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版权所有& CopyRight , , All Rights Reserved套细胞淋巴瘤的临床病理与鉴别诊断
中国医学科学院血液学研究所血液病医院
同志们，大家好！我今天给大家报告的题目是套细胞淋巴瘤的临床病理诊断与鉴别诊断。
套细胞淋巴瘤是一种小 B 细胞淋巴瘤，通常由单一形态的小至中等大小的淋巴样细胞组成。这种瘤细胞胞浆少，细胞核不规则，伴有 CCND1 的易位，缺乏肿瘤性转化的大 B 细胞或者副免疫母细胞以及增殖中心。增殖中心在慢性淋巴细胞白血病里有，在套细胞淋巴瘤里面没有的话，那就说明是一个鉴别的要点。瘤细胞是起源于套区内的外周 B 细胞，大多数为生发中心前的童贞 B 细胞，童贞 B 细胞有的翻译成原态 B 细胞，就是没有受任何刺激，没有发生转化的原态的 B 细胞。
病因与发病机制。本病的发生除众所周知的外周环境因素的影响以外，主要与细胞遗传学异常或症基因有关系。第一，几乎所有的病例在免疫球蛋白重链基因 α 和 Cyclind1 （ CCND1 ）基因之间存在着11号和14号染色体的长臂1区3带，以及长臂的3区2带发生了易位，这是原发性的遗传学试件。第二变异的 CCND1 与免疫球蛋白轻链之间的易位也有报道，该易位导致了 CCND1 mRNA 及其蛋白失调性的过表达。
第三，有些套细胞淋巴瘤可表达异常的转录因子，导致 CyclinD1 半衰期现场，表达异常转录子的肿瘤常常 Cyclin D1 的高表达，并具有高度增殖和更具有侵袭性的临床行为。第四， Cyclin D1 的表达失控被认为是由于 RB1 和 P27kip1 对细胞失去周期抑制的作用，从而导致了套细胞淋巴瘤的发生。
第五，套细胞淋巴瘤常有大量的非随机性的继发性的染色体异常，这个就很多了。包括3号染色体的长臂2区6带，这个占31—50%。7号染色体短臂2区1带，这个占16—34%和8号染色体的长臂2区4带，这个占16%—36%，获得这种异常。还有就是1号染色体的短臂1区3带和3区1带，这个占29%—52%。6号染色体长臂2区3带，长臂的2区7带，这个占23%—38%。9号染色体的2区1带，这个是占18%—31%。11号染色体的2区2带到2区3带，这个占21%—59%。13号染色体长臂的1区1带和1区3带，这个占22%—25%。13号染色体长臂的1区4带到长臂的3区4带，那么这个是43%—51%，和17号染色体1区3带， pter 这个是21%—45%的缺失。另外报道，25%的病例中有12号染色体的三体性，除了染色体失衡以外，还出现了 RB1 基因的微缺失。
第7，四倍体克隆较常见于多形性变型的套细胞淋巴瘤占80%，和母细胞型套细胞淋巴瘤占36%，而在经典型的套细胞淋巴瘤则较为少见占8%。出现8号和14号染色体的易位，长臂的2区4带和长臂的3区2带这个易位，伴有 MVC 基因的易位，非常罕见。但是与侵袭性的临床进程是相关的。 BCL6 或者是3号染色体长臂2区7带的易位，并表达 BCL6 蛋白，但不常见。有些细胞遗传学异常可能与不同的临床参数有关系，包括出现白血病的症状。
第8，癌基因改变见于几种针对 DNA 损伤的途径或周期性的调控要素，40%—75%的套细胞淋巴瘤可检测到位于染色体11号长臂2区2带到2区3带 ATM 基因的失活突变。第9，在某些套细胞淋巴瘤患者也能检测到 ATM 基因的胚系突变。高增值性的套细胞淋巴瘤变异型常有 P53 的突变， INK4a 或者是 ARF 以及 CDK 抑制因子 P18INK4c 的纯和性的缺失，还有 BMI1 聚合体和 CDK4 基因的扩增和过表达，以及偶可出现的 RB1 基因的微缺失。
套细胞淋巴瘤约占非霍奇金淋巴瘤的3%—10%，发生在中老年人，中位年龄是60岁。男性好发，男女比约2：1，或者是更高一些。家族聚集性的套细胞淋巴瘤或者是套细胞淋巴瘤伴有其他 B 细胞淋巴瘤也有报道。淋巴结是最常累及的部位，骨髓、脾脏也是重要的发病部位，伴有和不伴有外周血的累及。其他的结外部位也包括胃肠道和 Waldeyer 环，大多数多发性淋巴瘤样息肉病也是套细胞淋巴瘤。
