盐酸吉西他滨原料药开发研究--《南京理工大学》2011年硕士论文
盐酸吉西他滨原料药开发研究
【摘要】：盐酸吉西他滨,化学名(+)-2’-脱氧-2’,2’-二氟胞嘧啶盐酸盐,是一种重要的新型抗肿瘤药,首先由美国Eli Lilly公司开发研制。临床的适应症：非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体肿瘤。本文旨在寻求一条适合进行工业化生产盐酸吉西他滨的工艺路线。
采用2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-α-甲磺酸酯(α-核糖甲磺酸酯)作为起始物料,与双(三甲基硅烷基)胞嘧啶进行立体选择性糖基化反应,再脱保护、成盐和精制得到产品。反应过程选择双(三甲基硅烷基)胞嘧啶与α-核糖甲磺酸酯当量比大于10、反应温度115℃-120℃、反应时间5-7 h,优选出六甲基二硅氮烷作为溶剂,减少了溶剂种类,这种工艺制备的β-二氟胞苷物的纯度达99.0%以上。以甲醇为脱保护过程溶剂,控制pH值10-11,65℃回流温度下反应5-7 h得到吉西他滨；在乙醇中盐酸调节pH值0-1析出盐酸吉西他滨粗品。粗品用水在60℃下高浓度溶解,活性炭脱色过滤后,减压浓缩析晶得到盐酸吉西他滨产品,反应总收率达到56.8%(以2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-α-甲磺酸酯计),产品含量达99.0%以上。
对各步反应机理进行探讨,并对分别用红外光谱、核磁共振氢谱、碳谱、质谱以及元素分析所得化合物进行了表征,与中检所对照品进行对比,证实所制备的样品为盐酸吉西他滨。
本合成研究工艺为盐酸吉西他滨的产业化生产提供了科学依据,具有重要的推广应用价值。
【关键词】：
【学位授予单位】：南京理工大学【学位级别】：硕士【学位授予年份】：2011【分类号】：TQ463.53【目录】：
Abstract6-9
1 绪论9-14
1.1 盐酸吉西他滨的介绍9-12
1.1.1 盐酸吉西他滨的名称与结构9
1.1.2 盐酸吉西他滨的作用机理9-10
1.1.3 盐酸吉西他滨的临床应用10-12
1.1.4 盐酸吉西他滨的市场情况12
1.2 本课题研究目的及内容12-14
2 盐酸吉西他滨合成工艺路线的选择14-21
2.1 盐酸吉西他滨合成研究进展14-20
2.1.1 二氟呋喃核糖合成的发展15-16
2.1.2 糖苷化学合成的发展16-20
2.2 盐酸吉西他滨合成方法的工艺路线选择20-21
3 盐酸吉西他滨小试合成研究21-49
3.1 双(三甲基硅烷基)胞嘧啶的合成21-24
3.1.1 原料试剂21
3.1.2 实验操作21-22
3.1.3 结果与讨论22-24
3.2 2-脱氧-2,2-二氟-3,5-二苯甲酰基-β-胞苷的合成24-31
3.2.1 原料试剂24
3.2.2 实验操作24-26
3.2.3 结果与讨论26-31
3.3 吉西他滨的合成31-34
3.3.1 原料试剂31-32
3.3.2 实验操作32
3.3.3 结果与讨论32-34
3.4 盐酸吉西他滨的合成34-36
3.4.1 原料试剂35
3.4.2 实验操作35
3.4.3 结果与讨论35-36
3.5 盐酸吉西他滨精制36-37
3.5.1 原料试剂36
3.5.2 实验操作36
3.5.3 结果与讨论36-37
3.6 盐酸吉西他滨的结构确证37-47
3.6.1 理化性质38
3.6.2 元素分析38
3.6.3 红外吸收光谱38-40
3.6.4 质谱40-41
3.6.5 核磁共振波谱41-47
3.7 工艺研究总结47-49
3.7.1 起始原料选择47
3.7.2 β-二氟胞苷物制备优势47-48
3.7.3 吉西他滨碱基物制备48
3.7.4 盐酸吉西他滨粗品制备48
3.7.5 盐酸吉西他滨精制48-49
4 盐酸吉西他滨合成的中试研究49-53
4.1 中试工艺流程49-50
