他汀类药物为什么能够成为重磅炸弹
已有 6005 次阅读
|系统分类:|关键词:他汀类药物 重磅炸弹
他汀类药物为什么能够成为重磅炸弹&2011年11月创下十余年销售奇迹的立普妥——阿托伐他汀在美国的专利到期。这个创下上千亿美元销售总额的药物的成功绝对是空前绝后的。&动脉粥样硬化和冠心病的发病几率和血脂浓度正相关，降低血脂浓度可以有效降低这些心脑血管疾病的发病几率，平均每降低10%的血脂水平，患心血管疾病的可能性就可以降低30%。因此，以降脂药物为主的抗动脉粥样硬化药的研究一直很受重视，在国际药物市场上占有很大的份额。&目前临床使用的降脂药物种类较多，主要是针对胆固醇和甘油三脂的合成和分解代谢起作用，按照其药物作用机制可以将它们分为阴离子交换树脂类、苯氧乙酸类、烟酸及其衍生物、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇酰基转移酶抑制剂、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、激素等。他汀类药物通过选择性抑制胆固醇的合成限速酶－羟甲戊二酰辅酶A还原酶(HMG－CoA还原酶)起作用。该酶受到体内胆固醇代谢的调节，若细胞内胆固醇排空可致该酶活性增加，而使体内胆固醇合成加速;相反，细胞内胆固醇量增多，该酶活性下降，胆固醇在体内合成减慢。他汀类药物通过抑制HMG－CoA还原酶，使体内内源性胆固醇的合成减少，减少低密度脂蛋白胆固醇(LDL－C)的来源。同时，该类药物增加或激活肝细胞表面的LDL受体表达的水平而减少血液中LDL的含量。在所有的降血脂的药物中，他汀类药物是目前最为广泛使用的降脂药物，也是唯一可以确切降低冠状动脉疾病患者总死亡率的降血脂药物，具有选择性好，疗效高，副作用较少的特点。他汀类药物几乎个个都是重磅炸弹药物（国际上,人们习惯称呼年销售额超过10亿美元的产品为“重磅炸弹”）。他汀类药物成为重磅炸弹的原因大体可以归纳为以下几点：1 广阔的市场需求。意味着对更多具有高疗效和低副作用降血脂效果的药物的需求，从而促进了降血脂药物市场的迅速成长。在临床随机对照试验中，他汀类药物显示出强大的降胆固醇效果。最近的药理学研究表明，含有HMG-CoA还原酶抑制剂、阿司匹林、叶酸、烟酸的药物组合物具有药理学上的协同治疗作用，表现在降血脂、防治动脉粥样硬化、降低心脑血管事件风险，提供给患者这种特定用途的药物组合物可以提高患者依从性，使患者服药方便，降低医疗费用，具有较好的市场前景。相对而言，像SARS这样的市场有限的孤儿疾病，由于患病人数较少，药物开发成本大，市场需求太小，不具备盈利价值，因此，对于SARS病毒的研究仅局限于科研机构。2 良好的靶标选择选择HMGR作为降血脂药物的靶标有两个原因：一是HMGR催化的反应以及其前的各步酶催化反应都是可逆的，对该酶的抑制不会引起反应物的积累，可以尽量降低副作用发生的机率。在20世纪中期曾经使用过三苯乙醇作为胆固醇合成过程中的后期催化酶的抑制剂，虽然该药可以有效降低血浆胆固醇的浓度，但是由于该药引起甾酮、固酮的积聚会导致包括白内障在内的多种副作用，在20世纪60年代就已经退出市场。二是HMGR是生物体内正常胆固醇合成调节的靶酶，酶的活性是通过该酶的磷酸化程度调节的，在蛋白激酶作用下，HMGR磷酸化后活性降低，抑制胆固醇的合成，使体内胆固醇含量下降。选择这样的酶作为药物作用靶标可以最大程度保证酶活性抑制后的安全性。3 高度的选择性抑制由于抑制体内胆固醇的合成是有效降低血浆脂蛋白浓度的根本途径，他汀类药物可以抑制该酶将HMG-CoA还原为甲羟戊酸，其亲水部分结构与HMGR的底物的HMG部分结构相似，可以和HMGR的活性部位结合，是HMG-CoA的竞争性抑制剂。