阿尔茨海默症认知功能减退的新致病蛋白
作者：Heisenberg
哥本哈根，丹麦——众所周知，β-淀粉样蛋白和tau蛋白是导致阿尔茨海默症（AD）的常见蛋白质，然而，研究人员最近发现了除此之外的第三种蛋白质。 研究人员通过对340名AD患者的大脑进行尸检发现，一个TDP-43蛋白和认知功能减退及海马和皮层的萎缩具有相关性，但这一过程在Braak分期早期时更为明显，并且与淀粉样蛋白沉积无关。 梅奥诊所的Josephs医生指出，这些研究结果表明，TDP-43加剧了AD中的记忆减退及海马萎缩，并且它还能抑制认知的“回弹现象”，TDP-43在阿尔茨海默症的认知功能减退中发挥了重要作用，并且应该被作为一个新的治疗靶标蛋白。 Joseph医生的同事、梅奥诊所放射科副教授Whitwell博士在2014年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）中讨论了上述研究结果。第三种蛋白 研究人员指出，β-粉样蛋白和tau蛋白通常被认为是检测AD的标识蛋白。但是，在2006年，研究人员首先检测出了TDP-43蛋白。 它有43 kDa 大小，是TAR DNA结合蛋白，以一种不同寻常的形式出现于额颞叶痴呆及肌萎缩性脊髓侧索硬化（ALS）患者中。Whitwell博士指出“我们后来又发现阿尔海茨默病患者的大脑中也存在TDP-43蛋白。” 这项研究的目的是探讨TDP-43是否与AD的临床及神经影像学特征相关，包括记忆损害及海马萎缩。研究者通过研究342名被诊断为Braak 四期到六期的死亡患者来阐述以上问题。 研究者根据患者生前认知功能是否受损将其分成了两组。今年早些时候，该研究小组报道57%的患者，大约195例中检测出了TDP-43，并且该蛋白出现时比没有时发生痴呆疾病的概率高出十倍。 在这342名患者中，有133名在生前接受了2次MRI检查，每次有大约3年的间隔，这样研究人员可以进行更长时间的观察。 研究者测定了患者大脑海马和外侧颞叶皮层中TDP-43是否存在及其分布，通过张量形态测定法来测定海马和皮层的萎缩程度。 研究者发现，在海马回中，TDP-43的出现与海马萎缩密切相关，其他的因素，比如海马中的tau蛋白、淀粉样蛋白负荷、路易小体及死亡年龄都无相关性。 在皮质中，tau蛋白和TDP-43两者均与皮质萎缩相关，死亡年龄也是这样。Whitwell博士称“事实上，我们发现tau蛋白比TDP-43相关性更强，所以这两个蛋白在皮质中都很重要。” 考虑到其他潜在混淆因素，TDP-43在AD中与认知下降，记忆衰退和海马萎缩有很大影响，在Braak分期较早时更为显著。Whitwell博士同时指出“我们发现这些差异在Braak分期较早时更显著。” 这些观点发表于2014年6月的动脉硬化杂志。 “所以，问题就变成了，我们是否可以将TDP-43作为这些患者的治疗靶点，并尽量减缓疾病的进程？”Whitwell博士指出“如果我们能消除TDP-43，或防止其积累的话，或许我们可以减缓海马萎缩或AD的其他认知功能下降”。 研究人员计划接下来将研究处于疾病早期阶段的患者，Whitwell博士指出，“我认为我们应该回过头去研究那些含有tau蛋白更少的病情较轻的患者，探讨TDP-43何时开始发挥作用，并通过研究疾病的整个过程来获取有价值的信息”。罗塞塔石碑 阿尔茨海默氏症协会医疗和科学顾问委员会主席，纽约大学精神病学和细胞生物学教授，大脑老化综合中心前主任Nixon医学博士主持了该研究的记者招待会。 Nixon博士指出，阿尔茨海默症TDP-43的研究结果来自先前对ALS和额颞叶痴呆进行的研究，这些研究已表明，TDP-43参与了神经退行性病变的病理过程。现在的研究重点是该蛋白在此病理过程中是如何起作用的。 Nixon博士认为研究发现AD患者中该蛋白发生聚集，并且与认知功能恶化有关，这给研究人员带来两点提示。 首先，该蛋白在AD中扮演了重要角色，其次，多种不同的疾病可能会有相同的病理机制，研究人员可以通过多种渠道发现这种共同的机制。这样做有助于发现新的治疗靶点。 Nixon博士指出，相对于研究具体的靶点，研究更靠近下游的物质可能更有意义，这些物质可能不仅在该疾病中发挥作用，也可能参与了其他多种疾病的病理过程。 他认为，该蛋白堪称罗塞塔石碑，它宏观的展现了神经退行性病变在不同疾病中如何发挥作用。这种新蛋白质的发现也可以解释为什么只针对淀粉样蛋白和tau蛋白进行治疗并不完全有效。 Nixon博士认为，目前该疾病领域大多数人都认可AD是一种多因素疾病，肯定包括淀粉样蛋白和tau蛋白的参与，但这可能不足以解释该疾病所有的表现形式，更重要的是要研究出一种即使在预防阶段也完全有效的治疗方式。 因此研究人员需要探寻一种新的蛋白质，能全方位的展现AD的病理和发病机制，只有对该疾病进行全方位的治疗，才有可能取得全面有效的治疗效果。丁香园精神频道已开通微信订阅号 关注即可获得 5 个叮当
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关注丁香园微信号中国科学家首次获揭示阿尔茨海默症发病蛋白的精细结构