第二，临床特点。首先是症状，多数患者在就诊时伴也不同程度的发热、盗汗或体重减轻等 B 症状。就诊的时候80%骨髓已经受累，流式细胞仪检测证实几乎所有的患者均有外周血的累及，部分病例有明显的淋巴细胞增多，常常在初诊的时候诊断为幼淋巴细胞白血病。第二体征，多数患者就诊时已有多处的淋巴结增大，伴有或者不伴有肝脾肿大，所以已经到了第三期，那临床是三期或者是第四期了。
第三实验室检查。第1外周血白细胞增多，淋巴细胞比例增高，幼淋巴细胞增多，血涂片可以看到核裂细胞，核裂细胞有的叫做屁股细胞，实际上是一种裂核细胞，还有红细胞、血红蛋白、血小板不同程度的减少，可能是一项减少，可能两项减少，也可能三项减少。还有就是生化，生化检查的话最重要的一个指标就是乳酸脱氢酶 LDH ，它是高于正常的，这个指标是一个判断预后的一个指标。
第3，骨髓细胞学分类。大约80%的幼淋巴细胞增多，常见有核裂的就是有核沟的中心细胞样细胞，类似于屁股样的，这个是一个特点。我们在看细胞学的时候，见到这种细胞，要怀疑是套细胞淋巴瘤。第4，骨髓活检，淋巴瘤细胞呈结节样分布，常贴近骨小梁，瘤细胞形态类似小裂中心细胞，胞质少，胞核不规则，呈多角形。免疫组化除 B 细胞标记阳性以外，特别要注意 CD20 阳性， Cyclin D1 阳性和 CD5 阳性，这三个指标是套细胞淋巴瘤免疫表型的特征。诊断的时候这三项不能少，这个后面有讲到。
这是一张图，这张图左边是骨髓的涂片，看到有一个屁股样的细胞。就像一个背面看这个一个人的屁股，下面有一个裂口，属于核裂细胞。其他的下面有一个最大的细胞也是属于一个另外的一个淋巴系的细胞，这是骨髓涂片。右边这个图2就是裂核细胞单一性增生，这种是属于套细胞的一个表现。
这一张图是一个脾脏的套细胞淋巴瘤，低倍镜看好几个大小不等的结节。高倍镜来看就是这个瘤细胞呈不规则了，呈多角形的那种改变。在左边下面这个图是套细胞淋巴瘤用 Cyclin D1 染色，套区都是阳性的，生发中心的细胞是阴性的，表明这是套区来的淋巴瘤。这个右边下面这个图是脾脏套细胞淋巴瘤 CD5 染色，生发中心和套区都是阳性，说明它这个整个瘤子可能都累及了，都呈一个结节状的分布。生发中心就都不明显了。
第5，流式细胞学。用流式细胞术分析免疫表型，比免疫组化方法更加精确。因为所有使用的是骨髓活细胞来进行检测，抗原保存好。而石蜡切片抗原有丢失，经过制片的过程会导致丢失抗原，所以这个流式细胞术更加精确，但是免疫组化一般来说也满足本病的免疫分型所需要。
遗传学，那么前面已经讲了很多了。第一个是抗原受体基因，因为免疫球蛋白重链基因重排，大多数病例没有可变区的基因突变，就是那种 B1 细胞又称原态 B 细胞、童贞 B 细胞和处女 B 细胞。总的来说 B 细胞是没有受到外来抗原刺激的 B 细胞，但是在15%—40%的病例可表现为免疫球蛋白就是 IgG 这个基因发生体细胞突变，与慢淋不同的是，它这个免疫球蛋白重链基因的突变状态与生存期或者 ZAP —70的表达没有关系。
与慢淋不一样。第二细胞遗传学异常和症基因，几乎所有的病例免疫球蛋白重链基因 α 和 Cyclin D1 基因之间存在着11号和14号染色体的易位，那么这被认为是原发性的遗传学试件。
病理学、形态学，首先是形态学，它的瘤细胞的分布。典型的套细胞淋巴瘤表现为瘤细胞单一性的呈模糊结节状的、弥漫性的或者套区或罕见的情况下呈滤泡样增长方式。在少数病例中，几乎仅限于套区内呈宽的套区，生发中心残留，那么这种相当于是原位的套细胞淋巴瘤。
瘤细胞形态多数病例是由小到中等大小淋巴细胞。胞核呈轻微至显著的不规则，非常类似中心细胞。胞核染色质少有点稀疏，但核仁不明显，没有中心母细胞，免疫母细胞或副免疫母细胞样细胞，这样就是说没有大的转化的大细胞或者是增殖中心。
