升结肠多发憩室形成囊腺癌是怎么形成的

每日在线答疑结肠癌是由什么原因引起的?(
白细胞共同抗原(LCA)、CER及角蛋白(Keratin)等免疫组化标记进行鉴别。未分化癌在结肠癌中占2%~3%。
  ⑥腺鳞癌:亦称腺棘细胞癌,此类肿瘤细胞中的腺癌与鳞癌成分混杂相间存在。如果鳞状上皮成分分化成熟,则称腺癌伴鳞状化生,而不应称为腺鳞癌。
  ⑦鳞状细胞癌:结肠癌中以鳞状细胞癌为主要成分者颇为罕见,如发生于直肠下端,需排除肛管鳞状细胞癌累及直肠之可能。
  腺鳞癌和鳞癌在结肠癌中所占的比例均少于1%。
  上述各种不同组织类型的结肠癌具有不同的生物学特性。高分化癌(包括乳头状腺癌)以推进性的生长方式居多,其肿瘤浸润的前缘常有较明显的宿主防御性反应,如淋巴细胞增多,纤维组织增生等。低分化的癌则多呈浸润性生长,肿瘤前缘宿主的防御性反应不明显。作者发现黏液腺癌的间质中淋巴细胞浸润极少或缺如,血管亦少,且间质多呈胶原化透明变性,故认为这类间质可能系肿瘤诱导而形成,并非机体的防御反应表现。
  (4)早期结肠癌、腺瘤癌变和癌旁移行黏膜:
  ①早期结肠癌及大体类型:早期结肠癌是指癌肿浸润深度侵及黏膜下层而未累及固有肌层者。如肿瘤范围限于黏膜层而未累及黏膜肌层,称黏膜内癌。由于结肠黏膜内几乎不存在淋巴管,故此类早期癌一般不发生转移。基于这一现象,有的学者主张结肠没有黏膜内癌,所谓的黏膜内癌宜归类于腺瘤。累及黏膜下层早期结肠癌其淋巴结转移率为5%~10%。
  早期结肠癌的大体类型与早期胃癌相似,可分为下述3型:A.息肉隆起型(Ⅰ型):肿瘤向肠黏膜表面突出,形成长蒂、短蒂或广基型之隆起。该型肿瘤多为黏膜内癌。B.扁平隆起型(Ⅱ型):肉眼观有如分币状,微隆起于表面。此型亦大多为黏膜内癌。C.扁平隆起伴溃疡型(Ⅲ型):眼观如小盘状,中央微凹形成溃疡,边缘略隆起。此型多为黏膜下层癌。
  约75.5%早期癌发生于直肠,这可能与直肠较其他肠段容易检查,病变较易发现有关。0.5~6cm不等,体积&2cm者以黏膜下层癌居多。大体类型以息肉隆起型为最多,占90%,其中又以广基型为多见。广基型的基底部常见癌组织浸润。早期癌的组织类型以管状腺癌特别是中分化腺癌为最多见,且与大体类型有一定的相关性,Ⅰ、Ⅱ型早期癌以高、中分化腺癌为多见,Ⅲ型以低分化癌为多见。
  活检标本不能确定早期癌,只有将手术切除之肿瘤病灶全部切取制片观察后才能诊断。
  ②结肠癌的组织发生:有关结肠癌的组织发生长期以来存在2种观点:一类主张所有的结肠癌均系腺瘤恶变转化而来,即腺瘤-癌序列说(adenoma-cancer-sequence);另一类认为结肠癌除了可发生于腺瘤的基础上外,也可直接发生于没有腺瘤的黏膜,即起源于平坦黏膜(de
novo),或异形增生-癌序列说(dysplasia-carcinoma
sequence)。近年来对结肠癌病理标本的研究显示,39.8%为浸润溃疡型或浸润型癌,在该型结肠癌中仅0.5%可以见到残留之腺瘤组织;而隆起型和局限溃疡型中25.8%可找到残留之腺瘤成分。后者的检出率又与肿瘤的体积有关,在&2cm的肿瘤中腺瘤的检出率高达83%。因此,该作者认为结肠癌的发生有2种方式,浸润型及浸润溃疡型结肠癌起源于平坦黏膜,而隆起型和局限溃疡型主要发生于腺瘤的基础上。
  在讨论结肠癌组织发生问题时,还应提及结肠癌的多中心生长这一现象。肿瘤的多中心性生长并非结肠癌所特有,但结肠癌的多中心性发生不罕见。据报道,多发性原发性癌的发现率占结肠癌的1.5%~2.5%。第三军医大学第三医院报道多发原发癌竟占同期结肠癌的10.53%。这一现象应引起肿瘤临床工作者的高度重视,不论是内科、外科还是病理科医师,在结肠癌的术前、术中及术后检查中,应注意是否有多发原发癌灶的存在,以免漏诊。
  ③腺瘤癌变的诊断标准:有关腺瘤癌变的标准国内外差异较大,总的趋势是欧美学者诊断癌变的标准较严格,往往强调有浸润时才能确定为癌;而日本学者常常把重度异形增生诊断为癌,国内学者对腺瘤癌变的标准提出了建议,并经全国结肠癌病理协作组研究后,同意采纳。
  ④原位癌诊断标准:
  A.部分腺管或绒毛的上皮细胞呈低柱状或多边形并有明显异形性,核显著增大变圆,极性消失,核仁大而明显,核分裂象多见,并出现病理性核分裂。
  B.黏膜下浸润癌:癌变组织穿透黏膜肌层侵入黏膜下组织,但未累及固有肌层者。肿瘤组织一旦侵入固有肌层,即为进展期结肠癌。
  在实际工作中,癌变的诊断标准往往难以做到完全统一,但腺瘤与早期癌的处理原则是相同的,即:黏膜内癌或黏膜下癌仅侵及息肉状腺瘤的顶部或茎部者,作腺瘤蒂根部切除即可;如癌组织已浸润至瘤蒂根部,则通常应考虑作根治性切除。故不论外科医师还是病理科医师在处理这类腺瘤时,都必须十分重视腺瘤茎底部及侧切缘的侵犯情况。
  C.结肠癌癌旁移行黏膜:自70年代英国著名病理学家Philipe提出结肠癌癌旁存在移行黏膜(transitional
