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自身免疫性溶血性贫血 诊断与治疗
自身免疫性溶血性贫血诊治自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic
anemia, AIHA) 是一类少见的血液病，据国外资料人群发生率是0.8/105人/年[1]，法国最近资料估计19岁以下人群发生率为1.5/105人/年[2]。由于AIHA发病率低，病例少，目前关于AIHA发病机制研究不多，而治疗研究中有病例随机和对照的很少，方案设计和疗效判断标准目前也不统一[3]，基本是2C级结果（循证医学标准）和专家观点[4]。
AIHA是因为自身抗体结合到红细胞膜上导致了成熟和未成熟的红细胞破坏，当红细胞被破坏的速度超过了骨髓代偿产生时，就发生了贫血。诊断标准：1 血红蛋白&11克／升；2 直接抗人球蛋白试验(direct
antiglobulin test, DAT)阳性；3 符合以下溶血标准中至少一条：网织红细胞计数& 120×109/L；结合珠蛋白& 10 mg/dL；总胆红素&1 mg/dL。在诊断同时需要明确抗体类型，原发性（特发性）或继发性AIHA。当红细胞被覆的是IgG 或 IgG + C3d，通常是温抗体型AIHA (warm antibody AIHA，WAIHA)；若仅为 C3d时，则多为冷抗体。诊断冷抗体型AIHA (cold antibody AIHA,
CAIHA)，冷凝集素低滴度要显著上升，达到
1:512。有时DAT
试验阴性，IgM型温抗体，冷抗体滴度低，或者是Donath-Landsteiner
antibodies (温－冷双抗体)
，则诊断的难度很大。
AIHA继发性疾病有：淋巴系统增殖性疾病、自身免疫性疾病、实体肿瘤、药物、感染、免疫缺陷性疾病、血型不合、同种免疫等，见表1。诊断AIHA同时，能明确继发的病因非常重要，迅速脱离接触病因（如药物），控制原发病（如感染、肿瘤），AIHA治疗才有好的效果。
从发病因素角度来看，变化较大的是药物诱发的免疫性溶血性贫血（drug-induced immune
hemolytic anemia, DIIHA)[5]。早年发现与DIIHA紧密相关的甲基多巴，大剂量青霉素现已基本不用，故目前罕有报道。而随着头孢菌素、哌拉西林，以及内酰胺酶抑制剂——他唑巴坦、舒巴坦自上世纪80、90年代广泛使用，近年来抗生素的DIIHA以这些药物为主。嘌呤类似物：氟达拉滨、克拉屈滨是新近用于临床的抗肿瘤药物，尤其是用于抗淋巴系统肿瘤，而后者也易并发AIHA，氟达拉滨、克拉屈滨诱发的溶血常常严重，甚至致命。一旦发生此种DIIHA，使用rituximab有可能控制病情[6]。氟达拉滨联合环磷酰胺或者rituximab治疗淋巴细胞增殖性肿瘤可能避免发生DIIHA[6]。
近年来，异基因造血干细胞移植、实体器官移植广泛开展，而由于供受体间ABO血型不合、供体淋巴细胞等因素，产生了自身抗体并导致溶血。常突然发生，较严重，甚至呈现为血管内溶血、肾功能不全。
ABO血型小不合溶血指供体淋巴细胞产生抗受体红细胞的抗体，最多发生在O型供体，而受体是A型[6]。多发生在造血干细胞输注后2周左右，此时受体仍处在预处理后的血细胞减少、免疫功能尚未重建阶段。输注的供体淋巴细胞快速增殖出现——过客淋巴细胞综合征（passenger lymphocyte
syndrome），产生抗受体红细胞的抗体，抗体可能是抗A和抗B，还有抗D、抗E等。单用环孢菌素防治GVHD、外周血造血干细胞、减低剂量预处理、HLA不全相合，甚至女性供体可能导致ABO血型小不合溶血发生率增加。脐血干细胞移植与此相关性不显著。
供受体ABO血型大不合是受体产生抗供体红细胞抗原的抗体，如供体为A或B，而受体为O，通过去除移植物中的红细胞可以避免移植时的溶血。在随后造血重建中，由于受体体内抗体依然存在一段时间，可能会有溶血存在。
实体器官移植后AIHA也是过客淋巴细胞综合征所致，机理与前述类似。发生概率、严重程度与移植器官中淋巴细胞含量有关，发生率由低到高：肾、肝、心肺移植。因为移植物中的淋巴细胞不能植入供体和增殖，所以实体器官移植后AIHA基本是一过性的。
（一）原发性（特发性）WAIHA一线用药
推荐在无禁忌情况下，使用糖皮质激素，剂量以强的松0.5-1 mg/kg/d 计，可以根据具体情况换算为地塞米松、甲基强的松龙等静脉应用，有效率在70％以上。推荐剂量用至红细胞压积大于30％，或者血红蛋白水平稳定于10 g/dL以上才考虑减量。若使用推荐剂量激素3周仍未达到上述疗效，建议考虑二线用药[3]。