他汀药物的结合阻止了HMG-CoA进入活性口袋，抑制HMGR的催化作用，从而使胆固醇的合成受到抑制。且他汀类药物和该酶的辅酶NADPH没有竞争抑制作用。因此抑制HMGR的活性能够有效地减少或阻断体内胆固醇的合成，从而达到预防动脉粥样硬化等疾病的目的。4 作用机制在高血脂症中，有一类家族性高胆固醇血症（FH），它是一种以胆固醇血症为特征的正染色体显性遗传性疾病。该类患者的LDL受体先天具有缺陷，从而使LDL对胆固醇合成的调节机制失去作用，导致肝脏对血循环中LDL-C的清除能力下降，血浆LDL-C水平升高，使得血浆胆固醇浓度过高，目前用于控制FH最好的药物是他汀类。研究表明，他汀类药物的主要作用机制为LDL受体反馈机制：statin抑制了胆固醇合成，引起血浆胆固醇浓度降低；为了利用更多的胆固醇，机体调节使肝细胞表面LDL受体合成增加，从而促进LDL、VLDL通过LDL受体调节途径代谢，即提高了肝脏对循环血液中低密度脂蛋白胆固醇的清除速度，使血清LDL含量维持在较低水平。5 天然来源最早发现的HMG-CoA还原酶抑制剂——美伐他汀是由Akira Endo 和 Masao Kuroda从霉菌发酵培养液中提取得到的，但是由于种种原因美伐他汀仅作为工具药使用，未用于临床。洛伐他汀由远藤、Albort等于1979年及1980年首次从土曲霉的发酵液中发现，它是美伐他汀的类似物，由美国默克公司开发并于1987年上市，是第一个上市的他汀类药物。以后又发现了美伐他汀的羟基化或甲基化衍生物普伐他汀和辛伐他汀。它们都以无活性的内脂形式存在,只有进入体内水解成β羟酸才能产生降血脂作用。这类药物被称为第一类HMG-CoA还原酶抑制剂，它们的主要来源是生物发酵或半合成，因此类药物为天然化合物，具有良好的脂溶性，所以不易产生排斥作用，容易被人体吸收利用，使得药物的耐受性好，毒副作用小。由于第一类他汀含有较多的手性碳，合成比较困难。为了简化他汀药物的结构，降低合成成本，在保留第一类他汀的药效基团的基础上，一些新型的半合成或者全合成的他汀类化合物被合成出来。这些化合物的结构和第一类他汀有着明显的区别，被称为第二代他汀类药物。与第一代他汀类药物比，这类他汀药物较具有水溶性大、脂溶性低、口服吸收迅速等特点。6 多效性由于HMGR催化反应的产物也是其他一些重要生物物质的代谢途径，所以他汀药物在临床上的应用不仅局限于降低血浆胆固醇、预防中风发作。他汀类药物的其他作用主要有：（1）促进一氧化氮(NO)所介导的新生血管的生成；（2）促进骨的形成再生和治疗骨质疏松症；（3）抑制或破坏影响斑块稳定性的某些酶,从而有益于稳定粥样硬化斑块,减少冠心病急性事件；（4）具有抗增殖作用，可用于治疗肾小球肾炎和癌症等；（5）具有免疫抑制性，可成为器官移植后排斥疗法的常规药物；（6）能抑制心肌肥大发生和肥大心脏向心力衰竭的转变等。这些被称为他汀类药物的多效性，HMG-CoA还原酶抑制剂不断扩大的临床适应症使其市场正不断扩大，随着对HMG-CoA还原酶抑制剂研究的进一步深入，必将显示出更广阔的应用前景。
转载本文请联系原作者获取授权，同时请注明本文来自孔德信科学网博客。链接地址：
上一篇：下一篇：
当前推荐数：12
评论 ( 个评论)
扫一扫，分享此博文
作者的精选博文
作者的其他最新博文
热门博文导读
Powered by
Copyright &您的位置：
警惕他汀类药的毒副作用
http://www.39.net　　　　　时间：日
7月26日本版刊出王振纲教授根据国外最新资料撰写的《他汀虽好使用宜慎》一文后，引起读者广泛关注。