第6个是透明变性的小血管比较常见，很多病例有散在的单个上皮样组织细胞，偶尔可造成星空现象的表达、表现，非肿瘤性的浆细胞会看到。没有大细胞，套细胞淋巴瘤不发生向典型大细胞淋巴瘤的形态学转化。有些复发的病例，套区生长方式可以消失，核变大，多形性增强，染色质更加稀疏，核分裂项增多，其中部分病例符合母细胞样或多形性变型套细胞淋巴瘤的诊断标准。
肿瘤发生形态学变异，母细胞样和多形性变异有一个表，有着重要的临床意义，不论是通过核分裂数还是用估计 Ki —67核阳性的百分比来比较的话，来评估增殖指数对于判断预后是非常重要的。
图5是一个套细胞淋巴瘤，有点模糊的结节状，核染色质比较深。第6个是肠道的套细胞淋巴瘤，染色质也是比较深，局域弥漫状，这种弥漫状如果是在做 FDC 生发中心的那个树状细胞染色，可以发现它有滤泡的这个痕迹。左边下面这个图，实际上是生发中心正常反应的生发中心周围的细胞或肿瘤细胞，相当于有一个原位的套细胞淋巴瘤。右边下面这一张图是一个高倍镜放大，胞核呈多角形，染色质有点深，核膜清楚，核形态不规则，有裂核，这是一个典型的高倍镜的改变。
那么这一张图是一个脾脏的套细胞淋巴瘤，低倍镜看好几个大小不等的结节，高倍镜来看就是这个瘤细胞呈不规则了，这个呈多角形的那种改变。在左边下面这个图是套细胞淋巴瘤应用 Cyclin D1 染色，套区都是阳性的，生发中心的细胞是阴性的，表明这是套区来的淋巴瘤右边下面这个图是脾脏套区外淋巴瘤 CD5 染色，生发中心和套区都是阳性，说明这个整个瘤子可能都累及了，都呈一个结节样的分布，生发中心都不明显了。
套细胞淋巴瘤形态变型的话有这么几种，一个是侵袭性的变型，包括母细胞型、多形性型，其他的变型有小细胞型，边缘区样变型。母细胞型就是类似淋巴母细胞，染色质细，核分裂数高，至少在10个高倍视野会看到20—30个细胞是母细胞。多形性的细胞呈多形性，多数细胞大，核卵圆或不规则，通常胞质淡，至少在一些细胞中有明显的核仁。那么其他型的小细胞型，很容易当成慢性淋巴细胞白血病诊断，小而圆的淋巴细胞，染色质粗，形态可混合存在或以某一种形态为主，类似小淋巴细胞性淋巴瘤，这个要特别注意，要靠免疫组化来区别。边缘区样变型，就类似边缘区的单核样 B 细胞样的丰富的淡染的胞质，细胞呈灶性分布，类似于边缘区淋巴瘤，有时这些浅染区也可类似于慢性淋巴细胞白血病或小细胞淋巴瘤，它出现的增殖中心，但它不是增殖中心，它属于套细胞细胞成分。
免疫表型，瘤细胞较强表达膜表面免疫球蛋白 IgM 或者是 IgD 。第2个是 λ 轻链限制性比 κ 轻链更常见，然后第3免疫球蛋白 CD20 、 CD5 、 Cyclin D1 还有 FMC —7，这个在流式上经常用这种抗体，还有 CD43 和 BCL2 都是阳性的。第4 CD10 和 BCL6 是阴性的或者弱阳性。母细胞变型/多形性变型也出现异常的免疫表型，那可能变化比较大一点了。还有就是它这个异常表型 CD5 可以是阴性， CD10 和 BCL6 可以是阳性，那这就是变型了以后会出现这种异常。那最终可能要通过基因的分析，或者是原位杂交来确定。第6个是 CD21 、 CD23 呈疏松的滤泡树突细胞网阳性，包括少数 CD5 阴性的病例，诊断原位的套细胞淋巴瘤的病例就是要 Cyclin D1 阳性。
那么这是三张图，一张就是 CD20 阳性的，弱阳性很清楚。这边有一个图13是 CD5 阳性，图14是 Cyclin D1 阳性，它这个是细胞核阳性，所以这个很清楚，这是诊断套细胞淋巴瘤的一个关键重要的抗体。
那么诊断与鉴别诊断。首先是诊断是根据中老年人患者呈侵袭性的病程，瘤细胞早期累及外周血和骨髓，瘤组织学见中等大小，胞质少，胞核呈多角形细胞或结节状，有时呈弥漫状的增生。免疫组化就是 CD20 阳性、 CD5 阳性、 Cyclin D1 阳性、 CD43 阳性、 CD10 阴性、 CD23 阴性、 CD3 阴性和 CD38 是阴性的。第5是并有11号和14号染色体的易位，有这些条件就可以诊断本病了。