mucosa,TM),并认为该黏膜是结肠癌癌前病变这一概念以来,引起了肿瘤病理学界的广泛重视,但对移行黏膜是否癌前病变这一本质,迄今仍存在着不同的看法。近年来,许多学者从形态学、超微结构、形态定量检测、黏液组织化学及免疫组化等多个角度对移行黏膜的特点及本质进行了研究,发现移行黏膜在形态及功能等方面确实与正常黏膜有所不同,表现为:移行黏膜中的腺体扩张、延长、扭曲或分支,腺上皮细胞体积增大;细胞内唾液酸黏蛋白含量明显增加,硫酸黏蛋白减少或消失;癌胚抗原(CEA)的检出率高于正常黏膜并可出现于胞浆内;用结肠癌的单克隆抗体(McAb)MC3,MC5,CL-2,CL-4等标记,移行黏膜的阳性率显著高于正常黏膜。此外,移行黏膜上皮细胞核内DNA含量与癌细胞近似,其中三倍体、四倍体甚至超四倍体的细胞数量明显增多,类似癌细胞的倍体类型。国内郭氏等还进一步分析了移行黏膜分布与结肠癌预后的关系,发现移行黏膜分布范围越广,肿瘤的组织学分化愈差,患者的Dukes分期亦愈晚。根据移行黏膜的上述特点,目前多数学者认为移行黏膜是细胞发生了异常分化的黏膜,这种变化为炎症所致,亦可能是肿瘤形成过程所表现的异型增生。因此,对活检标本内发现移行黏膜的患者应追踪观察,以发现早期结肠癌。
  3.临床病理分期
肠癌的预后尽管受许多因素影响,但最有意义的是癌肿在肠壁浸润深度和肠周淋巴结及远处有无转移。正如Dukes在1928年提出“结肠癌的存活情况和病变在肠壁的浸润情况及后来的淋巴结受累情况密切相关”。随后Dukes首先根据这两项指标,对215例直肠癌进行分析,提出了1个颇有意义的临床病理分期方案,被大多数学者所赞同。在具体应用中又累经修正,称改良Dukes分期方案。
  (1)Dukes分期():
  A期:肿瘤限于肠壁。
  B期:肿瘤侵及肠周组织,但无淋巴结转移。
  C期:C1:肿瘤侵及肠周组织,有血管结扎处以下淋巴结转移。
  C2:肿瘤侵及肠周组织,有血管结扎处以上淋巴结转移。
  (2)Kirkline改良Dukes分期(1949):Kirkline把DukesA期进一步分为A、B1和B2
3期,提出了原位癌,突出肌层在肿瘤扩散中的意义,合并C1和C2为C期,但未包括肠周组织浸润及远隔转移的病例。
  A期:肿瘤仅侵及黏膜。
  B期:B1:肿瘤浸润肌层,但未穿透。
  B2:肿瘤已穿透肌层。
  C期:肿瘤侵犯部分肠壁或肠壁全层伴淋巴结转移。
  (3)Astler改良Dukes分期(1954):
  A期:肿瘤仅累及黏膜。
  B1期:肿瘤浸润肌层,但未穿透。
  B2期:肿瘤已穿透肌层。
  C1期:肿瘤限于肠壁伴淋巴结转移。
  C2期:肿瘤已穿透肠壁伴淋巴结转移。
  Astler改良Dukes分期和Kirkline方案比较,除具有Kirkline分期优点外,突出了浆膜浸润的意义。但Astler方案并未包括癌已穿透肠壁无淋巴结转移和远隔转移的病例。Astler改良Dukes分期已为美国大多数文献所采用。
  (4)Alan改良Dukes分期(1978):Alan改良Dukes分期以Wood观察预后的指标为基础,依据他自己100例结肠癌病例分析结果,提出1个简明易懂、应用方便的改良方案。分期中有淋巴结转移者5年生存率为30%~40%,无淋巴结转移者为56%~100%,但本方案未对侵犯邻近脏器的病例作出估计。
  A1:黏膜下层以上,淋巴结转移(-)。
  A2:黏膜下层以上,淋巴结转移( )。
  B2:肌层,淋巴结转移(-)。
  B2:肌层,淋巴结转移( )。
  C1:肠壁全层,淋巴结转移(-)。
  C2:肠壁全层,淋巴结转移( )。
  D:远隔转移。
  (5)AJC分期(1979):自1959年国际抗癌联盟(UICC)提出TNM肿瘤临床分期系统以来,人体主要脏器的癌肿都先后按该分期原则列出具体分期方案,唯结肠癌由于病变难以估计,一直作为例外未能采用。1959年美国癌肿分期和结果报告联合会(AJC)对TNM分期原则应用于结肠癌作了深入研究,但内容有别于其他肿瘤。“T”指肿瘤在肠壁和肠周浸润情况,而不像其他肿瘤作为癌结大小的标志。1982年Beahrs提供的具体方案如下:
  ①TNM标准:
  T:原发癌直接浸润范围。
  Tx:癌肿浸润肠壁深度不能肯定。
  To:临床未发现肿瘤。
  Tis:组织学检查为原位癌。
  T1:癌局限于黏膜或黏膜下层。
  T2:癌浸润限于肠壁,但未穿透。
  Ta:部分固有肌层浸润。
  Tb:全部固有肌层浸润。
  T3:癌浸润肠壁全层,伴有或无侵犯邻近组织或脏器,有或无瘘管存在。
  T4:癌肿直接扩散的范围已超出邻近组织和脏器。
  ( )T:多发性原发癌,其中最大肿瘤用上述规定描述,肿瘤数目填入括号内。
  N:淋巴结转移情况。
  Nx:无法估计。
  No:不认为有淋巴结转移。
  N1:邻近原发病变的1~3个局部淋巴结转移( )。
  N2:系膜切缘外或血管结扎线外的区域淋巴结转移( )。
  N3:转移淋巴结部位不确切,淋巴结检查数( ),转移淋巴结数( )。
  M:远隔转移情况。
  Mx:无法估计远隔转移情况。
  Mo:远隔转移不清楚。
  ML:有远隔转移,转移部位_________。
  ②AJC肠癌分期方案:
  0期:Tis N0 M0 组织学检查为原位癌。
  ⅠA期:T1 N0 M0 癌限于黏膜或黏膜下,无淋巴结及远隔转移。
  ⅠB期:T2 N0 M0 癌限于肠壁。
  T2 Nx M0
  Ⅱ期:T3 N0 M0 癌浸润肠壁全层及邻近结构,无淋巴结及远隔转移。
  Ⅲ期:any T N1~3 M0 癌侵犯肠壁任何层次,伴区域淋巴结转移。