8月8日，德国拜耳公司宣布：从国际药品市场撤出西立伐他汀钠 （拜斯亭）。
8月9日，我国国家药品监督管理局发出紧急通知，禁止使用西立伐他汀钠（拜斯亭）。&据悉，他汀类药上市以来，全世界仅有600万人用过它；而拜斯 亭作为他汀类药之一，因毒副作用过大导致30多个美国人失去生命， 从去年进入我国药品市场以来，就已售出140多万粒。目前有多家外 国药厂的他汀类药在我国医药市场上出售。最近一段时期，国外媒体 纷纷报道：他汀类药在降脂的同时，也带来了肝功下降、肌肉疼痛等 毒副作用。而这一问题在德国拜耳公司宣布拜斯亭撤出市场之前，并 没有引起国人的重视。人们关注的，仅仅是他汀类药对人有利的一面。 为了众多药品使用者的安全，药理学教授王振纲和心内科教授陈端霞 联名撰文，再次提醒广大医务工作者和正在使用降血脂药物的广大患者――― 近几年，我国已有少数患者使用他汀类药后因毒副作用而出现了 临床症状，但对此尚无详细资料发表。今将澳大利亚的部分资料及个 人临床实践体会归纳为三点阐述如下。1、国内外有关他汀类药毒副作用的病例。关于澳大利亚国家药物不良反应中心（ADRAC）内部资料报道（P BS／RPBS处方统计），请看附表。附表是7月26日本版《他汀虽好使用宜慎》一文的补充。本表列 举了两代、3个他汀类药，第一代为用培养法生产的辛伐他汀，第二 代为用人工合成法生产的阿托伐他汀和西立伐他汀，两代药物之间由 于结构有差异，临床效果和毒副作用也有一些区别。表内3个药物的 剂量及引起CK变化的病人总数：西立伐他汀为19人，阿托伐他汀为2 人，辛伐他汀30人。从此表可以看出，西立伐他汀应用剂量虽小，但 也能导致CK值严重升高，而用量较大的阿托伐他汀和辛伐他汀，导致 CK值升高的程度更是惊人的。另外，有材料显示，西立伐他汀的剂量 虽小，但引起肌痛发生率（6％）远远大于阿托伐他汀（0.2％）及辛 伐他汀（1.1％），而且西立伐他汀与贝特类调脂药合用，毒性大大 增加（肌痛发生率17％）。在美国，已有30余名患者服用西立伐他汀 钠（拜斯亭）后引起死亡，为此德国拜耳公司于本月8日宣布：暂停 销售所有剂量（0.3毫克至0.8毫克）的“拜斯亭”制剂。有鉴于此， 最近，国家药品监督管理局已发出紧急通知，禁止使用该药。另外， 国内已有患者服用辛伐他汀后，发生肌肉剧烈疼痛，中途停药，但尚 未见正式报道。　　2、医师给患者应用他汀类药之前及随诊期间，应仔细向患者询 问：服药后是否有肌肉疼痛、触痛及肌张力的改变？并注意监测患者 的CK及其同功酶（CKMM），如发现CK高于正常值10倍（正常值为20～ 200），要及时停用任何他汀类药物。3、关于他汀类药物剂量。应强调以饮食控制及应用他汀类药物 防治高胆固醇，当胆固醇达到正常值后，医师可为患者找出合适的剂 量。不宜轻易提高他汀类药物剂量。　　每一位医师均应认识到，对待任何药物，除应观察其有利的一面， 还要密切注意毒副作用，而不要像对待反应停、PPA等药那样，等到 出现了严重后果才警醒。随着生命科学的发展，我们已经了解，每个 人有其基因特点：某个药对甲有效、副作用小，但对乙可能无效，甚 至导致过敏或其他毒副作用。　　要牢记“是药三分毒”的道理。最后，作者希望临床工作者及制 药厂商除重视药物的疗效之外，也不能忽略药物的毒副作用，拜斯亭 引起30多个病人死亡的教训应该记取。&pre&