4.2 中试主要设备流程50
4.3 中试物料50-51
4.4 2-脱氧-2,2-二氟-3,5-二苯甲酰基-β-胞苷(简称:β-二氟胞苷物)的生产51
4.4.1 主要设备及配置51
4.4.2 生产操作51
4.5 盐酸吉西他滨粗品制备51-52
4.5.1 主要设备及配置51
4.5.2 生产操作51-52
4.6 盐酸吉西他滨精制52
4.6.1 主要设备及配置52
4.6.2 生产操作52
4.7 中试三废处理52
4.8 中试工艺研究总结52-53
5 结论与展望53-55
5.1 研究结论53
5.2 本课题创新点53-54
5.3 研究展望54-55
参考文献56-58
欢迎：、、)
支持CAJ、PDF文件格式
【参考文献】
中国期刊全文数据库
管忠震,陈茹琴,徐光川,李宇红,许立功,李龙云,刘叙仪,廖美琳,李金瀚;[J];癌症;1999年03期
徐蕾,罗荣城;[J];重庆医学;2005年03期
范少华,崔玉民;[J];化学教育;2004年02期
朱志霞;张为民;;[J];广东医学;2009年07期
尤长宣,罗荣城;[J];国外医学(肿瘤学分册);2000年05期
张忠云,孙忠全;[J];国外医学(泌尿系统分册);2004年06期
乔华;[J];河南肿瘤学杂志;2003年06期
应荣;黄健;郭红云;;[J];精细化工中间体;2008年05期
周勇;孙爱丽;李伟;韩凌;;[J];精细石油化工;2009年03期
王继荣,周智敏,陆彬彬,李娟,潘勤,施为建,王朝霞,王科明;[J];肿瘤防治杂志;2002年01期
【共引文献】
中国期刊全文数据库
路常东;;[J];中医药临床杂志;2008年03期
冷一欣;崔浩;夏叶;黄春香;苏健;;[J];安徽农业科学;2009年16期
张华满;朱熙君;李凌云;许圣云;胡慧;王国红;;[J];安徽医学;2009年05期
彭丽娟;;[J];安徽医药;2007年05期
张华满;朱熙君;陈学东;孙军;;[J];安徽医药;2008年08期
秦自科,杨光伟,周芳坚,韩辉,刘卓炜,周宁宁,吴志刚;[J];癌症;2004年12期
倪秉洁;[J];癌症进展;2005年03期
翟云芝,郑荣生;[J];蚌埠医学院学报;2005年05期
夏晓阳;叶爱和;陈爱民;尤冬山;;[J];蚌埠医学院学报;2007年05期
张勇;钱可宝;李高峰;;[J];重庆医学;2007年19期
中国重要会议论文全文数据库
王瑞;阎新豪;陈华;李小六;;[A];中国化学会第26届学术年会化学生物分会场论文集[C];2008年
郑爱华;刘鹏;;[A];全国生物医药色谱及相关技术学术交流会（2012）会议手册[C];2012年
郭彦琨;张渊;刘皋林;;[A];2013年中国临床药学学术年会暨第九届临床药师论坛论文集[C];2013年
中国博士学位论文全文数据库
赵宝娟;[D];天津大学;2009年
朱红元;[D];天津大学;2009年
王泽云;[D];大连理工大学;2010年
中国硕士学位论文全文数据库
王玉栋;[D];郑州大学;2010年
马翔;[D];山东大学;2010年
李飞龙;[D];安徽医科大学;2011年
蒋锋;[D];南京理工大学;2011年
朱珍;[D];华南理工大学;2011年
倪尉;[D];华中科技大学;2010年
吴兆军;[D];北京化工大学;2011年
王建琨;[D];河南师范大学;2011年
夏超;[D];河南师范大学;2011年
孙海龙;[D];黑龙江大学;2011年
【二级参考文献】
中国期刊全文数据库
管忠震,陈茹琴,徐光川,李宇红,许立功,李龙云,刘叙仪,廖美琳,李金瀚;[J];癌症;1999年03期
苗劲蔚,孔为民,牛巨伟,张卫华,邓小虹;[J];北京医学;2004年04期
徐蕾,罗荣城;[J];重庆医学;2005年03期
叶萍;李兆申;张文俊;刘枫;施新岗;;[J];第二军医大学学报;2006年10期
孙明,杨宇如,李虹,陈一戎,王志平,卢一平,魏强,岳中瑾;[J];第一军医大学学报;2004年09期
