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王吉云：如何用好华法林？
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来源自：心在线网站& && && && &作者：王雪萍& && && && && && && & 专家：王吉云
　　虽然现在已有多种新型口服抗凝药（NOACs）上市，但因其价格昂贵，在不少方面仍缺乏证据，临床使用受到较大限制。华法林虽属于经典口服抗凝药，但在很多方面，仍然有其不可取代性。只是，由于华法林本身的一些特点，导致它的临床使用严重不足，影响了疗效的发挥。
　　对于如何更好地使用华法林，在保证疗效的同时尽可能减少副作用，是很多临床医生关注的话题。8月8日，在2015年中国心脏大会上，首都医科大学附属北京同仁医院王吉云教授针对这一问题做了较为详细的解答。王教授从临床角度出发，就如何用好华法林介绍了一些实用的临床经验和注意事项。以下是本次报告的重点总结。
　　1. 华法林抗凝作用与众不同
　　作为经典口服抗凝药，华法林最主要的作用机制是抑制多种关键凝血因子（II、VII、IX、X因子）的合成，而发挥抗凝效应。其作用特点是起效慢，因为代谢已合成的凝血因子需要一个过程，这些凝血因子的促凝效应不会立即消失。同时，华法林的抗凝效应消失也较慢。一旦出现出血问题，即使给予维生素K，抗凝作用的消失也需要一段时间。
　　另外，在华法林使用初期，不仅抑制凝血因子II、VII、IX、X合成，也可以抑制蛋白C和蛋白S合成。蛋白C和蛋白S是体内非常重要的天然抗凝物。华法林使用初期，可能导致这些天然抗凝物的水平一过性下降，产生一过性的高凝状态。所以，华法林使用初期要与低分子量肝素（LMWH）合用，直到华法林起效，INR达标，才停用LMWH。这一方面是为了快速起效，一方面是为了预防华法林使用初期的一过性促凝效应，消除血栓风险一过性增高的不良影响。理解了这一点，才能在华法林使用过程中更加积极地应用LMWH，直到完全过渡到华法林。
　　尽管与肝素相比，LMWH发生肝素诱导血小板减少症（HIT）的风险明显降低，但仍然有一定的发生率。相反，华法林在这一点上，没有HIT的风险。值得一提的事，华法林是一种口服制剂，除了NOACs外，肝素、LMWH和磺达肝癸钠均为注射制剂，使用受到一定限制。
　　从现阶段看，华法林至少具有疗效明确、价格便宜、可以口服的优点，而且在很多方面仍然不可取代，包括在冠心病、严重肾功能障碍患者中具有不可超越的优势。故目前临床所用的口服抗凝药中，使用最多的依然是华法林。
　　2. 华法林临床适用范围广
　　目前华法林的主要临床应用领域包括房颤血栓预防（尤其是左心耳血栓预防）、深静脉血栓（DVE）预防与治疗、肺栓塞（PE）预防与治疗、心腔内血栓（如左心室血栓）预防与治疗、心脏瓣膜置换术后。
　　虽然目前已有左心耳封堵术，但瓣膜病房颤患者的血栓来源多样，如瓣膜本身附着血栓，故仅仅处理左心耳远远不够。而且，左心耳封堵术有很多不成熟之处，进入临床还有很长的路要走。因此，抗凝药仍然是预防房颤患者血栓栓塞的一种重要方法。
　　心梗后室壁瘤形成，心腔内血栓的预防和治疗也是华法林使用较有证据的方面。虽然NOACs可以有效预防非瓣膜病房颤患者的血栓，但对于瓣膜病血栓的预防、心脏瓣膜置换术后，NOACs证据缺如，华法林反而更有证据。另外，DVT和PE的预防及治疗也是华法林应用的重要领域。
　　3. 个体化确定华法林剂量
　　王教授强调，华法林本身也有局限性，如由于遗传因素，个体差异大；起效缓慢；需进行抗凝功能监测；药代学不明确，治疗窗狭窄；与食物及药物相互作用多；有出血并发症风险等。以上这些不足之处需要引起临床医生的重视，在使用中特别注意，加强监测。
