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首先，表观遗传是研究DNA分子没有发生改变的情况下的各种变化。所以，能否保证你研究的虫子是否是DNA不发生变化才是先决条件。只有这样的研究，才会被认为是表观遗传研究。chrome://livemargins/skin/monitor-background-horizontal.p...
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1、中心宗旨：
& & & & 利用复旦大学在&985工程&二、三期建设的表观遗传学研究团队的优势，面向国家在人口与健康方面的重大需求和面对国家科技部/国家教育部的重大规划和计划，针对若干重大疾病的发病分子机制、治疗靶点及相关药物，开展表观遗传的基础和临床应用研究，特别是针对表观遗传学最前沿领域的组蛋白修饰识别、DNA甲基化动态调控、非编码RNA的作用机制、及细胞身份转换的表观遗传机制开展原创性研究，旨将复旦大学表观遗传中心建设成具有国际影响力的的表观遗传学研究原创和应用基地。
2、基本情况
& & & & 表观遗传学团队是在2007年由施扬和石雨江两位教授共同发起并创立的，施扬教授（长江学者特聘讲座教授）是国际著名的表观遗传学家，施扬教授和石雨江教授是组蛋白去甲基化领域的奠基人和开拓者。他们在国际上首先发现了组蛋白的去甲基化酶LSD1，开启了表观遗传学研究的新方向，该项重大发现证明不仅组蛋白甲基化是可逆的，很可能其它蛋白的甲基化都可经特定的酶催化而逆转。因此，在组蛋白甲基化引起的染色质结构和功能变化的研究方面具有绝对的国际领先地位，奠定了组蛋白可逆性修饰的基础。同时鉴定了多个JMJC蛋白酶亚家族 JMJD2/KDM4、JARID1/KDM5、UTX/KDM6A和JMJD3/KDM6B，确定了它们的底物特异性，并阐述了其作用机理，也为人们理解表观遗传调控的相对稳定性和可变性提供了理论基础，他们的开创性工作被该领域的著名科学家多次进行点评，给予了极高的评价。其后续研究也一直处于国际组蛋白去甲基化领域的引领地位。近几年来，他们的研究成果多次发表在Nature、Cell和Molecular Cell等顶尖级的杂志上。
& & & & 表观遗传学中心建立后，先后引进了于文强研究员、文波研究员、蓝斐研究员、刁建波副研究员等表观遗传学领域的国际一流人才，成立了表观遗传研究中心。
& & & & 于文强研究员是&长江学者特聘教授&，长期从事表观遗传学研究，特别是在非编码RNA与DNA的甲基化研究领域，其研究成果发表在Nature，Nature Genetics 等顶尖级杂志上，获该领域相关科学家高度的评论。研究成果在国际上第一次确立了CTCF的多聚(ADP-核糖)聚合修饰对其功能的调控，第一次发现大量天然的非编码RNA通过表观遗传的变异来沉默抑癌基因。
& & & & 文波研究员为上海市浦江人才。在表观遗传学方法学以及干细胞和肿瘤干细胞的表观遗传机制方面有许多创新性的研究成果， 并发表在Nature, Nature Genetics, Genome Research上。文波研究员曾发展了高通量的表观基因组学分析方法；在细胞分化和重编过程中发现在分化后细胞中10-40%的染色质标记有大片段的H3 第九赖氨酸双甲基化（LOCK）; 而在胚胎干细胞中仅有5%的区域被LOCK所标记，说明在细胞分化过程中发生了大范围异染色质化。在肿瘤的表观基因组学方面，对结肠癌及癌旁组织等进行了全基因组DNA甲基化分析，发现了数以千计的甲基化差异位点分布于CpG岛相比邻的2Kb 以内的区域，显示肿瘤细胞具有与正常分化细胞不一样的染色体高级构象。
& & & & 蓝斐研究员是中组部第四批&青年千人计划&（2012）获得者，并荣获上海高校特聘教授（&2012东方学者&）和上海市千人（2014）称号。蓝斐研究员作为主要研究人员参与了第一个去甲基化酶LSD1的发现，主导并参与了4大类JMJC去甲基化酶家族的发现和研究工作。发现了首例特异性结合未甲基化的赖氨酸的PHD锌指并提出了赖氨酸零修饰态理论，为该领域对赖氨酸去甲基化状态的生物学意义提供理论依据。蓝斐研究员在表观遗传药物研发方向还具有丰富的实战经验，他在制药公司，Constellation Pharmaceuticals，领导过5个以上的肿瘤靶向性治疗项目，并获得多类优质的苗头化合物，现有一类药物在多种肿瘤模型以及肿瘤耐药性模型中被证实有效，已经进入临床一期试验。在Nature, Cell，Science，Molecular Cell等顶级杂志上发表文章多篇。
& & & & 该团队十分重视高水平的人才引进以及培养，对人才坚持&引进来，送出去&的原则，现在已建成的一支高水平的研究梯队，形成了老中青互助互代的良性机制，。在过去的工作中已经引进国家千人（B类）1人、国家青年千人1人。团队成员他们同时还获得&长江学者特聘和讲座教授&、 &上海东方学者特聘教授&、&上海市千人&和&上海市浦江人才&的称号。同时，中心从海外引进了若干研究员和副研究员，以提升本团队在蛋白质化学方面的水平。另外，已经完成一名助研（一年）、两名博士生（两年）的海外进修和交流，现在另有一位助研和两名博士后正在美国进行为期两年的进修。这些进修和交流均在国际著名的哈佛大学，斯坦福大学和芝加哥大学完成。在近年内，本团队还将帮助几名副研和博士后出国进修，并帮助一名博后赴美进入哈佛大学深造。这三名博后均获得国家博后支持项目（30万）。