　　　　& 附表. 自1999 年 6月至 2001年 2月的材料：&&&&& &&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 药物 名称&&&&&&&& 剂量&&&&&&& 早期 CK&&&&&&&& 一年后 CK值&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& （肌酸激酶）值&&&&&&&&&&&&&&&& &&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& &Cerivastatin&& 200& g&&&&&& 66& 000&&&&&&&&&&&& 48 000& （西立伐他汀）&& 300 g&&&&&& 254& 000&&&&&&&&&&& 186 000 &&&&&&&&&&&&&&&& 400 g&&&&&& 51& 000&&&&&&&&&&&& 51 000& &&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& &&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& &Atorvastatin&& 10mg&&&&&&&& 2，804 000&&&&&&&&& 1 792 000（阿托伐他汀）&& 20mg&&&&&&& 2，548 000&&&&&&&&& 1 673 000&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 1 238 000&&&&&&&&& 846 000 &&&&&&&&&&&&&&&& 40mg&&&&&&&& ，& ，&&&&&&&&&&&&&& ，&&& &&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& &Simvastatin&&&& 5mg&&&&&&&& 113& 000&&&&&&&&&&& 66 000& （辛伐他汀）&&&& 10mg&&&&&&& 2，488 000&&&&&&&&& 1 423 000&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& &&&&&&&&&&&&&&&& 20mg&&&&&&& 3，635 000&&&&&&&&& 2 231 000&&&&&&&&&&&&&&&& 40mg&&&&&&& 1，127 000&&&&&&&&& 757 000 &&&&&&&&&&&&&&&& 80mg&&&&&&& 165& 000&&&&&&&&&&& 133 000& &/pre&
如觉得本文有用，请向朋友推荐39健康网 |TA的最新馆藏[转]&主要他汀类药物的作用区别_百度文库
两大类热门资源免费畅读
续费一年阅读会员，立省24元！
主要他汀类药物的作用区别
上传于|0|0|暂无简介
阅读已结束，如果下载本文需要使用2下载券
想免费下载本文？
定制HR最喜欢的简历
你可能喜欢已注册用户直接登录
一月免登录
【医师总结】他汀类药物副作用你知多少？
来源：医学界|作者：
在心血管领域应用广泛，目前常用的他汀类药物有：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等，这些药优良的降脂作用及稳定逆转动脉硬化斑块的作用，使得它们这个家族在临床中得到越来越多的重视。但是“是药三分毒”，他汀类药物同样存在着很多，我们在临床中也要引起警惕。
他汀类药物副作用究竟有哪些？
1.肌病风险