  T4 anyN M0 癌浸润超相邻组织或浸润近邻器官,不伴局部淋巴结转移。
  Ⅳ期:any T anyN ML 癌侵犯肠壁任何层次,有或无淋巴结转移,已有远隔转移。
  (6)全国结肠癌协作会议分期(1978,杭州):我国学者于1978年在杭州召开的全国部分省市结肠癌协作组会议上,对各种Dukes分期的改良方案进行了对比分析,提出了我国的Dukes分期的改良方案。
  Ⅰ期:0 病灶限于黏膜(包括原位癌)可作局部切除。
  1 病灶侵犯黏膜下层(早期浸润癌)。
  2 病灶侵犯肌层。
  Ⅱ期: 病灶侵及浆膜或侵犯肠周组织和器官,尚可切除或整块切除。
  Ⅲ期:1 伴病灶附近淋巴结转移(肠上或肠旁淋巴结)。
  2 伴供应血管周围及系膜切缘附近淋巴结转移尚可作根治切除。
  Ⅳ期:1 伴远处脏器转移(肝、肺、骨、脑)。
  2伴远处淋巴结广泛转移(左锁骨上),或供应血管根部淋巴结广泛。
  转移,无法全部切除(主动脉前或旁和髂内血管淋巴结等)。
  3 伴腹膜广泛扩散,无法将其全部切除。
病灶已广泛浸润邻近脏器,无法切除。②隐性作用的抑癌基因:为负调节因子,单个等位基因缺失或突变时,另一染色体上的相应基因仍能维持其原有功能的正常表型,只有在2个等位基因均缺失或突变时,才导致该基因的功能紊乱、表型改变以致细胞增生失控进而癌变。
  A.APC基因:APC基因最早在家族性腺瘤性息肉病(FAP)中发现并得到克隆,位于5q21。FAP为常染色体显性综合征,FAP尚可伴有结肠外病变,如伴骨病或纤维病的Gardner综合征,伴脑瘤的Turcot综合征,均有染色体5q21的遗传缺失,等位基因丢失(杂合性丢失)。在无家族史的结肠癌中35%~60%患者亦存在该基因的丢失。
  B.MCC(mutated in colorectal
cancer)基因的突变:MCC基因也位于5q2l,与APC基因位点接近,两者在结构上还有相似序列的片断。但FAP家族很少有MCC基因突变,大约15%散发性结肠癌中因体细胞突变而失活,突变发生在G-C碱基对上(G-C→A-T)。
  C.DCC(deleted in colorectal
cancer)基因缺失或突变:约50%的后期腺瘤及70%以上结肠癌中可检出在染色体18q21区带有杂合性丢失。?a
href="http://jbk.39.net/keshi/pifu/pifubing/490b3.html"
target="_blank"
class=blue&痈们寺〕?个新基因,即DCC基因,为一大基因,超过70kD,至今其功能尚未完全确定,DCC基因在结肠癌中的失活很可能引起对来自其他细胞、细胞外基质或可溶性分子等细胞外信息分子的识别发生变化,从而获得某些恶性表型。
  D.p53基因:人p53基因位于17号染色体短臂上(17p13.1),长16~20kD,由11个外显子组成,编码着393个氨基酸组成的核磷酸蛋白,因其分子量为53kD而得名。它是目前研究得最多的1个抑癌基因,普遍与各类肿瘤相关。75%结肠癌可发生染色体17短臂等位基因丢失(17p),而在腺瘤中很少见。自然存在的野生型p53(WT-p53)基因,保持细胞周期正常运转,调节细胞周期进展。近年来对细胞凋亡的研究较多,凋亡又称进行性程序性死亡,是细胞自我破坏的机制,可对抗肿瘤形成时异常细胞的堆积,故凋亡功能被抑制将导致肿瘤的发生。WT-p53与诱导凋亡相关,WT-p53在大多数肿瘤中发生突变,重排、易位,其p53蛋白的功能被抑制。WT-p53失活使大肠黏膜上皮细胞增生转化而发生癌变。
  ①结肠癌细胞过度生长,摆脱正常生长规律。此过程中包括生长因子、原癌基因及转移抑制基因等功能改变,已证实结肠癌细胞可产生血管生长素(angiogenin)及碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF),转化生长因子α及β(TGF-α、TGF-β),相互协同,丰富血供,为肿瘤快速生长提供了条件。
  ②癌细胞与基底膜、基质分子附着的相关受体改变,癌细胞的浸润首先是细胞接触并附着基底膜,穿透而到达周围基质,进而向血管外壁移动并进入血管,此间有赖于各成分间的受体与配体的相互作用(receptor-ligend
interaction)。结肠癌细胞上的结合蛋白与正常上皮细胞和基质相互作用中,有关结合蛋白是相同的,仅有表达水平的差异,在结肠癌细胞与基底膜及基质的分子附着处,存在特定的蛋白受体:A.非整合性层黏蛋白结合蛋白(nonintegrin
laminin binding
protein);分子量67kD蛋白,存在底面细胞膜内,与层黏蛋白有高亲和性。另一蛋白的分子量为32kD,也有高亲和性,这两个结合蛋白在结肠转移癌中均有表达增高,且与病程进展Dukes分期相关。B.整合性蛋白(integrin):是由α及β两肽链结合构成的细胞表面受体家族,可分别与层黏蛋白、胶原蛋白及纤维蛋白(fibronectin)发生特异性结合,是介导细胞-细胞,细胞-细胞外基质的1组受体,与细胞生长、分化、形成连接及细胞极性有关。C.凝集素(lectin):能与糖或寡糖特异性结合的蛋白分子量为31kD,在癌细胞中明显升高,良性肿瘤中无表达,与血清CEA水平明显相关,与瘤期进展亦相一致。此外淋巴细胞中的有关受体CD44在上皮细胞中亦有表达,分为上皮细胞型及淋巴细胞型CD44,是对玻璃酸酶识别的主要受体,亦可与底膜及基质蛋白结合,在结肠癌中CD44明显高于邻近的正常黏膜。