& & & & 由于施杨、石雨江、蓝斐、于文强和文波等多位杰出教授的加盟， 使复旦大学表生物医学研究院观遗传学研究团队在染色质修饰、识别、效应研究领域有潜力处于国际引领地位。目前表观遗传学实验室于2013年成为上海市重点实验室，得到上海市政府的大力支持。现实体位于枫林校区明道楼5楼。
3、主要研究方向
& & & & 表观遗传信息的识别和解读；DNA甲基化修饰的调控及其与组蛋白修饰的交互关系研究；非编码RNA的基因调控作用和机制研究，包括长非编码RNA（LncRNA）与染色质相互作用，以及细胞身份（Identity）转换的表观遗传机制研究；全基因组DNA甲基化检测研究；表观遗传信息的传代；
4、研究项目
& & & & 表观遗传学团队自组建以来就一直致力于实验室建设和争取国家级重大科研项目。2008年，经过施扬和石雨江的策划和努力，以及由于文强等研究人员的精心准备，国家重大科学研究计划&染色质解码的基础及医学应用基础研究&973项目（2900万元）被批准实施，于文强教授担任首席科学家。主要研究内容包括：组蛋白修饰的调节与功能、组蛋白修饰的识别与传递、染色质修饰与非编码RNA的互相协同、染色质修饰异化与白血病、染色质修饰关键分子与自身免疫疾病、染色质修饰与精神分裂症、染色质解码的方法学等七 方面的内容。除此之外，目前研究团队还承担973课题６项，自然科学基金重大项目１项，自然科学基金面上６项，自然科学基金青年项目2项，千人计划项目支持1项，上海市项目７项。总支持经费达到2722万。
5、中心的研究目标和宗旨
& & & & 瞄准表观遗传学领域中的前沿科学问题，并紧密结合国家重大战略需求开展科学研究，聚集立志从事医学表观遗传学的国际一流科学家和研究团队，通过肿瘤等1-2个重大疾病的发病分子机制、治疗靶点及相关药物的研究与研制，产出一批高质量的研究论文和1-2个先导性药物；具体研究目标包括通过对组蛋白修饰（特别是甲基化修饰）的识别机制的研究，阐明表观遗传信息的传递和效应；通过对DNA去甲基化的系统研究揭示DNA甲基化动态调控对基因表达及疾病的作用关系；通过非编码RNA与染色质修饰的关系研究，重点探讨DNA甲基化与组蛋白修饰在特定基因位点产生发展的机制，力求阐明染色质修饰在胚胎发育和肿瘤发生发展中的作用；以干细胞表观遗传学为核心，探讨细胞命运转化过程中表观遗传因子精细调控的机制，为干细胞的技术优化及最终的临床运用提供依据。
6、具体研究方向如下：
& & & & 组蛋白修饰及功能研究：该领域内最为关心的问题体现在：1）已知修饰的生物学功能；和2）未知修饰的发现和鉴定。本团队已经在组蛋白甲基化修饰在染色质功能调节，如染色质高级结构、转录调控、RNA可变剪切等，方面完成大量前期研究。同时，本团队还发现了组蛋白变体修饰特异性识别机理以及生物学功能，组蛋白上的新甲基化位点，并完成了体外和胞内的鉴定工作，下一步将对这些新机理的生物学功能开展进一步的研究。预期这些工作可以发表在国际一流期刊上，拓宽表观遗传领域对组蛋白甲基化的认识，并在表观遗传领域中对组蛋白甲基化的功能理解方面起到很大的推进作用。
& & & & DNA甲基化调控研究：中心已开展的工作涉及到DNA羟甲基化的识别机制以及去甲基化酶TET的染色质招募机制的研究。通过与国际一流实验室合作，阐明了DNA去甲基化过程的调控机理以及对于肿瘤发生的抑制作用。这些工作将揭示人们一直关心的DNA去甲基化过程中的重要调控机理。部分工作已发表于国际一流杂志，后续工作也预期发表在国际一流期刊上。
& & & & 表观遗传和疾病的关系以及转代研究：中心已经与复旦大学生命科学院、复旦附属附属中山医院、华山医院、妇产科医院、交通大学仁济医院以及中科院细胞所等单位展开多项合作，旨在肿瘤发生、新生儿缺陷以及精子表观遗传信息建立等一系列具有重要实际临床价值和社会效益的课题中有所突破，并通过病因学、病理学分析为疾病的治疗提供药物靶点。
& & & & 非编码RNA的基因激活作用和机制研究：目前表观遗传学领域的热点之一集中在非编码RNA如何参与基因转录调控的机制研究。现在普遍的认识是非编码RNA通过&导向&&支架&发挥作用，从而参与调控基因的抑制和活化，中心将通过对不同细胞中非编码RNA的表达和特性分析，发现部分非编码RNA参与基因的激活。研究中心的实验结果证明非编码RNA既可以通过顺式作用近距离发挥其基因激活作用，也可以通过反式作用远距离激活基因的表达。
& & & & 全基因组DNA甲基化检测研究： DNA甲基化是表观遗传学的重要组成部分，其在维持正常细胞功能、胚胎发育、疾病发生以及人类肿瘤中发挥着至关重要的作用。中心研发了具有自主知识产权的GMPS 全基因组甲基化检测技术，该技术所使用的全新的测序理念可以彻底解决现有甲基化检测的瓶颈难题，把人们对DNA甲基化的研究提高到了一个新的高度。经过前期反复验证，该方法的优势有:1. 单碱基分辨率的全基因组DNA甲基化位点检测；2.能够区分DNA模板正负链甲基化； 3. 能够覆盖基因组几乎所有重复片段；4. 费用大幅下降为目前通用方法的十分之一。利用该方法，中心已经成功建立了人肝细胞第一张完整的表观基因组图谱，人体参考基因组中有1.17G的胞嘧啶，中心测到了1.02G的胞嘧啶，覆盖率达到了87%。