　　在临床工作中，要个体化确定华法林剂量。华法林用于房颤患者的血栓预防，一般建议国际标准化比值（INR）在2~3之间，但也要根据患者的年龄、合并症、合并用药情况、冠心病置入支架等情况，来具体滴定INR水平。如果患者年龄较大、已经置入支架，采用双联抗血小板治疗，这时抗凝治疗的INR需要调整到更低范围，如2~2.2。
　　一般而言，INR监测在口服华法林2~7天后。当然，起始剂量不同，监测抗凝效果的时间也不一样。由于基因多态性，人种不同，华法林的维持剂量不同，但在早期，为了华法林快速起效，使用的剂量偏大。从临床实践看，华法林抑制凝血因子II、VII、IX、X合成有一定的时间要求，即使使用大剂量华法林，也需要几天时间才能起效。例如，华法林5 mg/d起始，INR达标的时间可能提前，口服后4~5天时监测。
　　患者的起始剂量、滴定情况不一样，抗凝反应有个体差异，达标时间也不相同。如果是老年人，合并临床用药的情况较多，如使用非甾体类抗炎药，则华法林起始剂量要低，调整剂量要慢，可能约2~4周才能INR达标。
　　另外，对于老年人、合并充血性心衰（CHF）、肝功能异常者，要注意出血风险，调整剂量，减量起始。
　　在使用初期，需要合用肝素或LMWH，一般选择LMWH，以避免华法林带来的一过性高凝风险，待华法林发挥抗凝效果后，再停用肝素或LMWH。
　　使用华法林一定要关注基因多态性。实际上，白种人和亚裔对其耐受剂量不同，中国人耐受的剂量较低。即使是亚裔、中国人，个体间耐受剂量的差异也非常大。总之，华法林使用要高度个体化。
　　4. 使用中及时调整用量
　　华法林滴定到比较稳定的状态后，要注意INR的波动性。一定要观察新使用的其他药物是否影响华法林的血药浓度。另外，食用含维生素K较多的水果蔬菜，INR波动较大，需要重新调整华法林的剂量。
　　更重要的是，一些疾病状态，如急性左心衰，肝脏淤血比较严重，可能干扰华法林的代谢，这时要注意。另外，发热、腹泻、呕吐等，维生素K合成明显异常，严重影响华法林的血药浓度，引起INR明显波动。
　　总之，使用华法林时，需要更加关注药物之间的相互作用，急性疾病的影响，肝功能的影响，尤其是中国人乙肝病毒携带者非常多，使用华法林时应特别注意。
　　5. 定期监测INR
　　在INR稳定后，一般1~3个月监测一次。出血风险较高、病情复杂、合并症较多的患者，在INR稳定后，至少1个月监测一次。所有抗凝药，均需要监测出血情况，包括颅内、消化道、泌尿系统、月经、皮肤黏膜出血等。要告诉患者养成良好的习惯，只要服用有可能引发出血的抗凝药、抗血小板药物，均要密切观察出血情况。
　　华法林治疗过程中，INR连续多次测量均在治疗目标之外，方调整剂量。一次INR升高或降低不是调整华法林剂量的参考标准，需要多次测量，根据INR波动的情况和范围，再调整剂量。每次调整的幅度不要过大，一般调整5~20%。
　　当然，也需要根据患者的年龄等情况来考虑。年轻患者，INR距离靶点较远，滴定的幅度可以较大。某些老年患者，合并症、合并用药的情况较多，这时滴定的速度要慢些。
　　在临床实践中，INR超范围升高，该如何处理？王教授给出下面一些处理意见。INR在3~5之间，无严重出血或急诊手术者，华法林减量或停用一次。INR在5~9之间，无出血者，停用华法林1~2天，出血危险高者，口服1~2.5 mg维生素K1（VK1）。急诊手术或拔牙，要求INR在24小时内下降者，则口服2~5 mg VK1；24小时INR仍高者，额外给予1~2 mg VK1。INR大于9，无严重出血者，口服3~5 mg VK1；24~48小时INR仍高者，额外给予VK1。INR大于20者，静脉缓慢给予10 mg VK1。如果患者出现严重出血，需要给予新鲜血浆、凝血酶原复合物浓缩物，必要时每12小时额外给予VK1，进一步抑制凝血因子合成。