鉴别诊断主要与下述疾病有关系，和这些病进行鉴别。首先第一个是边缘区淋巴瘤，两者大体和镜下形态都有相似之处，边缘区淋巴瘤典型的病例见低倍镜下有结节状的，或者是由内测较深的非肿瘤性的套区套细胞层以及外层的较浅染的肿瘤细胞构成。而套细胞淋巴瘤没有这种形态学的表现，它就是没有浅染区。
尤其是边缘区淋巴瘤呈单核样细胞胞质丰富，套细胞胞质少，胞核呈多角形。另外边缘区淋巴瘤细胞免疫组化标记为 Cyclin D1 阴性、 CD5 阴性、 CD43 阴性，并且有11号和14号染色体易位，以及病程缓慢，与套细胞淋巴瘤是不同的。
第2个是慢性淋巴细胞白血病小细胞淋巴瘤，简称 CLL 或 SLL 。它的瘤细胞胞质少，胞核圆形，很规则，瘤细胞有假滤泡，即增殖中心形成。在增殖中心可看到数量不等的、体积较大的幼淋巴细胞和副免疫母细胞，这种情况套细胞淋巴瘤不会出现。
当然套细胞淋巴瘤它是胞质少，胞核呈多角形，这个是跟慢淋的细胞不同的，没有增殖中心没有大细胞。另外这个慢淋细胞或小细胞淋巴瘤细胞免疫组化标记是 CD20 阳性、 CD5 阳性、 CD23 阳性， Cyclin D1 是阴性的，没有这个11号、14号的易位，与套细胞淋巴瘤不同。
滤泡性淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤与套细胞淋巴瘤均可呈结节状，这个镜下滤泡性淋巴瘤生发中心它这个中心细胞样的细胞，和数量不等的中心母细胞来组成这个组织学的。套细胞淋巴瘤一般不见中心母细胞，就是没有核仁的细胞，细胞没有核仁，没有转化大细胞。滤泡性淋巴瘤免疫组化 CD10 阳性、 BCL6 阳性， CD5 阴性， Cyclin D1 阴性，这个是不同的。还有染色体易位也没有。
淋巴浆细胞淋巴瘤，镜下细胞虽然可以看出呈结节状增生，有的可以是弥漫性增生多见，但是小淋巴细胞、浆细胞以及浆细胞样分化的浆样淋巴细胞，三种细胞是不同比例的混合增生，它这个与套细胞淋巴瘤不同。瘤细胞免疫组化标记 Cyclin D1 是阴性的， CD5 是阴性的，不同比例的 CD38 阳性、 CD138 阳性，这个现象在套细胞淋巴瘤都没有，也没有这个11号和14号染色体的易位。
还有一种就是 Cyclin D1 阴性的套细胞淋巴瘤，极少数套细胞淋巴瘤 Cyclin D1 是阴性的，也没有11号和14号染色体的易位，但是它表达谱和其他特征与传统的 MCL 无法区分，这些病例高表达 Cyclin D2 或 Cyclin D3 ，有些病例还有2号和12号染色体的易位，导致 Cyclin D2 的融合至 κ 轻链基因位点上移。由于许多淋巴瘤可以与套细胞淋巴瘤类似，故诊断 Cyclin D1 阴性的淋巴瘤必须十分谨慎。
表2是一张5种小 B 细胞淋巴肿瘤的鉴别表。 SLL/CLL 是小细胞淋巴瘤慢性淋巴细胞白血病，这个病后面要讲到，它是一种病的两个发展阶段，临床的发展阶段。前面就是一个实体瘤后面这个是进展为白血病，所以叫做慢性淋巴细胞白血病。第二个是 MCL ，是我们今天这节课主要讲的套细胞淋巴瘤， MZL 就是边缘区淋巴瘤， FL —1是滤泡性淋巴瘤一级，为什么用1呢？就是说它那个属于惰性的，把滤泡性淋巴瘤分为1级2级3级，当然现在把1级和2级混为低级别了，不叫做2级，3级又分为3 A 和3 B ，后面要讲到。这个1级和2级的细胞比较小，主要是中心细胞，然后没有核分裂项，呈现一个惰性的表现，所以它和这几个小细胞淋巴瘤可以进行比较鉴别。 LPL 是淋巴浆细胞性淋巴瘤，也属于小细胞淋巴瘤的一种，一共是6种小细胞淋巴瘤，其中还有毛细胞白血病，因为这种病特别少见，我们项目里面不做介绍了。那么接着这个比较的话，首先是组织学特点。组织学它是呈结节状的，细胞成分都是不同的。像这个小细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病一般不呈结节状，是弥漫性的。