& & & & UHRF1复合体相关非编码RNA的纯化和功能分析研究：在肿瘤形成和胚胎发育过程中，有许多基因通过表观遗传学修饰而沉默。那么细胞如何选择性沉默相关基因？与沉默有关的表观遗传学蛋白复合体是如何到达基因沉默的位置？课题组认为非编码RNA在其中发挥了重要作用。特异性纯化表观遗传学相关复合体中的非编码RNA就成为解决这一问题的关键。中心利用建立的TAP-CLIP技术纯化UHRF1复合体并通过RNA-seq技术找到许多UHRF1复合体相关的RNA， 发现了UHRF1的新功能，包括（1）UHRF1 参与RNA加工处理； （2）UHRF1 通过Malat1 参与肿瘤转移；（3）UHRF1通过Xist 参与X染色体的失活。为研究UHRF1在DNA甲基化和组蛋白修饰中的作用提供了新视角。
& & & & 外源性RDRP对宿主细胞的表观遗传调控研究： 细胞内源性的RDRP在植物及线虫中RNA介导的基因沉默和DNA甲基化发挥重要作用。在人类细胞中siRNA仅能引起靶位点异染色质形成，难于导致DNA甲基化。RITS和RISC复合物组分比较发现人类细胞不存在确定性的RDRP。丙肝病毒RDRP在感染宿主细胞后除复制自身的基因组外，能否替代内源性的RDRP对宿主细胞表观遗传学修饰状态产生影响呢？中心通过将高活性HCV RDRP导入宿主细胞后，发现RDRP可以通过产生次级siRNA而放大细胞内siRNA的沉默效应，同时发现siRNA在含有RDRP表达的哺乳动物细胞中可以导致DNA甲基化。为丙肝病毒感染人类细胞的机制研究提供了新的思路。
& & & & 细胞身份（Identify）转换的表观遗传机制：以胚胎干细胞定向分化及精子发生为模型，研究染色质修饰复合体在不同细胞类型中的差别，重点研究组蛋白甲基化及去甲基化对细胞命运关键基因（Master genes）的调控机制，为干细胞技术优化提供依据。
& & & & 长非编码RNA（LncRNA）与染色质相互作用机制: 染色质调控蛋白如何定位到特定的基因组区域仍然是不清楚的问题。中心拟以lncRNA与染色质调控蛋白的相互作用为切入点，研究细胞类型特异的lncRNA介导位点特异性表观遗传调控的机制。
7、中心的主要研究成果和第三方评介
& & & & 高水平研究基础。复旦大学表观遗传学研究团队是在学术带头人施扬等教授在前期的研究上组建的。施扬团队最重要的研究成果之一是发现了生物界首个组蛋白赖氨酸去甲基化酶LSD1, 该成果发表在2004年的Cell上，截止到目前该论文仍然是Faculty of 1000 All Time前十的文章。这项发现的重要之处在于它结束了长达40多年关于组蛋白是否可以去甲基化的争议，开启了组蛋白修饰动态调控的新领域，这个发现以及相关的一系列研究奠定了施杨团队在表观遗传学领域的领先地位。
& & & & 复旦表观遗传学研究团队在近几年的研究中，针对于国际表观遗传学领域最新的研究领域――TET蛋白家族所调控的DNA羟甲基化研究开展了一系列原创性研究，阐明了羟甲基化修饰在基因组水平上的分布情况，并对TET蛋白对干细胞的维持和分化的作用机制进行的探讨，文章发表在Molecular Cell上，引起国际同行的瞩目。在另一方面，在组蛋白甲基化修饰的识别和信息传递方面取得突变性成果，通过对含有PHD结构域和PWWP结构域的蛋白进行全基因组水平的筛选，得到了一组与疾病关联的表观修饰识别子,其中UHRF1、BS69、RBP等多个蛋白的分子作用机理和生物学效应得到深入研究。研究团队揭示了UHRF1的PHD结构域可以特异地识别未修饰的H3R2，修正了以往对UHRF1的PHD结构域识别的模糊和冲突的认识，在组蛋白的修饰识别领域，精氨酸修饰识别的识别子及其作用机理的研究报导很少。UHRF1的PHD结构域对H3R2的识别提供了一个良好的例子，这一工作丰富了组蛋白修饰识别的内容。同时，通过对UHRF1的泛素化酶的研究、去泛素化酶的研究、以及磷酸化的调控研究，细致地揭示了UHRF1在细胞周期中的调控网络，丰富了对UHRF1的动态调控的内容。相关文章已在Molecular cell和PNAS等高水平杂志发表。
& & & & 研究团队还对含有多个识别结构域的组蛋白密码识别蛋白BS69开展研究，BS69包含多个已知的可以识别染色质的结构域：PHD、BROMO和PWWP结构域，以及ZMYND锌指结构域。组蛋白识别蛋白如何识别不同组蛋白修饰的组合是研究组蛋白密码的重要内容，这显示了组蛋白密码复杂性的一面。中心发现BS69主要通过PWWP结构域和组蛋白H3.3K36me3结合而参与RNA剪切。BS69做为表观修饰结合蛋白通过识别组蛋白修饰而参与RNA剪切过程的研究提供了一个独特的例子说明转录和剪切的关联，在本领域具有深远的意义，是具有世界领先水平的研究，文章已向Molecular Cell投稿，并处于修回中。
& & & & DNA羟甲基化酶TET蛋白家族的研究是最近几年表观遗传学领域最新兴起重要领域之一，TET蛋白家族通过对甲基化胞嘧啶氧化实现DNA去甲基化。但是关于TET蛋白如何被招募到染色体上、TET蛋白如何调控基因的表达、TET蛋白催化生成的 hmC 如何被识别等众多问题仍不清楚。中心发现多类RBP蛋白存在于TET的复合物中， 与TET在鼠干细胞中的染色体上共分布，共同调控一些基因的转录。并且在抑制RBP表达的鼠干细胞中，全基因组的5hmC水平明显降低，这些结果提示RBP对TET1的染色质招募、定位以及功能至关重要。 RBP蛋白的工作为阐明TET1的招募和基因表达调控机理提供了重要线索。