  ③脱离基底膜与基质,癌细胞浸入血流或淋巴流,构成浸润与转移:蛋白酶类的改变是其分子事件的基础,结肠癌细胞可自泌蛋白酶:A.IV型胶原酶:结肠癌至少可产生3种分子量分别为:64kD、72kD和92kD的胶原酶,均可高于正常黏膜,可降解Ⅳ型胶原、纤维蛋白及层黏蛋白,但不能降解间质中的Ⅰ型和Ⅲ型胶原。B尿激酶:为纤溶酶激活因子,结肠癌可分泌尿激酶,其产生与肿瘤分化呈负相关,大肠腺瘤与癌中均比正常高。
  ④肿瘤细胞脱落后直接接种于腔隙表面,其分子变化为:结肠癌细胞分泌一类配体,与转移涉及的上皮间隙的内衬细胞的受体结合,从而形成种植,配体包括癌细胞抗原、黏液或血型抗原。
  (3)结肠癌的遗传易感性:恶性肿瘤发生发展中受到外界的因素及遗传背景的影响,客观地形成了某些高发人群或易感人群。
  ①结肠癌抑癌基因的缺失或突变:抑癌基因突变,相应的细胞生长脱离调节,以致发生癌性生长,在结肠癌中APC、DCC及p53等抑癌基因存在缺失,极易受致癌物的打击,形成一组易感人群,如家族性腺瘤性息肉病(FAP)及Gardner综合征(GS)家系成员,均为潜在的结肠癌易感者。1985年Herrer于1例GS患者中发现5q13~15及5q15~22部分缺失,1981年Solomon发现散发性结肠癌病人淋巴细胞中等位基因有缺失,即APC及MCC,APC基因突变发生于60%~87%的FAP及GS患者。MCC突变仅在散发型结肠癌中发现,突变约15%。APC基因突变是目前在体细胞中可检得的最早的分子事件,干月波等(1994)在中国人的周围淋巴细胞中检得2例(22岁及24岁)FAP家系成员APC基因突变,经纤维肠镜证实2例均为FAP患者,故可在有遗传背景的家系人群中应用筛检,以便及早发现,不失为争取早治的有效措施。(
②DNA损伤修复系统缺陷:根据遗传流行病学研究,结肠癌存在家族集聚现象,除FAP及GS外,遗传性非息肉病结肠癌(hereditary
nonpolyposis colon
cancer,HNPCC)占结肠癌中的3%~30%。近年来已先后发现6个基因与HNPCC有关,从该类家系可分离出hMLH1,hMSH2,hPMS1,hPMS2,hMSH3和GTBP/hMSH6基因,与大肠杆菌及酵母中的DNA错配修复系统的基因比较列举。该系统中任一基因发生突变,皆会导致细胞错配修复功能的缺陷或丧失,使细胞内各种自发性或非自发性突变积累增多,继而导致复制错误和遗传不稳定性。近年来的研究发现,在大多数HNPCC患者中存在着遗传不稳定性(genetic
instability),表现为复制错误(replication
error,RER),即基因组DNA中单个或2~6个核苷酸组成的重复序列的长度发生了改变,据文献报道,HNPCC患者的结肠癌中RER阳性率高达86%~100%,其结肠外恶性肿瘤中RER阳性率为100%,而一般散发性结肠癌的阳性率仅12%~16%,两者具有显著性差异。结合大肠杆菌和酵母中错配修复系统的研究,人们想到:错配修复基因(mismatch
gene,MMR)突变引起的细胞DNA错配修复功能缺陷或丧失是导致复制错误的主要原因,从而也可能是导致HNPCC的主要原因。
  ③遗传不稳定性与结肠癌的易感性:HNPCC是一种常见的常染色体显性遗传性疾病。一般来说,HNPCC包括以下2种类型:一种是遗传性部位特异性结肠癌(HSSCC),又称LynchⅠ综合征。在临床上两代人中至少有3人发生结肠癌,其中至少有1人发生于50岁以前,这类患者发病年龄较一般的结肠癌早,70%的肿瘤位于近端结肠;另一种是癌症家族综合征(CFS),又称Lynch
Ⅱ综合征,除具有HSCC的特征外,还表现为结直肠外的恶性肿瘤的高发生率,最多见的是子宫内膜癌,其他还有胃、小肠、卵巢、胆道系统的腺癌和泌尿系统的移行细胞癌。
  应用各种微卫星标记物,在HNPCC家系连锁分析中发现HNPCC中广泛(3/11)存在错误重复DNA序列如单个至4个核苷酸重复序列(CA)n或(CAG)n,在散发的结肠癌中也有所发现,但数量较少(6/46),提示结肠癌发生发展中出现频发误差,提示其遗传不稳定的特性,亦是一组易感人群。不论(CA)n、(CAG)n是原因还是结果,它的出现与存在,均显示其易感特征。
  HNPCC的发生与错配修复基因突变有关的观点已被越来越多的研究所证实,大部分学者认为错配修复基因的突变是癌变过程中的早期事件。根据Vogelstein的结肠癌模式,肿瘤的发生是一个多基因参与、多阶段的过程,包括许多抑癌基因的失活和癌基因的激活。错配修复基因的突变与这些基因的变化是什么关系,它又是通过什么方式最终导致癌肿形成,其机制尚不明了。有报道认为:在结肠癌患者中,错配修复功能的缺陷导致的遗传不稳定性,使大肠上皮细胞对TGF介导的生长抑制机制失去反应,从而促使了肿瘤的形成。但这只是其中的一种可能的机制,尚有待于进一步的研究。这些问题的解决可帮助我们更清楚地认识HNPCC的发生和发展,从而通过对某些基因的检测来帮助亚临床诊断和早期诊断,尽早给予干预和治疗,以降低HNPCC的发病率、提高生存率。