套细胞淋巴瘤或者边缘区淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤都是呈结节状的，这三种是最典型的结节状。那淋巴浆细胞淋巴瘤有时候可以看到结节状，但不是太普遍。细胞成分，小细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病是小单圆核细胞，小的单一性的，小圆核的淋巴细胞。套细胞淋巴瘤是单一的、多角形的细胞，有小裂核，边缘区淋巴瘤小裂核细胞呈单核样，就是可以有浆细胞、免疫母细胞就是浆细胞分化，这个可以有大细胞的。滤泡性淋巴瘤也是单一，主要是中心细胞为主，级别越高它越容易出现中心母细胞，一些大细胞。淋巴浆细胞淋巴瘤它的细胞成分主要是浆细胞，浆样淋巴细胞还有小圆核的小淋巴细胞，细胞成分都不太一样。免疫表型有点特殊了， CD43 在小细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病一般都是 CD43 阳性的，套细胞淋巴瘤是阳性的，边缘区淋巴瘤可以是阴性，少数是阳性的，滤泡性淋巴瘤一般是阴性的，淋巴浆细胞淋巴瘤它 CD43 有部分是阳性。 CD20 这五种小细胞淋巴瘤都是阳性的。 CD5 小细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤它是阳性的，其他的三种都是阴性。 CD23 只有小细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病的时候它是阳性的，其他的像滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤它那个 FDC ，滤泡细胞滤泡中心树状细胞它呈团网状阳性，所以这就是一个特点。还有 CD38 ， CD38 只有在两个病可以阳性，第一个是小细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病，另外一个是淋巴浆细胞性淋巴瘤是有阳性的，不是说全部阳性，这个可以鉴别，其他三种都是阴性。还有 CD103 ， CD103 在这些病里全都是阴性的，如果出现阳性要考虑是不是毛细胞白血病，这里就没有做介绍。还有 Cyclin D1 ， Cyclin D1 只有套细胞淋巴瘤才是阳性的，其他的四种全都是阴性的。还有 BCL2 ， BCL2 在鉴别诊断上实际上没有太大意义，只是在滤泡性淋巴瘤的时候，它要是在生发中心的话，这个细胞它是阴性的，套区它是阳性的，那么其他的像小细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤都可以阳性，淋巴浆细胞淋巴瘤也可以阳性，所以这个鉴别意义不是那么特别强。 CD10 它在这五种小细胞淋巴瘤当中，只有滤泡性淋巴瘤它是阳性的，其他的四种都是阴性的。还有 ANXA1 ，这些小细胞淋巴瘤都是阴性的，只有毛细胞白血病它是阳性的，这个我们不再做介绍了。
预后，套细胞淋巴瘤中位生存期3—5年，绝大多数患者是不能治愈的。预后不良的组织病理学参数为高的核分裂率，一般大于10—37.5个/15 hpf ，或者大于50/每平方毫米。第2套细胞淋巴瘤预后不良的因素有，母细胞样/多形性的形态学变型，12号染色体的三倍体、复杂的核型、 TP53 突变/过表达或者缺失。有些临床参数包括了明显的外周血受累，至少在伴有淋巴结肿大的患者出现了这些现象，染色体3号的长臂获得还有就是9号长臂的缺失是与预后不良有关。
小细胞变型缺少套区结节状生长模式表现为更为惰性的临床过程。伴有外周血、骨髓侵犯，有时脾脏受累，但不伴有淋巴结肿大的患者预后较好，中位生存期是79个月。突变的免疫球蛋白基因尽管不是预后指标，但也与长期的生存有关系。第7是原位套细胞淋巴瘤即使不经治疗预后也很好，会长期生存，但仍需警惕其可能病情加速发展。
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