& & & & 在对TET蛋白的研究过程中，研究中心还探讨了TET蛋白引起的DNA去甲基化和组蛋白修饰之间的相互关系。发现TET2可以催化起始高甲基化CpG岛的DNA去甲基化，而这种去甲基化可以帮助高甲基化CpG岛建立组蛋白修饰H3K4me3和H3K27me3同时存在的 &二价结构域（bivalent domain）&的区域，这类区域在胚胎干细胞以及成体干细胞中对很多发育相关基因的启动表达至关重要。在细胞分化过程中，这种双修饰的bivalency状态会变成H3K4me3或者H3K27me3单修饰状态，从而调控基因的转录激活或抑制。中心的研究清楚地显示DNA甲基化对bivalency状态的建立有影响，进一步的动物实验揭示Tet1/2基因双敲除小鼠胚胎干细胞中的bivalency状态被显著削弱； Tet1/2基因敲除小鼠神经干细胞丧失了重编程成为iPS细胞的能力。本项研究对揭示DNA甲基化和组蛋白修饰的交互作用具有重要意义。复旦大学表观遗传团队正成为有一定国际影响力的表观遗传学研究基地。
& & & & 发现并命名了一类在核内激活作用的非编码RNA小分子。miRNA 作为普遍存在的小分子，参与生命过程中一系列的重要进程，包括早期发育，细胞增殖，细胞凋亡与死亡，脂肪代谢，细胞分化与重编程。 miRNA自发现那天起就被认为是基因表达重要的负性调控因子，中心发现并定义的NamiRNA（Nuclear activating miRNA）这一重要的非编码RNA分子, NamiRNA在细胞核内通过改变增强子的染色质状态进而发挥正向的调控作用，从而改变了人们对miRNA这一重要调控分子的认识。相关研究已整理完毕，拟投送Science杂志。
& & & & 建立了具有自主知识产权的GMPS 全基因组甲基化检测技术。DNA甲基化是表观遗传学的重要组成部分，其在维持正常细胞功能、胚胎发育、疾病发生以及人类肿瘤中发挥着至关重要的作用。国际上已启动的ENCODE，Roadmap和HEP计划已经投资超过10亿美元进行表观遗传标记的鉴定，但人类表观基因组计划进展缓慢，主要瓶颈在于缺乏高效、特异的全基因组DNA甲基化检测方法。所以到目前为止，全世界还没有绘制出任何一张完整的基因组甲基化图谱。在国家973项目的支持下，课题组研发了具有自主知识产权的GMPS 全基因组甲基化检测技术，可彻底解决现有甲基化检测的瓶颈难题，其主要技术优势包括:1. 单碱基分辨率的全基因组DNA甲基化位点检测；2. 能够区分DNA模板正负链甲基化；3. 能够覆盖基因组几乎所有重复片段；4. 费用大幅下降，为目前通用方法的十分之一。利用该方法，课题组已经成功建立了人肝细胞第一张完整的表观基因组图谱，人体参考基因组中有1.17G的胞嘧啶，于文强课题组测到了1.02G的胞嘧啶，覆盖率达到了87%。是现有检测手段的5-10倍。在与肝癌的表观基因组比较中，中心发现有些肝癌细胞中高甲基化的位点不仅仅是肝癌所特有，在其他肿瘤细胞系中应用焦磷酸测序也得到了验证，提示这些表观遗传学标记可能是肿瘤共同的标记，这些发现为肿瘤诊断和机制研究注入了新的活力。相关研究将于近期发表。
& & & & 发现大片段异染色质修饰（LOCK）分布的新格局及其在干细胞分化中的动态变化（Nature Genetics, 6，封面），Cell Stem Cell在Preview中以&LOCKing in Cellular Potential&为题对该文进行重点介绍。揭示iPS细胞诱导过程中DNA甲基化的动态变化规律（Nature Genetics, 0），Cell Stem Cell以&A Shore Sign of Reprogramming &为题对该文进行了高度评价，认为这一研究&为阐明DNA甲基化在干细胞全能性和定向分化中的生物学功能迈出了重要一步&。
& & & & 发现印记基因中大量存在H3K4me2组蛋白修饰与DNA甲基化相互重叠的区域（Genome Research，6）。建立新的高通量DNA甲基化分析方法及发现DNA甲基化基因组分布的新规律，建立分析DNA甲基化的CHARM方法，发现DNA甲基化变异区域主要集中于&CpG island shores&（Nature Genetics, ）。
& & & & 发现来自于不同体细胞类型的iPS细胞中残留有其母源细胞的DNA甲基化，这些表观遗传记忆会限制iPS细胞的分化潜能（Nature，5），该研究在干细胞和表观遗传学领域颇受关注，如iPS细胞的创始人Yamanaka博士认为这些工作&增进了我们对iPS技术的理解，（有助于）iPS技术将来在再生医学和药物设计领域的应用&。成功建立小鼠ES细胞向定型内胚层细胞的无血清体外分化模型，并完成了组蛋白修饰、长非编码RNA等因子的高通量分析。通过在分化系统中的功能验证，筛选得到部分干细胞分化必需的组蛋白修饰酶和非编码RNA分子。这将为阐明干细胞定向分化中高级结构染色质的作用机制提供证据，并能服务于干细胞定向分化技术的系统优化。
8、五年发展规划
& & & & RNA参与的表观遗传调控。近年来，越来越多的研究发现多类RNA参与的表观遗传调控方式，且大量未知功能的RNA结合蛋白存在于胞核内。本中心施扬，石雨江和蓝斐团队已有项目对数类RNA结合蛋白参与的表观遗传调控开展研究，并计划在未来几年对更多的核内RNA结合蛋白进行机理和生物学功能的深入研究。