  (4)结肠癌表(外)基因型变化:基因表达功能改变而无编码基因结构改变为外(表)遗传改变。
  ①调控区异常甲基化与基因沉默:在基因的基因组调控区5’端存在有CpG岛,即CpG小聚集区。散发的MSI结肠癌中异常hMLHl基因调控区促进子甲基化的发现提示外遗传改变在肿瘤发病学中的作用。结肠癌肿瘤基因组有异常甲基化现象,已有报道在多个基因座位因其促进子中发生了异常甲基化而导致基因的沉默(silencing)。去甲基化试剂如5-脱氧氮杂胞嘧啶核苷常可使这些基因的表达恢复,提示甲基化确是诱导基因沉默的原因。在散发的MSI结肠癌中发现的hMLH1甲基化异常,从这种肿瘤所建立的细胞系去甲基化后可使hMLH1的表达恢复,提示这种甲基化紊乱可能是结肠肿瘤形成的原因而并非其后果。
  ②c-myc基因的过度表达:70%左右的结肠癌,特别是在左侧结肠发生的癌,c-myc的表达水平为正常结直肠黏膜的数倍至数十倍,但并不伴有c-myc基因的扩增或重排。Erisman等还证明在有APC基因杂合性丢失的病例中有半数伴有c-myc的表达增高,而无c-myc表达增高的病例中无一例有APC基因的杂合性丢失。因此c-myc基因的过度表达与APC基因遗传性事件的变化之间存在内在联系,是继于后者的次级分子事件。
  随着细胞分子生物学的发展,结肠癌的各种分子事件的认识亦逐日深入,如在wnt/β-caterin及TGF-β超家族信息转导通路方面有较多研究。这些均为揭示结肠癌的发病分子机制提供了新的起点与思路。
  2.病理学
  (1)结肠癌的发生部位:结肠癌可发生于自盲肠至直肠的任何部位,我国以左半结肠发病率为高,但也有报道高发区女性右半结肠癌的发病率较高。据我国结肠癌病理研究协作组(NCG)对3147例结肠癌发生部位的统计资料,脾曲及脾曲以下的左半结肠癌占全部结肠癌的82.0%,其中直肠癌的发病率最高,占66.9%,明显高于欧美及日本等国,后者直肠癌仅占结肠癌的35%~48%。其他肠段的结肠癌依次为乙状结肠(10.8%)、盲肠(6.5%)、升结肠(5.4%)、横结肠(3.5%)、降结肠(3.4%)、肝曲(2.7%)、脾曲(0.9%)。但近年来国内外的资料均提示右半结肠的发病似有增高的趋势,这一倾向可能与饮食生活习惯等变化有关。根据全国肿瘤防办近期资料,上海市结肠癌发生率有明显提高,结肠癌比直肠癌多。
  (2)结肠癌的大体类型:长期以来,有关结肠癌的结直体分型比较混乱。1982年,我国结肠癌病理研究协作组对手术切除的结肠癌手术标本作了系统而详细的观察,提出将结肠癌分为4种类型。经过10多年来全国各地区大量临床病理资料的分析和实践,证明此分型简单、明确、易于掌握,并能在一定程度上反映肿瘤的生物学特性,而于1991年被全国抗癌协会采纳,作为我国结肠癌大体类型的规范分类,分为4大类型。
  ①隆起型:凡肿瘤的主体向肠腔内突出者,均属本型。肿瘤可呈结节状、息肉状或菜花状隆起,境界清楚,有蒂或广基。切面,肿瘤与周围组织分界常较清楚,浸润较为浅表、局限。若肿瘤表面坏死、脱落,可形成溃疡。该溃疡较浅使肿瘤外观如盘状,称盘状型,是隆起型的亚型。盘状型的特点是肿瘤向肠腔作盘状隆起,呈盘形或椭圆形,边界清楚,广基,表面略呈凹陷之溃疡状,溃疡底部一般高于周围肠黏膜。切面,肿瘤与周围组织分界较清楚,肿瘤底部肠壁肌层虽见肿瘤浸润,但多未完全破坏而仍可辨认。
  ②溃疡型:是最常见的大体类型。此型肿瘤中央形成较深之溃疡,溃疡底部深达或超过肌层。根据溃疡之外形及生长情况又可分为下述2类亚型:
  A.局限溃疡型:溃疡呈火山口状外观,中央坏死凹陷,形成不规则的溃疡,溃疡边缘为围堤状明显隆起于肠黏膜表面的肿瘤组织。切面,肿瘤边界尚清楚,但向肠壁深层浸润,局部肌层多破坏消失,肿瘤常侵及浆膜或浆膜外组织。由于瘤块受肠蠕动的牵引及主瘤区增生纤维组织的收缩作用,肌层破坏的两侧断端可呈八字形上提,致溃疡底部亦随之提高,此时从正面观甚难与盘状型区别,但切面如见到肌层消失且断端“八”字形上提,则甚易确定区分。
  B.浸润溃疡型:此型溃疡外观如胃溃疡状。肿瘤主要向肠壁浸润性生长使肠壁增厚,继而肿瘤中央坏死脱落形成凹陷型溃疡。溃疡四周为覆以肠黏膜的肿瘤组织,略呈斜坡状隆起。切面,肿瘤组织边界不清,如溃疡较深,局部肌层可完全消失。浸润溃疡型与隆起溃疡型的主要区别在于后者外观呈火山口状,溃疡周围有围堤状隆起之癌组织。
  ③浸润型:此型肿瘤以向肠壁各层呈浸润生长为特点。病灶处肠壁增厚,表面黏膜皱襞增粗、不规则或消失变平。早期多无溃疡,后期可出现浅表溃疡。如肿瘤累及肠管全周,可因肠壁环状增厚及伴随的纤维组织增生使肠管狭窄,即过去所谓的环状缩窄型,此时在浆膜局部可见到缩窄环。切面肿瘤边界不清,肠壁因肿瘤细胞浸润而增厚,但各层结构依稀可辨。
  ④胶样型:当肿瘤组织中形成大量黏液时,肿瘤剖面可呈半透明之胶状,称胶样型,此类型见于黏液腺癌。胶样型的外形不一,可呈隆起巨块状,也可形成溃疡或以浸润为主。
  上述隆起型、盘状型、局限溃疡型和浸润型、浸润溃疡型可以视为肿瘤的两种不同发展阶段。隆起型较多见于早期阶段的肿瘤,浸润较浅,随着肿瘤体积增大,中央形成深浅不一的溃疡,同时向肠壁深层浸润,遂呈现盘状或局限溃疡型的外观。浸润溃疡型则常为浸润型的后期表现。