　　王教授特别强调，患者INR飙升非常高，一般是因为没有及时监测，没有根据病情变化而及时调整华法林用量。
　　6. 起搏器置入前无需桥接抗凝
　　至于起搏器置入前华法林的使用问题，王教授特别予以了说明。既往在起搏器置入前，一般要停用华法林，用LMWH桥接抗凝。但最新的大型随机对照临床研究和荟萃分析则显示，对于准备置入起搏器的患者，不停用华法林，而是将INR控制在有效的治疗窗之内，一般控制在2.5之内，出血风险并不增高。对于这样的患者，如果停用华法林，而用LMWH桥接抗凝，出血风险反而明显高于不停用华法林的人群。
　　王教授指出，临床实践中也有很多这样的出血教训。现在指南已经明确说明，置入起搏器的患者不要进行桥接抗凝。
　　同样，对于接受射频消融治疗的房颤患者，围术期处理中也不需桥接抗凝，而是华法林直接过渡手术。
　　7. 总结
　　在报告的最后，王教授强调，由于华法林价格便宜，代谢不依赖于肾功能，在冠心病、严重肾功能障碍患者中的使用仍然有一定的优势，目前仍是国内一种重要的口服抗凝药。如果患者服用华法林，INR很稳定，应该继续华法林抗凝治疗。确实，华法林本身有一定的缺陷，某些人群中INR波动非常大。即使患者INR控制得很好，在某些疾病或药物的影响下，INR也会出现波动。
　　在使用华法林的过程中，需要监测INR，还要教育患者监测出血。因为一旦发生出血，患者的预后就会急剧恶化。另外，要掌握出血并发症的处理。服用华法林后出血，尽管抗凝效应消失较慢，但它的优势是有拮抗剂可用。NOACs的拮抗剂还在研究之中，真正进入临床使用，尚需一定的过程。因此可以说，华法林在未来仍有很大的临床价值，掌握正确的使用方法，规范、优化使用，可以最大程度地发挥华法林的作用，同时将不良反应降至最少。
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华法林需要小心用
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　　老朱半年前因颈动脉狭窄放了支架，术后感觉记忆力下降、头昏等情况明显改善。出院时医生交代要口服华法林半年，定期检测凝血指标。吃完了医院带的药，老朱嫌麻烦，就自己停药了。一天早晨起来，老朱突然感到左边身子乏力，去医院检查，结果是支架内血栓形成，颈动脉堵塞。
　　老李因冠脉狭窄放了支架，出院时医生同样交代要坚持服用华法林半年，定期检测凝血指标调整用药，不然支架容易堵塞。老李觉得只要坚持吃华法林就万无一失，便天天按照出院时的量吃药，却不愿去医院复查。三个月后胃出血，立即送急诊。医生一查，原来是华法林过量导致出血。抢救后，命是保住了，但是抢救过程中不得不使用大量的止血药，最后老李的支架还是难逃一堵，心绞痛接踵而至。
　　这样的故事，屡见不鲜。有人甚至为此付出了生命。近年来，随着生活水平的提高，血管病的发病率逐年升高，需要服用华法林的人也随之增多。全方位认识华法林、正确使用华法林，意义重大。
　　△ 为什么要用到华法林?　　大部分血管的狭窄性疾病与血液的高凝状态有关。血液凝集形成血栓后，固定在局部导致该处的血管堵塞或狭窄，脱落则造成远处血管栓塞，共同结果是血栓后面的血管血流减少甚至消失，轻者组织缺血（如），重者发生坏死（如心肌梗死、脑中风）。华法林的作用就是改变血液的高凝状态，防止血栓形成。长期口服华法林能预防中风、心梗、静脉血栓等血栓栓塞性疾病。
　　△ 华法林为什么能抗凝　　维生素K是肝脏制造凝血因子的原料，华法林能竞争性对抗维生素K的作用，抑制肝细胞中凝血因子的合成，还能降低凝血酶诱导的血小板聚集反应，因而具有抗凝和抗血小板聚集功能。服药后一般半天后起效，1～2天达抗凝高峰，维持3～6天。
　　△ 哪些人应该服用华法林　　华法林的主要作用是抗凝，适用于那些需要长期持续抗凝的患者，