& & & & DNA甲基化研究和非编码RNA调控研究。于文强将以自主研发的GMPS技术为基础，建立一支该技术为核心的优秀精干的研究团队，围绕重大科学问题，捕捉和解读全新的表观基因组信息，建立疾病发生发展的新理论和新模型；发现具有重要转化医学价值新的表观遗传学标志，为临床疾病的诊断，治疗和预后判断提供依据，为肿瘤的个性化治疗提供行之有效的方案。其次在跟进实验室现有研究成果基础上，中心将坚持开展科学问题导向性研究。从解决表观遗传学领域的前沿性重要科学问题出发，继续选择具有挑战性的课题，随时跟踪目前该课题的在国际上的研究进展，及时调整研究方向和内容，从而使研究工作处在该领域的前沿。
& & & & 精子成熟过程中的表观遗传信息建立及传代问题：其一、染色质相关LncRNA在精子发生中功能与机制。新近研究表明超过 50%的 LncRNA 在睾丸中的表达水平最高。中心前期研究发现 2000余种 LncRNA 在小鼠生精过程中呈明显的阶段特异性表达，其中很多减数分裂期特异表达lncRNA与染色质相互作用。文波实验室将具体研究这些lncRNA对减数分裂的影响，以期阐明lncRNA调控精子发生的机制。其二、精子成熟过程中的组蛋白以及DNA甲基化的建立机理。成熟精子中有约10%的基因组由组蛋白包裹，并携带有重要组蛋白修饰。这些被组蛋白修饰基因多为分化发育相关基因。这是非常有意思的生物学现象，然而针对这些表观遗传信息的建立以及后续的传代问题的研究现在依然处于起步阶段，本中心的蓝斐实验室和施扬实验室将以人类精子和模式生物为研究对象探究这一根本的生物学现象。
& & & & 裸鼹鼠：新模式生物的建模。裸鼹鼠是一种长时生活于地下的啮齿类生物。该生物具有长寿（10倍于普通啮齿类）和鲜发肿瘤等特征。是研究衰老和抗癌的最佳模式生物，国际上多个团队对其已经开展了研究。而本中心施扬团队已于美国洛克菲勒大学建立合作关系，并将谭理助理研究员送至对方实验室学习该生物的基本研究方法。计划于2015年将该模式生物在复旦IBS建模，从而对其开展深入研究，并为复旦以及国内的裸鼹鼠研究提供技术平台。
9、主要人员：
& & & & 施扬 教授（分时制），国家千人计划短期资助获得者，国际知名生物学家，复旦大学特聘教授、哈佛大学终生教授、美国癌症协会荣誉教授、吴锐协会成员、美国AAAS协会成员，多类国际一流科学期刊评委（如Cell，Nature，Science）；
& & & & 石雨江 教授（分时制），哈佛大学助理教授、哈佛大学妇女医院副教授、复旦大学特聘教授、PEW基金资助科学家、国际一流科学期刊评委Cell、Cell Stem Cell、Nature专家评委；
& & & & 于文强教授，长江学者特聘教授，国家杰出青年获得者，国家973项目首席科学家，美国哥伦比亚大学医学中心 Faculty Associate Research Scientist，复旦大学特聘研究员；
& & & & 文波研究员。国家S973项目首席科学家。云南大学生物系生物技术专业学士，硕士，复旦大学遗传所博士，Johns Hopkins University博士后；
& & & & 蓝斐 教授，国家青年千人计划资助获得者，复旦大学教授，博士生导师。1999年毕业于上海复旦大学生物化学系并获学士学位, 2002年获得复旦大学肿瘤分子生物学硕士学位，2008年获得美国哈佛大学细胞发育生物学博士学位。入选中组部第四批&青年千人计划&，并荣获上海高校特聘教授（&东方学者&2012）称号。&
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表观遗传学的主要机理及其与遗传进化
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　　一、引言
　　自20世纪40年代以来，生物进化论以现代进化论综合的形式被广泛接受。其主要内容是，生物进化是一个种群内不同基因所占频率的改变和轵累过程。相应地，现代分子遗传学认为生命的遗传信息储存在DNA序列或基因上，基因型决定了生物体的表现型。所谓&种瓜得瓜，种豆得豆&,正是因为特定的基因从母代传递到了子代。因而，遗传被认为是基因从亲代到后代的传递。然而，近年来科学家对有些遗传现象的研究发现，遗传并不是那么简单。
　　瑞典北博滕镇地处偏僻、人烟稀少，由于19世纪时交通很不便利，若是某一年收成不好，当地便会发生大饥荒。紧随灾年而来的常常是一个丰收年，人们在熬过了一个食不果腹的寒冬之后往往会饕餮暴食达数月之久。20世纪80年代，预防保健专家Lars Olove Bygren尝试利用该地区19世纪的历史数据，研究人们孩童时期的营养状况可能对后代产生的影响。经过数据统计和分析，他发现，那些曾在某个冬季经历了从正常饮食到过量饮食的男孩，他们孙子的寿命竟比正常进食男孩的孙子平均短32年之久〔1〕。这种情况也发生在母系的代系传递中。也就是说，若某人在孩童时期的某个冬天曾有过量饮食的情况，那么他们孩子的孩子将会过早去世。这个研究结果无疑是令人震惊的，人们没有想到，自己在身体发育前的饮食习惯居然会影响后代的寿命。但这是何以可能的呢？
