控中扮演关键角色：在非活化状态，该连接肽通过与跨膜结构域的胞外环区相互接触形成β片层结构，将受体的分子构象稳定在非活化状态；而当GCGR的胞外结构域与多肽配体结合时，该连接肽发生构象变化而与受体其他区域分离，从而协助多肽配体与跨膜结构域紧密结合，最终导致受体激活。随后，该研究团队运用多种技术手段开展了一系列功能研究，充分验证了GCGR不同结构域之间的作用模式及其动态改变，阐明了这些构象变化对受体功能的影响和意义。该项目负责人吴蓓丽研究员表示：“该连接肽虽然只含12个氨基酸，却发挥着至关重要的作用，即充当‘开关’进而调控受体功能，其精细和高效令人惊叹”。
上述解析GCGR全长立体结构的重大成果以“Structure of the full-length glucagon class B G-protein-coupled
receptor”为题，以长文（Article）的形式在《自然》上发表，中科院上海药物所研究员吴蓓丽，复旦大学药学院院长、中科院上海药物所研究员王明伟，中科院上海药物所研究员、所长蒋华良为共同通讯作者（三位均为上科大生命科学与技术学院特聘教授），中科院上海药物所研究生张浩楠、乔安娜，王明伟组副研究员杨德华，药物所原研究生杨琳琳为共同第一作者，中科院上海药物所为第一完成单位。参与该项研究的还有复旦大学药学院、上科大iHuman研究所、美国Scripps研究所、美国亚利桑那州立大学以及中科院北京高能物理研究所等。
胰岛素分泌功能缺陷是引发糖尿病的主要原因，因此，促进胰岛素分泌便成为治疗糖尿病的主攻方向之一。胰高血糖素样肽-1受体（glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R）是国际公认的2型糖尿病治疗靶标，目前已有多个靶向该受体的多肽药物上市，它们的年销售总额超过100亿美元。但是，由于多肽药物必须注射使用的缺陷，靶向GLP-1R的小分子口服药物一直是国际医药产业关注的热点。然而，自2007年王明伟课题组报道全球首个具有体内实验治疗效果的小分子GLP-1R激动剂（Boc5）以来，该领域的研究举步维艰，几无突破。
上科大iHuman研究所科研团队及其合作者突破了GLP-1R在天然状态下异常不稳定、重组表达产量低的瓶颈，借助小分子拮抗剂进一步稳定受体蛋白，首次获得了该受体七次跨膜区（非活化状态）的晶体结构，分辨率达到2.7埃。该结构显示，小分子拮抗剂结合在GLP-1R的第六个跨膜螺旋（TM6）的外围，这与GCGR结合小分子拮抗剂的位点类似，但具体结合方式各不相同。另一方面，科研人员运用分子对接方法，构建了一个激动剂与GLP-1R结合的初步模型。该模型表明，拮抗剂和激动剂的结合位点存在部分重叠，后续的突变实验证实了这一点。在上述结果基础上，研究者推测了GLP-1R所属的B型G蛋白偶联受体家族可能的活化方式。这些发现为研发靶向GLP-1R的小分子口服药物提供了重要线索。
上述解析GLP-1R三维结构的重大成果以“Human GLP-1 receptor transmembrane domain structure in complex with
allosteric modulators”为题，与前述GCGR研究成果在《自然》杂志上同时发表。上科大iHuman研究所创始所长、特聘教授、复旦大学药学院国际兼职教授、南加州大学教授Raymond C. Stevens，复旦大学药学院院长、中科院上海药物所研究员、上科大生命学院特聘教授王明伟，上科大iHuman研究所副所长、生命学院教授刘志杰是共同通讯作者，刘志杰组副研究员宋高洁是第一作者，上科大是第一完成单位。其他合作单位包括国家新药筛选中心、荷兰阿姆斯特丹自由大学、复旦大学药学院、美国南加州大学、中科院上海药物研究所以及GPCR国际研究联盟等。
“这两项工作彰显了多学科交叉、多技术融合和‘大兵团’协作的优势，对于未来开展世界前沿科学研究，抢占国际竞争制高点具有很高的借鉴价值”，中科院上海药物所所长蒋华良评论道。
“GLP-1R结构的解析，是我25年从事GPCR结构生物学研究的重要成果之一，该工作也是继2016年成功解析人源大麻素受体CB1晶体结构之后，iHuman研究所科研团队在人体细胞信号转导研究领域的另一项重大突破”，上科大iHuman研究所所长Raymond C. Stevens自豪地说。
“GCGR全长结构的揭示不但加深了我们对GPCR信号转导机制的理解，而且对靶向B型GPCR的药物研发具有重要的指导意义。接下来，我们将基于既往的研究成果，进一步开展靶向GCGR和GLP-1R的新药创制，争取从源头发力，持续突破”，复旦大学药学院院长王明伟强调说。
与此同时，上科大iHuman研究所科研团队及其合作者在F型GPCR研究方面也取得了重要进展。作为F型GPCR家族成员之一，Smoothened受体是Hedgehog信号通路中的关键因子，在胚胎发育、成体干细胞调控及肿瘤发生发展过程中起着关键作用，是抗肿瘤药物研发的重要靶标。除了典型的七次跨膜螺旋结构域以外，Smoothened受体还有富含半胱氨酸的胞外结构域。科研人员创造性地设计能稳定受体多结构域的小分子用于结晶实验，成功解析了Smoothened受体全长蛋白的多结构域三维结构，分辨率达到2.9埃。该研究解密了Smoothened受体各结构域之间相互作用的结构基础，发现了具有成为药物作用靶点潜力的铰链区（Hinge domain），为相关抗肿瘤药物研发提供了宝贵的线索。上科大iHuman研究所PI、生命学院助理教授徐菲，上科大iHuman研究所副研究员（PI）陶厚朝，复旦大学药学院副研究员谭文福是共同通讯作者，上科大研究生张贤君是论文第一作者，上科大是第一完成单位。