　　△ 包括以下几类：　　┭ 心肌梗死行溶栓或支架治疗患者，需要长期抗凝保持血管通畅者。　　┭ 房颤病人，需要长期抗凝防止心房内血栓形成。　　┭ 瓣膜病变病人或者瓣膜手术后患者，防止瓣膜上血栓形成。　　┭ 深静脉血栓形成患者治疗后，需要长期抗凝防止再次出现血栓。　　┭ 脑梗塞患者治疗，预防用药最常见的不良反应是出血。　　＊注意 正常剂量的华法林能抗凝，过量了就容易导致各种出血。出血可发生在任何部位，特别是泌尿和消化道，如发生在脑内，结果是灾难性的。最早期、最常见的表现是早晨刷牙时出现牙龈出血。出血一旦发生，就不得不减量、停用华法林，有时甚至使用止血药。华法林过量导致的后果，远不是出血本身造成的，而是抗凝不能继续引起的，冠脉、颈动脉、脑内的动脉都可能再次发生堵塞。老李就是这样吃了大亏。　　比较少见的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、瘙痒性皮疹、过敏反应及皮肤坏死。一次大剂量口服时尤其危险。
　　△ 如何监测、调整药物　　长期口服华法林时，必须定期监测，不断调整。监测的指标主要是INR（国际标准化比值）。治疗时一般要求INR为2.0～3.0。INR过低，没有充分发挥抗凝的效果，需要加量。INR过高，则有出血的风险，需要减量。因为服用华法林需5～7日后疗效才可稳定，因此一般要求两周内要每周测两次INR，直到INR调整满意，之后可每个月查一次。查INR对设备的要求不高，一般医疗单位都能检测。
　　△ 调整用量需精准　　为了达到理想的抗凝力度，经常会调整至一天口服一片半、一片加1/3，甚至一片加1/4；而华法林的剂量和INR的比值不是正比关系。这时，准确的分片就非常重要，如果本来每天只要一片加1/3，而这1/3分得较大，实际上接近半片，长期服用，就可能过量，导致出血。
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中国人心脏瓣膜置换术后口服华法林抗凝治疗强度多少合适？
全网发布： 11:34:44
发表者：张海波
(访问人次：884)
人工瓣膜在半个世纪的发展历程和临床应用过程中不断更新发展，血流动力学进一步改善，组织相容性逐渐增强，抗凝强度监测指标更加精确，但仍然没有从根本上解决血栓形成、血栓栓塞及抗凝治疗有关的出血问题。华法林是心脏瓣膜置换术后主要的抗凝治疗药物，疗效确切，但药理学比较复杂，治疗窗很窄，即使很小的剂量-反应变化也可能导致血栓或出血。因此安全抗凝强度范围较小，严格的以抗凝强度标准指导抗凝治疗和规律的监测抗凝强度是减少抗凝并发症的关键因素。目前公认的抗凝强度指标为国际标准化比率（INR），其 标准模型在1982年被采用，计算公式为INR=（PT/平均正常PT）ISI（ISI为国际敏感指数，代表凝血激酶反应性）。各个国家人工瓣膜置换术后抗凝治疗强度标准并不一致，可能是由于各个国家人种的差异，生活习惯饮食结构的差异以及不同医院在病人选择，并发症的定义及抗凝方案等方面的差异。欧洲学会颁布的指南建议抗凝强度应和栓塞危险程度成正比，栓塞危险程度与植入心脏瓣膜类型及个体差异有关。目前，大部分国家采用美国或欧洲国家的抗凝强度标准，普遍认可的是Carnegieter推荐的3.0～4.0INR，和Stein的主动脉瓣置换2.0～3.0INR（无房颤，左房未扩大）及2.5～3.2INR（房颤，双叶机械瓣），二尖瓣置换2.5～3.5INR。Hirsh I报导，美国在1992年前应用的抗凝强度标准为3.0～4.5INR，但1992年之后因为大量的出血事件而改为2.5～3.5INR。欧洲，针对第一代机械瓣的抗凝强度标准为3.0～4.5INR，而第二代双叶机械瓣的抗凝强度标准为2.5～3.0INR。德国的抗凝强度标准更低，为1.75～2.75NR。总的看来，国外的抗凝治疗强度标准近些年来有明显下降的趋势。