　　根据现代遗传学，人们的日常活动和饮食习惯等并不会改变他们的基因，而子代从亲代遗传得到的正是基因。因而亲代未发育前的行为不可能对子代有影响。类似于上述例子的研究表明，子代从亲代遗传得到的绝不仅仅是基因，还有基因之外的其他信息。这种非DNA序列信息的遗传现象通常被称为表观遗传。这使人们开始关注曾一度被冷落的学科--表观遗传学。在过去二三十年间出现了大量的表观遗传学的研究，文献数量急剧上升。近年来，关于表观遗传学的哲学讨论也越来越受到关注，可以说是当下的一个热点。由于遗传在进化中的重要地位，一些学者甚至提出，表观遗传学的发展将促使以基因为中心的现代进化论综合理论的修正，形成扩充的综合〔3〕。
　　&表观遗传学& 一词最初由Conrad Waddington于1939年提出，他将表观遗传学定义为研究&基因与决定表型的基因产物之间的因果作用&.⑷即研究基因与调控因子相互作用最后得到生物性状（即生物表现型）的过程，也就是个体从受精卵最后到成体的整个发育过程。此后，表观遗传学的概念发生了许多转变。在当今生物学中，表观遗传学一般指研究不涉及DNA序列改变的、可遗传的基因表达的改变。生物学家将DNA序列之外的各种化学修饰称为表观修饰或表观标记，它们是表观遗传的主要载体。
　　表观遗传研究的发展，对于传统的遗传概念是一个非常大的冲击。遗传的物质基础不再仅仅是DNA,还包括表观修饰。这些表观标记是否在遗传中起作用？表观遗传现象是否可以支持获得性遗传的概念？更重要的是，由于表观遗传的存在，生物进化的过程有可能并非如达尔文所说的那么缓慢，毕竟表观修饰的遗传在几代之后就有可能改变某个生物性状。因此，表观遗传现象在进化论上是否有意义的问题也至关重要。对于以上问题的解答都直接或间接地关系到自然选择机制的补充或修改，进而也关系到被广泛接受的现代进化论综合的修正问题。当然，对于表观遗传学的哲学争论并不仅仅局限在进化论的理论修改上，还关系到其他相关的哲学争论，如基因决定论、遗传和环境的关系以及&先天&概念的讨论等。
　　二、表观遗传学的主要机理
　　对于一个多细胞生物体来说，它的每个体细胞都包含相同的基因，同样的基因会以不同的方式被启动，进而使细胞分化成外形和功能不同的类型（如肌细胞、神经细胞等）。也就是说，表观调控机制就像开关，某段基因只有在特定的表观机制的调控下，才能启动并表达特定的表现型。要了解这些表观机制，首先要简单掌握基因表达，即从DNA最终产生（决定表型的）蛋白质的过程。
　　裸露的DNA缠绕在组蛋白上形成核小体串，经过几番盘绕，最终以染色体或染色质的形式存在于细胞核中。在产生某个蛋白质的过程中，染色质进行解压缩，使需要被表达的某段DNA裸露出来。
　　接着，各种调控蛋白结合到DNA上，根据其编码生成相应的RNA链（即转录）。原始的RNA经过加工修饰，翻译生成相应的蛋白质。表观调控机制主要在解压缩、转录和翻译过程中起作用，为了维持DNA的稳定性和细胞复制过程中的忠实性，表观机制也在DNA复制和修复中起作用。
　　DNA甲基化是最早发现的表观修饰，它是指在DNA的某个碱基上添加一个甲基的生化过程。某段DNA的高度甲基化，很可能会抑制所在基因的转录。M在生物发育过程中，有些基因在发育早期被甲26基化从而抑制表达，而在发育晚期被诱导去甲基化从而得以表达，DNA甲基化是影响基因在不同发育时期特异表达的重要因素。因此，它在机体发育和细胞分化中扮演着极其重要的角色。另外，结构上对基因有支持作用的组蛋白，其末端也可添加不同的修饰基团，这些修饰基团能与调控基因转录的蛋白结合，从而调控转录过程。m这种机制被称为组蛋白修饰。研究发现，某些组蛋白甲基化和DNA甲基化的过程是相互依赖的。〔8〕染色质有效保存了 DNA遗传信息，但由于它的高度压缩结构，需要有特定的解压缩机制以便进行DNA层面的活动。在基因表达调控过程中出现的一系列染色质结构变化总称为染色质重塑。另外，并非所有转录后的RNA都被翻译成蛋白质，那些未被翻译的RNA称为非编码RNA.一部分非编码RNA可以调控基因的表达，这种现象被称为RNA干扰。
　　表观调控机制是引导和控制基因表达机体所需蛋白质的基础，某个表观机制的不正常工作会导致细胞死亡、发育异常和疾病（如癌症）等。[11〕在生物的生命周期内，DNA的序列信息通常是不会改变的，而外部环境因素正是通过影响表观修饰来影响基因的表达。在某些化合物、营养增补剂、病原体或者温度变化的环境中，有些生物的表观修饰会发生相应的改变，从而使表型发生变化。
　　早期的表观遗传$认为，亲代的表观标记在子代发育初期会全部抹去并且重新分配，因而表观标记不能通过减数分裂进行多细胞生物代系间的传递。而表观标记在细胞有丝分裂中的传递主要影响生物的发育，因而表观遗传学更多地是被纳入到生物发育领域中。由于遗传学和发育学的学科分化，使得表观遗传学在关于遗传的研究中一直没有发言权。20世纪80年代后期以来的许多研究表明，亲代的表观标记在子代中并没有被全部抹去，有一部分的表观标记能通过减数分裂，从亲代传递到子代，而在文章开头的例子中，这种修饰甚至能影响到孙代。
　　由此可见，表观调控机制不仅对生物发育起关键的作用，而且在遗传中似乎也扮演着一定的角色。据此有学者提出，之前单一的基因遗传已不再适用，关于遗传的机制和原理必须重新定义和考虑。
　　三、表观遗传与遗传
　　表观遗传学的发展不仅让遗传学家重新考虑遗传的机制，而且据此也引发了对于遗传概念、遗传与发育的关系以及表观遗传的进化论意义等哲学思考。下文将从遗传概念入手，介绍对于这些问题的争论。现代进化论综合对于遗传持基因中心论的观点，但由于对表观遗传现象的不断揭示和讨论，目前对于遗传概念讨论较多的是以下三种观点：发育系统论、多重系统论和以基因中心论为原型的扩展的复制子理论。