在上海市、国家发改委、中科院、教育部、卫计委和科技部等的战略布局和合作建设下，经过多年的培育、努力与发展，在张江高科技园区已经形成了以中科院上海药物研究所、上科大iHuman研究所为主体，与复旦大学药学院、国家新药筛选中心密切合作的GPCR研究集群。6年来，这个研究集群的科研团队共成功解析11个GPCR结构，在《细胞》（《Cell》）、《自然》（《Nature》）和《科学》（《Science》）等顶级学术期刊上发表了12篇论文，开发出4个相关候选药物。在高水平科研基础上，iHuman研究所、上海药物所、南加州大学与多家知名药企结成GPCR国际研究联盟，推动高端原创科研的数据共享和成果转化；iHuman研究所成功举办的四届GPCR年度论坛业已成为该研究领域的标志性盛会；自2013年以来，GPCR也成为每年由上海药物所和国家新药筛选中心等单位主办的高端跨学科精品学术论坛——皇后镇分子生物学（上海）会议的主要议题之一。原创科研、成果转化和学术交流相互促进，一个GPCR研究高地正在上海科创中心建设的核心区崛起。
日，国务院发布上海科创中心建设方案，第一项重要任务就是建设张江综合性国家科学中心，包括打造重大科技基础设施集群、建设有国际影响力的大学和科研机构、开展多学科交叉前沿研究等。目前，上科大和多个中科院研究所密切合作，全力建设软X射线自由电子激光用户装置、活细胞结构和功能成像等线站工程、超强超短激光实验装置和上海光源二期线站工程，规划硬X射线自由电子激光装置。上述大科学设施将使张江地区的综合科研实力再上一个新台阶，达到国际领先水平。与此同时，张江地区的高等院校、科研院所和医药企业将进一步加强科教融合和产学研用协作，构建科技进步驱动产业发展的完整创新价值链。可以预见，在不远的未来，更多的重大科研和产业化成果将从张江综合性国家科学中心涌现出来，为上海建设具有全球影响力的科技创新中心再立新功。
GCGR成果相关《Nature》论文链接：
GLP-1R成果相关《Nature》论文链接：
Smoothened成果相关《Nature Communications》论文链接：
GCGR全长蛋白与抗体及小分子别构调节剂复合物晶体结构（左）和GLP-1R跨膜区与别构调节小分子复合物的晶体结构（右）。
图2. Smoothened（平滑）受体全长蛋白与小分子复合物的晶体结构。快速查看各地区工程信息
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2017年8月18日
【招标公告】
公告概要：公告信息：采购项目名称上海科技大学超高效液相色谱等采购国际招标项目品目货物/其他货物/其他不另分类的物品采购单位上海科技大学行政区域上海市公告时间日16:46获取招标文件时间日09:00至日16:00招标文件售价￥500获取招标文件的地点中国上海延安西路358号美丽园大厦14楼开标时间日10:00开标地点上海延安西路358号美丽园大厦19楼会议室（具体会议室见开标当日......
发布时间：
2017年8月16日
【招标公告】
上海国际招标有限公司受招标人委托对下列产品及服务进行国际公开竞争性招标，于在公告。本次招标采用传统招标方式，现邀请合格投标人参加投标。1、招标条件项目概况:上海国际招标有限公司受招标人委托对下列产品及服务进行国际公开竞争性招标，在公告。本次招标采用传统招标方式，现邀请合格投标人参加投标。资金到位或资金来源落实情况:本次招标所需的资金来源已经落实项目已具备招标条件的说明:已具备2、招标内容招标项目编号:01871/......
发布时间：
2017年8月16日
【招标公告】
上海国际招标有限公司受招标人委托对下列产品及服务进行国际公开竞争性招标，于在公告。本次招标采用传统招标方式，现邀请合格投标人参加投标。1、招标条件项目概况:上海国际招标有限公司受招标人委托对下列产品及服务进行国际公开竞争性招标，在公告。本次招标采用传统招标方式，现邀请合格投标人参加投标。资金到位或资金来源落实情况:本次招标所需的资金来源已经落实项目已具备招标条件的说明:已具备2、招标内容招标项目编号:01871/......
发布时间：
2017年8月16日
【招标公告】
上海国际招标有限公司受招标人委托对下列产品及服务进行国际公开竞争性招标，于在公告。本次招标采用传统招标方式，现邀请合格投标人参加投标。1、招标条件项目概况:上海国际招标有限公司受招标人委托对下列产品及服务进行国际公开竞争性招标，在公告。本次招标采用传统招标方式，现邀请合格投标人参加投标。资金到位或资金来源落实情况:本次招标所需的资金来源已经落实项目已具备招标条件的说明:已具备2、招标内容招标项目编号:01871/......
发布时间：
2017年8月16日
【招标公告】
上海国际招标有限公司受招标人委托对下列产品及服务进行国际公开竞争性招标，于在公告。本次招标采用传统招标方式，现邀请合格投标人参加投标。1、招标条件项目概况:上海国际招标有限公司受招标人委托对下列产品及服务进行国际公开竞争性招标，在公告。本次招标采用传统招标方式，现邀请合格投标人参加投标。资金到位或资金来源落实情况:本次招标所需的资金来源已经落实项目已具备招标条件的说明:已具备2、招标内容招标项目编号:01871/......
发布时间：
2017年8月16日
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