北京安贞医院心外科1997年1月至58例风湿性变行瓣膜置换术病人随访资料统计结果显示，1.3～2.3INR范围内的病历，出血和血栓栓塞的发生率最低，即：与抗凝有关的出血为0.72%人年，低于国内平均水平（0.8-9.2%人年）近七倍，血栓栓塞的发生率为1.30%人年，出血和血栓栓塞的总发生率为1.99%人年，低于国外平均水平（3.5%人年）近一倍。这说明，低抗凝强度标准没有增加血栓栓塞的发生率，出血的发生率却明显下降，出血和血栓栓塞的总发生率也明显下降，而且通过对D-二聚体浓度测定结果的统计分析证实，低抗凝强度标准同样可以使凝血激活受到明显抑制。因此我们建议：对于人工机械瓣和生物瓣置换患者，主动脉瓣置换术后INR控制在1.5～1.8范围内，二尖瓣置换术后INR控制在1.8～2.3范围内；生物瓣置换患者如果无心房纤颤，术后半年可以停用华法林抗凝治疗，反之，应该继续正规抗凝治疗；人工机械瓣置换患者无论有无心房纤颤，均按上述标准正规抗凝治疗。接受INR进行正规抗凝监测的病人中仍可能会发生各种抗凝并发症，人工瓣膜置换术后抗凝治疗的效果并非只受抗凝强度的影响，抗凝治疗以抗凝强度标准作为指导，同时也要注意病人的个体特征。个体化抗凝治疗是减少抗凝并发症的关键因素。&&&&&&&&&&&&& 应注意的几点问题：1、华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物具有微弱的抗凝作用，并主要通过肾脏排除（很少部分进入胆汁），只有极少量以原形从尿排出，因此的病人不必调整华法令的剂量。2、华法林治疗开始阶段应每天监测INR，直到INR连续两天在目标范围内，然后每周监测2-3次共1-2周，稳定后监测次数逐渐减少至4周一次。华法林治疗的安全性、有效性取决于是否将INR维持在目标范围内。INR高于目标上限时出血危险性急剧增加，INR低于目标下限时栓塞危险性增加。调整剂量时需重新监测。3、由于饮食、药物、酒精等因素影响，华法林剂量-反应有时会出现很大波动。瓣膜术后的“低抗凝水平”的现实状态与机械瓣近年来在制造工艺方面的改进也不无关系，机械瓣瓣架结构的改进，瓣叶材料涂层工艺的进步使人工机械瓣的质量有了明显提高的。安贞医院的研究是基于四种进口机械瓣膜的研究报道，而进口的各种机械瓣膜之间，以及进口与国产产品之间在抗凝水平方面的状态也可能会产生异常，研究结果只能是提示国人在人工机械瓣置换术后抗凝水平可能与欧美国家存在差异，机械地按照国际标准应用华法林则临床上出血时间会增加。目前，心脏瓣膜外科人工瓣膜置换术后的华法林服用及INR临床实际状态均处于较低水平，综观国内近年的相关文章及会议报道，总体平均INR水平是在2.5以下，血栓发生率不高于国际水平而出血率有下降，则“低抗凝”水平似乎在业界已经成为“共识”。但应该说明，一个“低抗凝”共识需要循证医学的探索证据的过程，而国内目前还处于单个中心独立的研究和主要为回顾性的病例报道，因此需要我们要认真地进行科学的论证。& &&另外，在判定术后口服华法林抗凝治疗强度时，如何监测或什么频度监测INR才是正确监测方法仍然是临床需要解决的问题，我们国人目前术后INR的监测频度和监测方法均非合理状态，监测频度较低，缺乏家庭个体化监测设备和条件。没有相关指征医学研究证据和专家共识，这些也导致对合适抗凝治疗强度的正确判定。
发表于： 11:34:44
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成人心脏外科：瓣膜病、房颤外科治疗、微创心脏外科手术、心衰外科治疗、心脏移植
张海波，北京安贞医院心外科主任医师、硕士导师、九病区副主任，兼任中华胸心血管外科...
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