　　遗传的最显着特征是亲代与子代会产生相似的生物性状，如人们皮肤和眼睛的颜色等。在研究遗传的早期，生物学家就提出，生物个体的某些物质必定通过复制的方式传递到了子代，而这些物质必定影响了子代的发育，使其呈现出与亲代相似的特征。这些能自我复制并传递的物质被称为复制子。自从1953年，DNA的双螺旋结构被发现，DNA作为遗传信息的载体成为人们关注的焦点。此后，人们倾向于认为DNA是遗传信息的唯一载体，遗传是DNA作为复制子从亲代到子代的传递，这就是所谓的基因中心论。需要注意的是，复制子概念本身并不排除非基因复制子存在的可能性。
　　随着表观遗传学的发展，关于表观遗传的讨论巳经非常普遍。另外，对于人类和各种动物的文化和行为遗传也成为热点，如关于文化基因（Meme）的讨论。但目前为止，关于是否应该区分不同的遗传方式存在着争议，这里可大致分为两派观点：以发育系统论为代表的整体论和以多重系统论为代表的多重遗传理论。
　　对比基因中心论，由Paul Griffiths和RussellGray发展的发育系统论对遗传持有一个完全不同的观点。tu〕他们认为，遗传包括所有在后代呈现的影响发育的因素，而其中每个因素都是解释代系之间相似关系的一部分。他们接受非基因遗传的存在，承认其进化论意义，并且认为不能将遗传区分为基因遗传与非基因遗传。遗传现象和发育相互交织，每个遗传现象都对发育有影响，因此，不把它们区分成各种通道、系统或复制子是更为科学有效的。在这种意义上，发育系统论对遗传持整体论的想法，正是这种整体论观点使发育系统论者拒绝承认基因在遗传中的决定性地位。
　　多重遗传理论中讨论最多的是Eva Jablonka和Marion Lamb的多重系统论。〔14〕这里的&系统&可大致理解为一组相互作用的因素和机制。例如，（细胞内）表观遗传系统包括细胞结构的传递、DNA甲基化和组蛋白修饰等表观修饰机制。另外，他们还区分了基因遗传系统、行为遗传系统和符号遗传系统。多重系统论将遗传的机制区分为不同的系统，避免了发育系统论过于笼统的缺点，也更有利于进行具体的科学研究。它与发育系统论的相似点在于，多重系统论将影响发育的因素，包括调控基因的作用、表观修饰、生物行为以及语言文化的影响等，分别纳人到了不同的遗传系统中，而每个系统都包含传统概念中的遗传和发育，四个系统的总和也就是遗传和发育的总和。所以，它和发育系统论一样，并不严格区分遗传和发育。另外，二者都抛弃了复制子的概念，发育系统论以整体论的方式拒绝了基因的中心地位，多重系统论则将生物遗传机制作为出发点。
　　其他哲学家则试图保留复制子概念，例如KimSterelny在基因中心论的基础上，提出了扩展的复制子框架。也将原本只含DNA的复制子概念进行扩展，使它包含了如表观修饰等的非基因复制子。〔16〕但他仍强调基因作为复制子的特殊性。首先，由于DNA序列的长度理论上没有限制，而且不同序列的变化总数非常巨大，所以基因遗传具有无限制的特点。这个特点使基因具有超强的遗传信息的储存能力，能够储存生物遗传的大部分信息。而表观遗传的变化类型和传递受环境和DNA的约束，因此相对来说是有限的。其次，由于某个基因的表达原则上不依赖于其他基因序列，因此基因遗传具有模块性的特点。这个特点更符合复制子作为自我复制单位的概念。而表观遗传学机制之间具有相互依赖关系，它比基因遗传更具整体性。
　　综上所述，表观遗传等非基因遗传现象的存在，以及关于遗传和发育之间界限的讨论，不仅要求将表观遗传现象纳入到遗传机制中，许多流行的理论还要求将表观修饰、行为模式以及文化习俗等影响发育的因素纳人到遗传中。这也使表观遗传从它的狭义理解，即细胞内的表观修饰的遗传，扩展到它的广义理解，即基因之外的所有影响表型和发育的因素的遗传。
　　四、表观遗传与进化
　　根据现代进化论综合，自然选择的核心概念是：遗传、变异和适应。其主要过程是，由于随机的基因突变，一个种群内的生物表型之间存在差异，并且这种差异可以通过基因遗传到后代。拥有更适应环境性状的个体产生更多的后代，经过环境对适应性性状的持续代系选择，最后留下来的绝大多数为拥有适应性性状的个体，而不适应者则被淘汰，其结果是该种群进化。如长颈鹿之所以脖子长，是因为在环境压力的作用下，如只有高处的树叶可被食用时，长脖子作为适应性性状被保留了下来。现代进化论综合继承和发展了达尔文学说，能较好地解释各种进化现象，所以近半个世纪以来，在进化论方面一直处于主导地位。
　　那么表观修饰的遗传是否能成为进化原因呢？理论上来说，表观遗传能将表观修饰从亲代传递到后代，通过适应性的差异被环境选择后，具有适应性的表观修饰个体被留下，种群因此进化。由于多重系统论、发育系统论和扩展的复制子理论都承认表观遗传是遗传的一部分，在这个意义上，他们都承认表观遗传的进化论意义。但即使是这样，（狭义的）表观遗传的进化论意义是否足够重大，以至于要彻底修改自然选择理论以及现代进化论综合，仍是一个有争议的话题。