  上述4种大体类型中,以溃疡型最为常见。据我国3147例结肠癌病理分析,溃疡型占51.2%,依次为隆起型32.3%,浸润型10.1%,胶样型5.8%。大体类型与组织学类型有一定的相关性:隆起型中高分化腺癌的比例较高,约占30%,与低分化癌之比为3∶1;溃疡型中高分化癌与低分化癌的比为1&#;而浸润型中以低分化癌为多见,二者比为1&#。胶样型则全部为黏液癌。
  大体类型与肿瘤发生的部位亦有一定的相关性。右半结肠的肿瘤以隆起型及局限溃疡型为多见,而左半结肠癌则以浸润型为多见,且常可导致肠管的环形狭窄。
  (3)结肠癌的组织学类型:有关结肠癌的组织学分型国内外较为统一。我国参照WHO的结肠癌分型原则并结合国内的经验提出下述分型原则:
  ①乳头状腺癌:肿瘤组织全部或大部分呈乳头状结构。乳头可细长或较粗短,其向肠壁浸润的部分,常可见乳头突出于大小不等的囊状腺腔中。通常乳头的间质较少。乳头表面被覆的上皮多为单层,也可复层,癌细胞的分化程度不一。有人提出根据癌细胞的分化程度可进一步分为高分化和低分化乳头状腺癌,作者认为二者的生物学行为差异并不显著,似无进一步分型的必要。文献报告,乳头状腺癌在结直肠的发生率为0.8%~18.2%,平均为6.7%。
  ②管状腺癌:是结肠癌中最常见的组织学类型,占全部结肠癌的66.9%~82.1%。以癌组织形成腺管状结构为主要特征。根据主腺管结构的分化和异形程度,又可分为3级:
  A.高分化腺癌:癌组织全部或绝大部分呈腺管状结构。上皮细胞分化较成熟,多呈单层衬于腺管腔内,核大多位于基底部,胞浆内有分泌现象,有时呈现杯状细胞分化。
  B.中分化腺癌:癌组织大部分仍可见到腺管状结构,但腺管外形不规则且大小形态各异,或呈分支状;小部分肿瘤细胞呈实性团巢或条索状排列。癌细胞分化较差,异形性较明显。其形成腺管结构者,上皮可排列成假复层,核位置参差不齐且重叠,可直达胞浆顶端,胞浆分泌黏液减少。中分化腺癌是管状腺癌中常见的亚型,约占管状腺癌的70%。
  C.低分化腺癌:此型管状腺癌的腺管结构不明显,仅小部分(1/3以下)呈现腺管状结构,且细胞异形更为明显。其不形成腺管结构的区域,与未分化癌无法区别。此型管状腺癌的生物学行为及预后与未分化癌相似。
  ③黏液腺癌:此型癌肿以癌细胞分泌大量黏液并形成“黏液湖”为特征。在组织学上常可见到2种类型:一种为扩大的囊状腺管状结构,囊内为大片黏液,囊腺管内壁衬以分化良好的单层柱状黏液上皮,有的上皮因囊内充满黏液而呈扁平状,甚至脱落消失。此型黏液腺癌常可伴有部分乳头状腺癌或高分化管状腺癌区。另一种组织学表现为大片黏液湖中漂浮成堆的癌细胞,细胞分化较差,核较大且深染者可呈印戒状。
  ④印戒细胞癌:肿瘤由弥漫成片的印戒细胞构成,不形成腺管状结构。当肿瘤内黏液形成较少时,细胞核可呈圆形,胞浆呈粉红色而缺乏印戒细胞特征,但黏液染色可检出胞浆内之黏液。印戒细胞癌亦可伴有少量细胞外黏液。
  近年来有学者提出将黏液腺癌和印戒细胞癌均归类为黏液腺癌(或黏液癌),将上述黏液腺癌2种组织学结构分别命名为高分化和中分化黏液(腺)癌,印戒细胞癌则为低分化黏液(腺)癌。吕氏等将全国结肠癌协作组收集的459例结直肠黏液癌病理资料按上述分类进行分析后,发现3组的5年生存率有显著性差异。有作者在实际工作中亦发现,前述黏液腺癌中的第2种类型与印戒细胞癌有时混杂存在且互相移行则不易区分,故认为这种分类法还得进一步探索。
  黏液腺癌在结肠癌中所占的百分比国内外差异较大。郑树等收集了国内近10年来报道的7组资料(包括NCG的资料),共计7000余例,黏液癌(包括印戒细胞癌,下同)的发病率为13.4%~26.5%,平均为19.0%,远远高于日本及欧美的4%~10%。黏液癌较多见于青年结肠癌患者,据国内资料统计,在&30岁组的青年结肠癌患者中,黏液癌的发病率为34.3%~47.7%,其中尤以印戒细胞癌为多见;而在&30岁组的患者中仅占12.3%~19.3%。
  ⑤未分化癌:癌细胞弥漫成片或呈团块状浸润性生长,不形成腺管或其他组织结构。癌细胞通常较小,胞浆少,大小形态较一致,有时与淋巴肉瘤不易区分,此时可作网状纤维染色及(责任编辑:Zoey)
白细胞共同抗原(LCA)、CER及角蛋白(Keratin)等免疫组化标记进行鉴别。未分化癌在结肠癌中占2%~3%。
  ⑥腺鳞癌:亦称腺棘细胞癌,此类肿瘤细胞中的腺癌与鳞癌成分混杂相间存在。如果鳞状上皮成分分化成熟,则称腺癌伴鳞状化生,而不应称为腺鳞癌。
  ⑦鳞状细胞癌:结肠癌中以鳞状细胞癌为主要成分者颇为罕见,如发生于直肠下端,需排除肛管鳞状细胞癌累及直肠之可能。
  腺鳞癌和鳞癌在结肠癌中所占的比例均少于1%。
  上述各种不同组织类型的结肠癌具有不同的生物学特性。高分化癌(包括乳头状腺癌)以推进性的生长方式居多,其肿瘤浸润的前缘常有较明显的宿主防御性反应,如淋巴细胞增多,纤维组织增生等。低分化的癌则多呈浸润性生长,肿瘤前缘宿主的防御性反应不明显。作者发现黏液腺癌的间质中淋巴细胞浸润极少或缺如,血管亦少,且间质多呈胶原化透明变性,故认为这类间质可能系肿瘤诱导而形成,并非机体的防御反应表现。
  (4)早期结肠癌、腺瘤癌变和癌旁移行黏膜:
  ①早期结肠癌及大体类型:早期结肠癌是指癌肿浸润深度侵及黏膜下层而未累及固有肌层者。如肿瘤范围限于黏膜层而未累及黏膜肌层,称黏膜内癌。由于结肠黏膜内几乎不存在淋巴管,故此类早期癌一般不发生转移。基于这一现象,有的学者主张结肠没有黏膜内癌,所谓的黏膜内癌宜归类于腺瘤。累及黏膜下层早期结肠癌其淋巴结转移率为5%~10%。
  早期结肠癌的大体类型与早期胃癌相似,可分为下述3型:A.息肉隆起型(Ⅰ型):肿瘤向肠黏膜表面突出,形成长蒂、短蒂或广基型之隆起。该型肿瘤多为黏膜内癌。B.扁平隆起型(Ⅱ型):肉眼观有如分币状,微隆起于表面。此型亦大多为黏膜内癌。C.扁平隆起伴溃疡型(Ⅲ型):眼观如小盘状,中央微凹形成溃疡,边缘略隆起。此型多为黏膜下层癌。
  约75.5%早期癌发生于直肠,这可能与直肠较其他肠段容易检查,病变较易发现有关。0.5~6cm不等,体积&2cm者以黏膜下层癌居多。大体类型以息肉隆起型为最多,占90%,其中又以广基型为多见。广基型的基底部常见癌组织浸润。早期癌的组织类型以管状腺癌特别是中分化腺癌为最多见,且与大体类型有一定的相关性,Ⅰ、Ⅱ型早期癌以高、中分化腺癌为多见,Ⅲ型以低分化癌为多见。
  活检标本不能确定早期癌,只有将手术切除之肿瘤病灶全部切取制片观察后才能诊断。
  ②结肠癌的组织发生:有关结肠癌的组织发生长期以来存在2种观点:一类主张所有的结肠癌均系腺瘤恶变转化而来,即腺瘤-癌序列说(adenoma-cancer-sequence);另一类认为结肠癌除了可发生于腺瘤的基础上外,也可直接发生于没有腺瘤的黏膜,即起源于平坦黏膜(de
novo),或异形增生-癌序列说(dysplasia-carcinoma
sequence)。近年来对结肠癌病理标本的研究显示,39.8%为浸润溃疡型或浸润型癌,在该型结肠癌中仅0.5%可以见到残留之腺瘤组织;而隆起型和局限溃疡型中25.8%可找到残留之腺瘤成分。后者的检出率又与肿瘤的体积有关,在&2cm的肿瘤中腺瘤的检出率高达83%。因此,该作者认为结肠癌的发生有2种方式,浸润型及浸润溃疡型结肠癌起源于平坦黏膜,而隆起型和局限溃疡型主要发生于腺瘤的基础上。
  在讨论结肠癌组织发生问题时,还应提及结肠癌的多中心生长这一现象。肿瘤的多中心性生长并非结肠癌所特有,但结肠癌的多中心性发生不罕见。据报道,多发性原发性癌的发现率占结肠癌的1.5%~2.5%。第三军医大学第三医院报道多发原发癌竟占同期结肠癌的10.53%。这一现象应引起肿瘤临床工作者的高度重视,不论是内科、外科还是病理科医师,在结肠癌的术前、术中及术后检查中,应注意是否有多发原发癌灶的存在,以免漏诊。
  ③腺瘤癌变的诊断标准:有关腺瘤癌变的标准国内外差异较大,总的趋势是欧美学者诊断癌变的标准较严格,往往强调有浸润时才能确定为癌;而日本学者常常把重度异形增生诊断为癌,国内学者对腺瘤癌变的标准提出了建议,并经全国结肠癌病理协作组研究后,同意采纳。
  ④原位癌诊断标准:
  A.部分腺管或绒毛的上皮细胞呈低柱状或多边形并有明显异形性,核显著增大变圆,极性消失,核仁大而明显,核分裂象多见,并出现病理性核分裂。
  B.黏膜下浸润癌:癌变组织穿透黏膜肌层侵入黏膜下组织,但未累及固有肌层者。肿瘤组织一旦侵入固有肌层,即为进展期结肠癌。
  在实际工作中,癌变的诊断标准往往难以做到完全统一,但腺瘤与早期癌的处理原则是相同的,即:黏膜内癌或黏膜下癌仅侵及息肉状腺瘤的顶部或茎部者,作腺瘤蒂根部切除即可;如癌组织已浸润至瘤蒂根部,则通常应考虑作根治性切除。故不论外科医师还是病理科医师在处理这类腺瘤时,都必须十分重视腺瘤茎底部及侧切缘的侵犯情况。
  C.结肠癌癌旁移行黏膜:自70年代英国著名病理学家Philipe提出结肠癌癌旁存在移行黏膜(transitional
mucosa,TM),并认为该黏膜是结肠癌癌前病变这一概念以来,引起了肿瘤病理学界的广泛重视,但对移行黏膜是否癌前病变这一本质,迄今仍存在着不同的看法。近年来,许多学者从形态学、超微结构、形态定量检测、黏液组织化学及免疫组化等多个角度对移行黏膜的特点及本质进行了研究,发现移行黏膜在形态及功能等方面确实与正常黏膜有所不同,表现为:移行黏膜中的腺体扩张、延长、扭曲或分支,腺上皮细胞体积增大;细胞内唾液酸黏蛋白含量明显增加,硫酸黏蛋白减少或消失;癌胚抗原(CEA)的检出率高于正常黏膜并可出现于胞浆内;用结肠癌的单克隆抗体(McAb)MC3,MC5,CL-2,CL-4等标记,移行黏膜的阳性率显著高于正常黏膜。此外,移行黏膜上皮细胞核内DNA含量与癌细胞近似,其中三倍体、四倍体甚至超四倍体的细胞数量明显增多,类似癌细胞的倍体类型。国内郭氏等还进一步分析了移行黏膜分布与结肠癌预后的关系,发现移行黏膜分布范围越广,肿瘤的组织学分化愈差,患者的Dukes分期亦愈晚。根据移行黏膜的上述特点,目前多数学者认为移行黏膜是细胞发生了异常分化的黏膜,这种变化为炎症所致,亦可能是肿瘤形成过程所表现的异型增生。因此,对活检标本内发现移行黏膜的患者应追踪观察,以发现早期结肠癌。
  3.临床病理分期
肠癌的预后尽管受许多因素影响,但最有意义的是癌肿在肠壁浸润深度和肠周淋巴结及远处有无转移。正如Dukes在1928年提出“结肠癌的存活情况和病变在肠壁的浸润情况及后来的淋巴结受累情况密切相关”。随后Dukes首先根据这两项指标,对215例直肠癌进行分析,提出了1个颇有意义的临床病理分期方案,被大多数学者所赞同。在具体应用中又累经修正,称改良Dukes分期方案。