他汀类药物会引起相关性肌病，有些病人会出现横纹肌溶解症。他汀类药物相关性肌病的主要临床表现是肌痛或肢体无力，伴有CK升高至正常上限10倍以上，也有发热和全身不适，肌病如果没有及时发现，仍继续服药，可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭。曾经在2001年美国有31例服用他汀类降脂药拜斯亭（西立伐他汀钠），出现了严重的横纹肌溶解症而导致死亡，当时生产厂家与美国食品药品监督管理局共同发表声明，并将拜斯亭撤出市场。
2.糖尿病风险
他汀类药物可以引起患者的血糖升高，尤其是服用大剂量的他汀，引发糖尿病的风险会大大增加，主要表现为空腹血糖升高、糖化血红蛋白升高、新发糖尿病及原有糖尿病血糖控制不佳。有关瑞舒伐他汀的临床试验（JUPITER）结果显示，瑞舒伐他汀治疗组糖尿病增加了27%；涉及普伐他汀和阿托伐他汀的临床试验（PROVE-ITTIMI22）发现，大剂量阿托伐他汀与血糖控制恶化有关；2011年发表的一项荟萃分析（JAMA6）纳入5项有关他汀治疗的研究，结果显示大剂量强化他汀治疗较中等剂量治疗增加新发糖尿病风险12%。国家食品药品监督管理局于日发表药品不良反应信息通报，进一步警示了他汀对血糖的影响。
3.肝酶异常
他汀类药物可以引起血清转氨酶升高，不同他汀类药物说明书对肝脏安全性的描述详尽程度不同，各种他汀类药物致转氨酶升高的发生率各不相同。2012年美国食品药品管理局(FDA)官方网站发布了新信息，建议删除他汀类药物原有说明中关于“服用他汀类药物的患者需常规定期监测肝酶”的规定，推荐在服用他汀类药物前进行肝酶检测，此后只有当临床上需要时才检测肝酶。虽然他汀类药物有肝酶异常的副反应，但是肝功能异常并不是他汀使用的禁忌症。在患者服用他汀类药物的过程中，需观察黄疸、肝脏肿大、乏力不适及嗜睡等肝损害的症状和体征，一旦出现及时停药，并全面评估明确肝损害的原因。临床实践中，正在服用他汀类药物的患者，如果已观察到肝酶升高大于正常上限3倍，应首先嘱其暂停服他汀，并每1-2周重复检测肝酶，当肝酶正常后再考虑重新服用他汀或其他调脂药物。
4.对认知功能的影响
胆固醇在大脑的形成及其功能至关重要，因此降低其浓度可能会引发精神和神经症状，如严重的易激惹、攻击行为、自杀冲动、任知功能障碍、记忆丧失、完全健忘、多动神经症及勃起功能障碍等。临床上出现上述症状时，应考虑可能与服用他汀类药物有关，及时停药。在多数病例中，这些症状都是可逆的，而复用时可以再发。
5.他汀与癌症的关系
细胞实验并未令人信服地证实他汀类药物具有致突变或基因毒性作用，在一项接受他汀类药物治疗的研究中，随访10年，患者肿瘤的发生率未见增加，但是，研究发现低胆固醇是癌症的危险因素，有一项研究证实，乳腺肿瘤患者服用他汀类药物后，肿瘤复发明显增加。故有肿瘤病史的患者不推荐使用他汀类药物。
如何避免他汀类药物副作用？
对于老年患者，尤其是体型瘦小、虚弱的老年女性，他汀治疗应慎重；但对于这类病人和其他一些高危患者，他汀治疗并非禁忌。有多系统疾病的老年患者显然是处于高危状态。合并慢性肾功能不全的糖尿病患者发生肌病的危险较高，应严密监测。临床工作中应用他汀出现副作用时，还要注意1、减量与间断应用；2、他汀类药物之间的转换应用；3、非他汀降脂药的替换应用；4、他汀与降脂药物联合应用；5、护性药物的联合应用。
小提示：87%用户已下载掌上医讯App，更方便阅读和交流，请扫描二维码直接下载App
(本网站所有内容，凡注明来源为“掌上医讯”，版权均归掌上医讯所有，欢迎转载，转载请注明出处，否则将追究法律责任。凡是本网站注明来源为其他媒体的内容为转载，版权归原作者所有，转载仅作分享，文章观点不作为掌上医讯观点，如有侵权，请及时联系我们，联系电话：400-1199330)
共有0人参与讨论
联系我们：400-1199330
青岛掌上医讯信息技术有限公司 版权所有 (C)&&&}