吴瑾,乔文波,张清媛;[J];中国肺癌杂志;2003年03期
程晶,伍钢,吴红革;[J];中国肺癌杂志;2004年05期
丁昂,童赛雄,靳大勇,张逖;[J];肝胆胰外科杂志;2004年01期
薛圣留,潘宏铭;[J];国外医学(肿瘤学分册);2004年07期
张忠云,孙忠全;[J];国外医学(泌尿系统分册);2004年06期
【相似文献】
中国期刊全文数据库
王英华;王星海;仇缀百;;[J];中国医药工业杂志;2007年04期
黄君勤;孔俐文;;[J];中国抗生素杂志;2010年01期
陈林;胡文波;李谢;陈磊;;[J];化工时刊;2011年02期
;[J];精细化工原料及中间体;2008年09期
长健;;[J];证券导刊;2010年23期
;[J];医药工程设计;2009年02期
;[J];;年期
;[J];;年期
;[J];;年期
;[J];;年期
中国重要会议论文全文数据库
牛立志;何丽华;周亮;胡以则;左建生;徐克成;;[A];中国(第七届)肿瘤微创治疗学术大会暨世界影像导引下肿瘤微创治疗学会成立筹备大会论文汇编[C];2011年
孙华君;黄磊;黄玉凤;;[A];2010年中国药学大会暨第十届中国药师周论文集[C];2010年
杨军炎;顾小丽;;[A];2010年江苏省药学大会暨第十届江苏省药师周大会论文集[C];2010年
中国重要报纸全文数据库
白铭波　记者
王大波;[N];哈尔滨日报;2010年
黄金昶　李颖辉
张代钊（卫生部中日友好医院肿瘤科主任医师
黄金昶）;[N];中国医药报;2009年
本报首席记者
陈洋;[N];黑龙江经济报;2010年
王耀翠;[N];中国高新技术产业导报;2011年
慕欣;[N];医药经济报;2011年
中国硕士学位论文全文数据库
周健;[D];南京理工大学;2011年
蒋锋;[D];南京理工大学;2011年
范玮;[D];郑州大学;2009年
潘芳芳;[D];浙江工业大学;2013年
刘晓鹏;[D];南京理工大学;2012年
张海城;[D];浙江大学;2013年
&快捷付款方式
&订购知网充值卡
400-819-9993
《中国学术期刊（光盘版）》电子杂志社有限公司
同方知网数字出版技术股份有限公司
地址：北京清华大学 84-48信箱 知识超市公司
出版物经营许可证 新出发京批字第直0595号
订购热线：400-819-82499
服务热线：010--
在线咨询：
传真：010-
京公网安备75号无法找到该页
无法找到该页
您正在搜索的页面可能已经删除、更名或暂时不可用。
请尝试以下操作：
确保浏览器的地址栏中显示的网站地址的拼写和格式正确无误。
如果通过单击链接而到达了该网页，请与网站管理员联系，通知他们该链接的格式不正确。
单击按钮尝试另一个链接。
HTTP 错误 404 - 文件或目录未找到。Internet 信息服务 (IIS)
技术信息（为技术支持人员提供）
转到 并搜索包括&HTTP&和&404&的标题。
打开&IIS 帮助&（可在 IIS 管理器 (inetmgr) 中访问），然后搜索标题为&网站设置&、&常规管理任务&和&关于自定义错误消息&的主题。吉西它滨新农合可以报销吗？_百度知道
吉西它滨新农合可以报销吗？
您的回答被采纳后将获得：
系统奖励20（财富值+经验值）+难题奖励20（财富值+经验值）
我有更好的答案
这个药属于乙类药，应该是可以报销的，如果参加医保了能不能报销要根据当地的医疗政策
其他类似问题
为您推荐：
等待您来回答
下载知道APP
随时随地咨询
出门在外也不愁您的位置： &
宫颈癌术前新辅助化疗27例分析
优质期刊推荐非小细胞肺癌吉西他滨方案化疗相关耐药标志物RRM1的研究进展_图文_百度文库
两大类热门资源免费畅读
续费一年阅读会员，立省24元！
非小细胞肺癌吉西他滨方案化疗相关耐药标志物RRM1的研究进展
||文档简介
总评分2.6|
&&研​究​进​展
阅读已结束，如果下载本文需要使用1下载券
想免费下载本文？
下载文档到电脑，查找使用更方便
还剩1页未读，继续阅读
你可能喜欢}