有效者强的松在4周内减至20 - 30 mg/d 后，每月再缓慢减量一次，剂量减少 2.5-5 mg/d。在此过程中严密检测血红蛋白水平和网织红细胞计数变化。强的松减至 5 mg/d，而仍处于缓解状态3－4月，则考虑停用糖皮质激素[3]。使用糖皮质激素治疗需要检测血糖、血压、钙磷代谢等情况，进行预防性补钙、护胃等治疗。有效者 适当补充造血原料有助于AIHA 造血恢复。维持剂量用强的松15mg/d或更少，这是机体在长期治疗下可能承受的最大剂量。
有报道达那唑联合糖皮质激素效果更好，但是例数少，且存在肝功能损伤风险[4]。
AIHA可能并发肺栓塞，尤其是继发于红斑狼疮等有抗心磷脂抗体等自身免疫疾病，或者切脾后再复发的AIHA。要注意鉴别患者的症状是急性溶血还是肺栓塞所致。
激素治疗AIHA疗效标准，完全缓解（CR）：脱离输血，血红蛋白10g/dl以上，强的松维持量少于15mg 或0.1
mg/kg/d；部分缓解（PR）脱离输血，血红蛋白10g/dl以上，强的松维持量大于15mg /d或0.1
mg/kg/d；无效：不能脱离输血，或激素依赖，剂量大于30md／d或0.5
mg/kg/d。此部分哪不准，而且未能覆盖其他药物的疗效。
（二）二线治疗
虽然糖皮质激素可以使多数AIHA达到CR或PR，但是多数最终依然需要激素维持治疗，完全能停药者不足20％[3,7]。冷抗体型，抗体效价高，反复感染者易复发。 加入环孢菌素维持治疗能较少复发。初始治疗即对激素耐药者，需再次寻找可能的继发因素，伴恶性肿瘤、良性卵巢畸胎瘤和IgM型温抗体多对激素反应差。
建议以下情况考虑二线治疗：(1) 初始对激素耐药，或维持剂量超过强的松；(2) 其他禁忌或不耐受糖皮质激素治疗；(3) 的情况强的松维持量在15 至0.1 mg/kg/d 之间可以考虑二线治疗。
脾切除的近期疗效在60％以上，具体反应率与患者使用二线治疗的原因和状态有关，如糖皮质激素耐药、还是激素小剂量依赖等。切脾获得CR者仍有约30％至40％会复发，依随访时间长短而结果不一，可能再次需要小剂量激素维持。目前还没有指标能够预示切脾的疗效[3]，约20％患者切脾后无需任何药物治疗。切脾手术相关死亡随着技术和支持治疗进步已罕有报道。切脾之后感染发生率增高，但不能排除与同时使用了免疫抑制剂有关[8]。切脾后感染性死亡率不增高[9]，其他并发症有静脉血栓肺栓塞、肺动脉高压。
Rituximab是抗CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体，广泛用于各类B细胞淋巴肿瘤。因AIHA由自身抗体介导，CD20+B细胞无疑是rituximab治疗此病的合适靶点，文献报道的疗效达80％[3]。在我国rituximab批准的适应症不包括原发性AIHA， 因此rituximab治疗AIHA建议二线用药，且须与患者沟通。rituximab标准剂量是375 mg/m2 /d，第 1, 8, 15, 22 天予以4次剂量，依患者情况酌情调整。rituximab的缺点是药物价格昂贵，且许多患者可能需要维持治疗。rituximabd 并发症包括感染、进行性多灶性白质脑病。
二线治疗选择切脾还是rituximab？患者不愿切脾（多数情况脾未肿大时，患者不愿摘除。）、手术有困难／风险（／合并症）和高风险静脉血栓，建议选择rituximab；而未经治疗或者控制的乙肝病毒感染是rituximab禁忌，建议选择切脾。
细胞毒性免疫抑制剂，最常用的有环磷酰胺（CTX）、硫唑嘌呤、长春属药物等，一般有效率40－60％，多数情况下仍与糖皮质激素联用，若单用可能有效率不及三分之一 [3]。硫唑嘌呤因药物代谢的基因差别和浓度监控困难，治疗剂量窗不易掌握。由于细胞毒性作用，这些药物治疗和药效持续时间也不明确。AIHA无疑是需要长时间用药，选择细胞毒性药物需要评估风险／获益比值。
环孢菌素治疗AIHA已经较广泛应用，多3mg/kg/d起，维持药物浓度不低于150－200ng/ul，效果较好[7]。环孢菌素副作用有齿龈毛发增生、高血压、胆红素增高、肾功能受损等。环孢菌素需要达到有效血药浓度后才起效，药效来得慢，建议初期与糖皮质激素联用。麦考酚酸莫酯用于AIHA也有一定效果。普乐可复（FK506）抑制的T细胞信号途径与环孢菌素相同，且抑制效力强，无齿龈毛发增生副作用，肝肾毒性可能小于环孢菌素，可以做为环孢菌素的替代药物。