　　支持修改的学者，暂且称他们为改革派，如Jablonka和Lamb提出，表观遗传证实了拉马克的&获得性遗传&理论。获得性遗传指由于环境变化等因素，发生在亲代个体水平的变异传递给后代的现象。如曾经短脖子的长颈鹿为了吃到高处的树叶，努力伸长脖子，而这个努力改变了它们的遗传物质，使后代也拥有了长脖子。根据获得性遗传，在环境诱导下，生物性状在一代内就能有明显变化，而此变化又能在后代中不断累积，因此这种拉马克式的进化过程比达尔文式的进化要快得多。关于获得性遗传的争论曾经一度十分激烈，经过现代进化论综合，获得性遗传才被彻底否决。而表观遗传学对此构成了重大挑战，重新打开了这个话题。
　　就目前而言，大量实验表明，某些由环境因素导致亲代性状的改变确实能传递给后代，但是由于表观遗传机制的复杂性，其内在机理仍然不清楚。
　　对于获得性遗传究竟是什么，以及获得性遗传是否存在还有着很大的争论。但无论如何，获得性遗传如果得到证实，对于以基因为中心的现代遗传理论和进化论将是一个较大的冲击。因此，许多学者认为，现代进化论综合对获得性遗传的完全否决和忽视是存在偏颇的。
　　改革派的另一个理由是，虽然目前表观遗传的经验研究结果没有证实该现象对进化有重要作用，但这并不能说明它们没有作用。现代进化论综合之后对于基因的绝对关注使遗传学侧重于对DNA的研究，忽略了表观现象在进化中的可能角色。毕竟，关于该现象的研究才刚刚开始，随着研究的进展，有望发现更多表观变异驱使生物进化的例子。
　　另外，由于受环境诱导的表观变异比基因突变的频率要高得多，并且更有可能被自然选择（环境是决定表现变异的因素之一），表观遗传在进化论中的角色可能比预期的还要重要。
　　但是不支持修改的学者，暂且称为保守派，如David Haig等㈣认为，即使表观遗传现象确实存在，但最基本和最主要的仍是自然选择作用于基因的随机突变的过程，最终在进化中扮演角色的仍然是基因。因而，说获得性遗传回归还为时过早。他们的理由大致有两点。
　　第一、表观遗传的忠实性比基因遗传要低得多。而适应性性状的筛选是一个长期持续的过程。在这么长时间内，环境的变化和复制的错误等会削弱本来就极不稳定的表观变异在种系间的传递。因此，通过表观遗传得到适应性性状的可能性非常小。
　　第二、DNA序列超强的储存信息的能力是表观遗传不能匹敌的。例如，对于一个拥有一千对碱基的DNA序列来说，可以影响表型的变化有将近四万种。虽然我们不能用序列的变化数来对比表观遗传的信息承载能力，但可以肯定的是，后者的信息密度远远小于基因。而所谓的表观遗传很有可能是由DNA根据环境的变化直接或间接决定的。在这个意义上，基因像是整个生物构建工程的&蓝图&,而表观遗传只是在依据图纸实施&构建&,因而最终决定进化的仍然是基因。保守派的这个回应并不能完全说服改革派。后者可以从基因遗传和表观遗传之间的相互依赖关系来进行反驳。
　　首先，虽然基因的信息密度确实比表观遗传大得多，但DNA序列的信息不经过表观遗传机制的翻译就不能得到相应的表现型。自然选择的直接对象是表型性状，而表型性状的遗传是基因遗传和表观遗传的共同结果，因此，适应性性状的选择必定离不开表观遗传，而保守派也不能因为表观遗传在信息储存方面的不足，而低估它在信息翻译方面的优势。换句话说，即使承认基因是&蓝图&,它也是加了密的&蓝图&,而&解密&工作仍然需要基因之外的表观遗传机制来完成。
　　其次，遗传同化作为支持改革派的重要证据预示着基因可能不是真正的&蓝图&.〔20〕遗传同化是指由环境诱导的表型变化最终不依赖环境而持续产生的过程。研究表明，许多植物和动物在一个新的环境中，在基因序列不发生变化的条件下，会产生特定的表型以提高适应性。当新环境中的诱导因素被去除后，生物的特定表型并没有随之消失。这是因为在环境的诱导下，生物形成了特定的表型产生的通道，并且能传递给后代。这种通道的固定通常能通过表观遗传和外环境影响（同化）基因型。在这个意义上，基因在进化中不再扮演领路者的角色，而只是一个追随者。〔21）笔者认为，讨论最终的&蓝图&是不是基因可能并不是一个好的方向，毕竟进化选择的是生物性状，它是包括基因、（狭义的）表观遗传、亲代行为、外部环境等综合作用的结果，所以应该将这些因素作为整体进行讨论。许多学者强调表观遗传是希望找出它与基因遗传类似的机制，从而突出它的进化论意义。但这个思路似乎还局限在将基因作为中心的框架中，正如Griffiths在即将出版的着作中指出t2a,将某个机制有进化论意义的标准定义为某性状的持续传递是不能接受的，即使没有稳定的表观遗传，表观遗传学机制对于发育的影响也是足以影响进化的。
　　虽然到目前为止，并没有决定性的证据说明自然选择理论是否需要大规模修改，但可以预见的结果大致有二。第一，即使现代进化论综合在将来仍占主导地位，适当的增加非基因遗传及其在进化中的角色是不可避免的。第二，随着讨论越来越趋于整体论倾向，以基因为中心的进化论思潮有可能被颠覆。
　　五、结语
　　表观遗传现象的存在是毋庸置疑的，在真菌、植物及无脊椎动物中已确定有表观标记持续传递数代甚至数十代的现象，而部分研究还支持了该现象也存在于脊椎动物（包括哺乳动物）中。这无疑构成了对传统的遗传概念以及基因中心论的重大挑战，关于进化的基本看法可能也有必要加以修正。
　　不仅如此，对于人类而言，由于环境、行为和社会文化因素的影响有可能通过表现遗传的方式影响到子孙后代，对于人的责任、义务和社会正义的理解也有必要重新加以审视。表观遗传学尚处于方兴未艾的阶段，由此引发的哲学思考也才刚刚开始，但其意义和影响不容忽视，值得引起更为广泛的关注和深入的探讨。
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