  (1)Dukes分期():
  A期:肿瘤限于肠壁。
  B期:肿瘤侵及肠周组织,但无淋巴结转移。
  C期:C1:肿瘤侵及肠周组织,有血管结扎处以下淋巴结转移。
  C2:肿瘤侵及肠周组织,有血管结扎处以上淋巴结转移。
  (2)Kirkline改良Dukes分期(1949):Kirkline把DukesA期进一步分为A、B1和B2
3期,提出了原位癌,突出肌层在肿瘤扩散中的意义,合并C1和C2为C期,但未包括肠周组织浸润及远隔转移的病例。
  A期:肿瘤仅侵及黏膜。
  B期:B1:肿瘤浸润肌层,但未穿透。
  B2:肿瘤已穿透肌层。
  C期:肿瘤侵犯部分肠壁或肠壁全层伴淋巴结转移。
  (3)Astler改良Dukes分期(1954):
  A期:肿瘤仅累及黏膜。
  B1期:肿瘤浸润肌层,但未穿透。
  B2期:肿瘤已穿透肌层。
  C1期:肿瘤限于肠壁伴淋巴结转移。
  C2期:肿瘤已穿透肠壁伴淋巴结转移。
  Astler改良Dukes分期和Kirkline方案比较,除具有Kirkline分期优点外,突出了浆膜浸润的意义。但Astler方案并未包括癌已穿透肠壁无淋巴结转移和远隔转移的病例。Astler改良Dukes分期已为美国大多数文献所采用。
  (4)Alan改良Dukes分期(1978):Alan改良Dukes分期以Wood观察预后的指标为基础,依据他自己100例结肠癌病例分析结果,提出1个简明易懂、应用方便的改良方案。分期中有淋巴结转移者5年生存率为30%~40%,无淋巴结转移者为56%~100%,但本方案未对侵犯邻近脏器的病例作出估计。
  A1:黏膜下层以上,淋巴结转移(-)。
  A2:黏膜下层以上,淋巴结转移( )。
  B2:肌层,淋巴结转移(-)。
  B2:肌层,淋巴结转移( )。
  C1:肠壁全层,淋巴结转移(-)。
  C2:肠壁全层,淋巴结转移( )。
  D:远隔转移。
  (5)AJC分期(1979):自1959年国际抗癌联盟(UICC)提出TNM肿瘤临床分期系统以来,人体主要脏器的癌肿都先后按该分期原则列出具体分期方案,唯结肠癌由于病变难以估计,一直作为例外未能采用。1959年美国癌肿分期和结果报告联合会(AJC)对TNM分期原则应用于结肠癌作了深入研究,但内容有别于其他肿瘤。“T”指肿瘤在肠壁和肠周浸润情况,而不像其他肿瘤作为癌结大小的标志。1982年Beahrs提供的具体方案如下:
  ①TNM标准:
  T:原发癌直接浸润范围。
  Tx:癌肿浸润肠壁深度不能肯定。
  To:临床未发现肿瘤。
  Tis:组织学检查为原位癌。
  T1:癌局限于黏膜或黏膜下层。
  T2:癌浸润限于肠壁,但未穿透。
  Ta:部分固有肌层浸润。
  Tb:全部固有肌层浸润。
  T3:癌浸润肠壁全层,伴有或无侵犯邻近组织或脏器,有或无瘘管存在。
  T4:癌肿直接扩散的范围已超出邻近组织和脏器。
  ( )T:多发性原发癌,其中最大肿瘤用上述规定描述,肿瘤数目填入括号内。
  N:淋巴结转移情况。
  Nx:无法估计。
  No:不认为有淋巴结转移。
  N1:邻近原发病变的1~3个局部淋巴结转移( )。
  N2:系膜切缘外或血管结扎线外的区域淋巴结转移( )。
  N3:转移淋巴结部位不确切,淋巴结检查数( ),转移淋巴结数( )。
  M:远隔转移情况。
  Mx:无法估计远隔转移情况。
  Mo:远隔转移不清楚。
  ML:有远隔转移,转移部位_________。
  ②AJC肠癌分期方案:
  0期:Tis N0 M0 组织学检查为原位癌。
  ⅠA期:T1 N0 M0 癌限于黏膜或黏膜下,无淋巴结及远隔转移。
  ⅠB期:T2 N0 M0 癌限于肠壁。
  T2 Nx M0
  Ⅱ期:T3 N0 M0 癌浸润肠壁全层及邻近结构,无淋巴结及远隔转移。
  Ⅲ期:any T N1~3 M0 癌侵犯肠壁任何层次,伴区域淋巴结转移。
  T4 anyN M0 癌浸润超相邻组织或浸润近邻器官,不伴局部淋巴结转移。
  Ⅳ期:any T anyN ML 癌侵犯肠壁任何层次,有或无淋巴结转移,已有远隔转移。
  (6)全国结肠癌协作会议分期(1978,杭州):我国学者于1978年在杭州召开的全国部分省市结肠癌协作组会议上,对各种Dukes分期的改良方案进行了对比分析,提出了我国的Dukes分期的改良方案。
  Ⅰ期:0 病灶限于黏膜(包括原位癌)可作局部切除。
  1 病灶侵犯黏膜下层(早期浸润癌)。
  2 病灶侵犯肌层。
  Ⅱ期: 病灶侵及浆膜或侵犯肠周组织和器官,尚可切除或整块切除。
  Ⅲ期:1 伴病灶附近淋巴结转移(肠上或肠旁淋巴结)。
  2 伴供应血管周围及系膜切缘附近淋巴结转移尚可作根治切除。
  Ⅳ期:1 伴远处脏器转移(肝、肺、骨、脑)。
  2伴远处淋巴结广泛转移(左锁骨上),或供应血管根部淋巴结广泛。
  转移,无法全部切除(主动脉前或旁和髂内血管淋巴结等)。
  3 伴腹膜广泛扩散,无法将其全部切除。
  4 病灶已广泛浸润邻近脏器,无法切除。
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