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盐酸班布特罗治疗支气管哮喘103例疗效评价
优质期刊推荐结晶技术在盐酸班布特罗的手性拆分与头孢克肟稳定性上的应用研究--《华南理工大学》2011年硕士论文
结晶技术在盐酸班布特罗的手性拆分与头孢克肟稳定性上的应用研究
【摘要】：结晶是一种重要的分离技术,广泛应用于冶金、食品、化工、医药等领域。本文应用结晶技术,进行了两方面的工作:1)利用非对映异构体成盐结晶拆分β_2受体激动剂盐酸班布特罗;2)通过反应结晶优化头孢克肟精制工艺,提高产品稳定性。
盐酸班布特罗作为抗哮喘用药,因其疗效好等优点在临床上以消旋体形式广泛应用,有研究表明,它的R型的对映体具有更好的疗效,而S型对映体则可能与其毒副作用有关,所以对消旋体盐酸班布特罗进行手性拆分具有重要意义。
本文通过非对映异构体成盐拆分法,以D-(+)-二苯甲酰酒石酸为拆分剂,甲醇为溶剂,拆分制备得到光学纯度(e.e.)为99.0%,化学纯为99.7%的R-盐酸班布特罗;以S-(-)-邻氯扁桃酸为拆分剂,丙酮为溶剂,制备得到e.e.为99.0%,化学纯为99.3%的S-盐酸班布特罗;以R-(+)-邻氯扁桃酸为拆分剂,丙酮为溶剂,得到另一种制备R-盐酸班布特罗的拆分工艺,所得产品e.e.为98.8 %,化学纯为99.6%。应用高效液相色谱,旋光仪,圆二色谱,X射线粉末衍射等仪器对制备得到的两个对映体进行了结构的确认与表征。在实现样品制备的基础上,本文考察了拆分剂、溶剂、投料比以及溶剂量对盐酸班布特罗手性拆分效果的影响。
头孢克肟为第三代头孢菌素,国内头孢克肟产品在生产过程中存在结晶过程收率低、粒度分布不均匀、产品稳定性等方面的问题。本文主要对结晶工艺进行优化,考察了初始母液浓度、结晶温度、搅拌速度、有机溶剂、酸液浓度、流加速度、晶种的加入以及结晶时间对产品的粒度分布和产品纯度和稳定性的影响,重点考察了有机溶剂和初始pH两个重要参数,以及通过正交设计筛选结晶参数,确定了较优的工艺操作条件。通过实验验证证明该工艺不仅提高了头孢克肟的收率和产品质量稳定性,而且工艺路线稳定,具有很好的可操作性和应用前景。
【关键词】：
【学位授予单位】：华南理工大学【学位级别】：硕士【学位授予年份】：2011【分类号】：TQ460.1【目录】：
ABSTRACT6-11
第一章 绪论11-20
1.1 药物结晶概述11-14
1.1.1 结晶法在手性药物拆分中的应用11-13
1.1.2 结晶过程对产品质量控制的重要性13-14
1.2 盐酸班布特罗14-16
1.2.1 班布特罗简介14
1.2.2 研究背景14-15
1.2.3 选题意义、研究内容15-16
1.3 头孢克肟16-20
1.3.1 头孢克肟简介16-17
1.3.2 头孢克肟国内外发展状况17
1.3.3 头孢克肟生产工艺介绍17-18
1.3.4 我国目前头孢克肟生产所存在的问题18-19
1.3.5 本文研究内容19-20
第二章 盐酸班布特罗的手性拆分20-39
2.1 实验仪器与试剂20-21
2.1.1 实验仪器20
2.1.2 主要试剂20-21
2.2 实验装置21
2.3 R-(-)-盐酸班布特罗的制备21-24
2.3.1 D-(+) -二苯甲酰酒石酸拆分盐酸班布特罗21-23
2.3.2 R-(-)-邻氯扁桃酸拆分盐酸班布特罗23-24
2.4 S-(+)-盐酸班布特罗的制备24-25
2.5 结果表征25-33
2.5.1 光学纯度检测25-27
2.5.2 相关物质检测27-28
2.5.3 比旋的测定28-29
2.5.4 圆二色谱测定29-30
2.5.5 熔点的测点30
2.5.6 热重数据30-32
2.5.7 粉末衍射数据32-33
2.6 拆分工艺过程分析与讨论33-39
2.6.1 拆分剂的选择33-35
2.6.2 溶剂的选择35-36
2.6.3 投料比的选择36-37
2.6.4 溶剂的量的选择37-39
第三章 头孢克肟结晶工艺研究39-62
3.1 实验仪器与试剂39-40
3.1.1 实验仪器39
3.1.2 主要试剂39-40
3.2 实验装置40
3.3 国内外产品相关质量指标测定40-45
3.3.1 晶体外观的比较40-41
3.3.2 粒度分布的比较41
3.3.3 相关物质检测41-45
3.4 实验方法45
3.5 工艺路线优化过程45-50
3.5.1 基本操作步骤45-46
3.5.2 单因素影响考察46-47
3.5.3 单因素影响考察后的工艺路线47
3.5.4 添加溶剂的考察47-48
3.5.5 初始pH 和养晶时间的考察48
3.5.6 结晶参数的正交设计筛选48-49
3.5.7 经验较优产品的工艺路线49-50
3.5.8 经验较优工艺路线稳定性考察50
3.6 FBRM 在线监控经验较优工艺路线50-52
3.7 实验产品各项质量指标检测52-54
3.7.1 晶体外观52
3.7.2 粒度分布52
3.7.3 粉末衍射数据52-54
3.7.4 综合热分析54
3.8 头孢克肟结晶过程影响因素分析54-62
3.8.1 结晶母液浓度的选择54-55
3.8.2 有机溶剂的选择55-57
3.8.3 结晶温度的选择57-58
3.8.4 搅拌速度的选择58-59
3.8.5 酸液浓度和流加速度的选择59-60
3.8.6 晶种的加入量60-61
3.8.7 养晶时间的考察61-62
盐酸班布特罗的手性拆分62
头孢克肟稳定性研究62-64
参考文献64-67
攻读硕士学位期间取得的研究成果67-68
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盐酸班布特罗的合成工艺改进研究
目的改进盐酸班布特罗的合成工艺.方法经酯化、溴化、还原、缩合、成盐五步反应合成盐酸班布特罗.结果完成了盐酸班布特罗的合成,经波谱数据确认了其结构.结论该反应途径为工业生产提供了较佳的合成路线.
作者单位：
安徽中医学院,合肥,230038
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