高剂量CTX（50 mg/kg/d×4d）用于难治性AIHA治疗报道，9例中6例获得持续CR[3,10]。
（三）继发性AIHA治疗
1 自身免疫性疾病继发AIHA
AIHA最常见继发的自身免疫性疾病是红斑狼疮（LPS），一线治疗用药也是糖皮质激素，同时二者兼顾，效果佳。但是在维持治疗期间，有些患者可能需要加用CTX、硫唑嘌呤，控制复发率在5％／年以下[3,11]。二线用药的选择同前原发性WAIHA，从长期用药角度看麦考酚酸莫酯和环孢菌素更有优势。需要指出的是继发于LPS 的 AIHA更易发生进行性多灶性白质脑病。此类AIHA切脾的远期效果差。
2 CLL相关的AIHA
有两种：CLL所致和治疗CLL药物——氟达拉滨、克拉曲滨所致。较之原发AIHA，CLL相关的AIHA由于患者免疫功能差、老年、合并症多，感染风险大，治疗难度高。 治疗 需要同时考虑病因和CLL 分期[12]。
CLL早期未进展时，治疗首选依然是糖皮质激素，对氟达拉滨诱发的AIHA也同样。CLL疾病活跃，但未治疗者，合并AIHA可以选择糖皮质激素联合苯丁酸氮芥，有效率达80％以上，54%患者可以
5 年不复发。激素反应不好的AIHA、CLL进展期，建议二线治疗：rituximab联合CTX、地塞米松，或者rituximab联合CTX、长春新碱、强的松。环孢菌素报道也有较好效果。单用rituximab效果不好。
3 非霍杰金淋巴瘤相关的AIHA
治疗依非霍杰金淋巴瘤类型而有不同。此类 AIHA对激素效果不佳， 切脾仅对脾边缘区淋巴瘤效果好。在抗淋巴瘤的化疗控制原发病后，AIHA才能缓解。
4 药物相关性AIHA
首先停用有关药物，一线用药选择糖皮质激素，控制后基本不复发。再次接触相关药物可能触发更严重甚至致命的溶血，所以明确为药物相关性AIHA者，不建议再使用此药物。
几乎所有CAIHA是继发的，最常见是淋巴细胞增殖性疾病(意义未明的单克隆IgM 丙种球蛋白病)，还有很少的是自身免疫性疾病、感染，药物诱发的罕见[13,14]。
原发性冷凝集素病(Primary cold agglutinin
CAD) 指CAIHA发生于意义未明的单克隆IgM 丙种球蛋白病或淋巴瘤侵犯骨髓但仍无其他显性临床表现时。贫血多是轻度，少有急性发生。首先要防寒防冻，此类 AIHA对激素和切脾反应差，苯丁酸氮芥效果不显著。Rituximab 疗效较好，但是易复发，中位疗效持续时间11个月。 有eculizumab或 bortezomib治疗耐rituximab病例成功的报道。
无论原发病是B细胞／T细胞性非霍杰金淋巴瘤，还是实体肿瘤，继发冷凝集素病需要对原发病进行有效治疗后才能控制。
6 感染相关的AIHA
此类AIHA多是温抗体型，病毒，如病毒C、A、 E ，和巨细胞病毒多见（表1 ）。冷凝集素病 最常见和典型是支原体感染，感染控制后多自发性缓解，但抗支原体过程中可能会暂时性加重。
儿童常见的相关感染是EB病毒、支原体、巨细胞病毒，并有一半会转为慢性，值得注意[2]。
（四）其他药物和治疗方法
Alemtuzuma虽有效果，但毒性较大[3]。静脉免疫球蛋白和血浆置换的疗效差，不能减少AIHA的输血量，不建议使用[4,15]。 自体造血干细胞移植和异基因造血干细胞移植例数少，效果亦不佳[4]。
表1& AIHA常见继发因素
1 淋巴细胞增殖性疾病
&& 慢性淋巴细胞白血病（CLL）
&& 非霍杰金淋巴瘤（不含CLL）
&& 意义未明的单克隆IgM 丙种球蛋白病
&& 非霍杰金淋巴瘤
&& 自身免疫性淋巴细胞增殖性疾病
2 自身免疫性疾病
&& 红斑狼疮
&& 桥本氏甲状腺炎
&& 溃疡性结肠炎
实体瘤／卵巢皮样囊肿
&& EB 病毒，巨细胞病毒
&& 微小病毒
&& 人类免疫缺陷病毒
&& &肠道病毒和轮状病毒
&& 呼吸道合胞病毒和病毒
&& 常见变异型免疫缺陷病（ common variable
immune deficiency, CVID）
&& 原发性联合免疫缺陷
&& 嘌呤类似物：氟达拉滨、克拉屈滨
&& 头孢菌素：头孢双硫唑甲氧、头孢曲松
&& 哌拉西林
&& 内酰胺酶抑制剂：他唑巴坦（tazobactam）、舒巴坦（sulbactam）
7 血型不合
&& 血型不合的异基因造血干细胞移植／实体器官移植
8 同种免疫
&& 输血后慢性溶血
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