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清华大学施一公教授研究组在世界上首次揭示了与阿尔茨海默症（Alzheimer’s Disease，AD）发病直接相关的人源γ分泌酶复合物（γ-secretase）的精细三维结构
图为人源&分泌酶复合物（&-secretase）的精细三维结构。
为理解&分泌酶复合物的工作机制以及阿尔茨海默症的发病机理提供了重要线索，在人类对该病的研究历史上迈出了关键的一步，填补了空白。该成果以长文的形式由英国《自然》杂志于6月29日在线发表。
施一公教授研究组获得人源&分泌酶复合物（&-secretase）的精细三维结构之后，立即受到世界科学界的关注，在该成果发表之前已多次受邀在世界顶尖国际会议上做报告，引起国际学术界的&震惊&，《细胞》、《科学》等期刊罕见地主动邀请施一公教授投稿。
阿尔茨海默症又称老年痴呆症，是一类神经退行性疾病，临床表现为脑组织切片中出现淀粉样斑块，神经元逐渐死亡，认知和记忆能力受损，大脑功能逐渐丧失，病人逐渐丧失独立生活能力，最后脑功能严重受损直至死亡。美国前总统里根和英国前首相撒切尔夫人都罹患该疾病。据不完全统计，我国目前大约有500万阿尔茨海默症患者，占世界发病总数的四分之一。由于缺乏特效药物，该疾病不但给病人及家属造成极大痛苦，也同时带来沉重的社会负担。
此前的研究表明，阿尔茨海默症的发生和大脑中淀粉样斑块的形成密切相关。淀粉样斑块是由膜整合蛋白酶复合物&-secretase异常切割&淀粉样前体蛋白&APP （amyloid precursor protein）而产生过量易聚集的A&42肽段所致。&-secretase分泌酶复合物可以理解成细胞膜上的一个蛋白酶体，或者更通俗地形容为蛋白垃圾粉碎机。它的主要作用是降解细胞膜上的一些蛋白，把它降解成小的片段，让人体再吸收、再利用。&-secretase分泌酶复合物是由四个膜整合蛋白组成的包含19次跨膜螺旋的复合体，包括Presenilin （PS1）， Aph-1， Pen-2和Nicastrin四个亚基，其中早老素Presenilin是执行酶活功能的膜整合蛋白酶（intramembrane protease）活性亚基。目前已经在早老素Presenilin上鉴定出150多个与阿尔茨海默症有关联的氨基酸突变。因此，解析&-secretase的三维结构，并在此基础上理解其正常工作及致病机理，不仅具有重大科学意义，也将对阿尔茨海默症的药物研发起到重要的指导作用。
获得&分泌酶复合物（&-secretase）的三维结构是目前世界生命科学领域最热门的研究课题之一，世界上多达几十个实验室都在进行科研攻关，但十几年来都未有收获。膜蛋白的结构生物学研究极具挑战性。要进行结构鉴定，最关键的一步是获得纯度高、化学性质均一稳定、有活性的&-secretase复合物。施一公教授在清华大学建立实验室之后立即针对这个难题启动攻坚。经过大量系统的尝试，以及对表达和纯化方法的不断改造和优化，他们历经数年最终利用瞬时转染技术在哺乳动物细胞中成功过量表达并纯化出纯度好、性质均一、有活性的&-secretase复合体。通过与英国MRC分子生物学实验室合作，对获得的复合物样品进行了冷冻电镜（Cryo-EM）分析和数据收集，最终获得了分辨率达到4.5埃的&-secretase复合物三维结构。
这项研究成果让人类第一次看到了&-secretase的真实形状、组成和几乎所有的蛋白质二级结构（&-螺旋和&-折叠）。该结构显示，&-secretase膜内部分呈马蹄型，全部19个跨膜螺旋清晰可辨。在胞外区有一个分子量较大、分辨率相对更高的结构域，即负责底物识别的Nicastrin亚基的胞外结构域，其原子结构模型得到构建，并初步显示出底物结合的可能位点。
施一公教授组之所以能在阿尔茨海默症研究的世界竞争中胜出，源于他领导的实验室的长期积累、实验室严密的科学训练以及合作者的支持。十年磨一剑，在过去10年的时间里，施一公教授研究组引领着整个蛋白质受控膜内水解（Regulated Intramembrane Proteolysis， RIP）结构生物学研究领域的发展。
膜整合蛋白酶主要负责蛋白质受控膜内水解这一重要生理过程，即跨膜肽链在磷脂双分子层中被膜整合蛋白酶水解剪切的反应。这是二十年前被发现的一个重要的细胞信号转导过程，在从细菌到人类的各种生物体内广泛存在，并参与了生物体发育、胆固醇代谢、胁迫反应等生命活动。膜整合蛋白酶包括三大类蛋白，即丝氨酸蛋白酶Rhomboid，金属蛋白酶S2P以及天冬氨酸蛋白酶Presenilin和SPP。他们从细菌研究入手，先后解析了细菌Rhomboid同源蛋白GlpG，古细菌S2P同源蛋白，以及古细菌Presenilin同源蛋白的晶体结构并揭示了这些膜整合蛋白酶的工作机理。2007年底全职回到清华后，施一公领导的实验室将该研究作为最重要的课题，最终获得了人源&-secretase复合物的三维结构，将该领域研究又向前推进了重要的一步。
依据该三维结构，世界科学界对阿尔茨海默症的研究将向前跨出一大步，开启一个新的研究篇章。施一公教授研究组也将继续加深研究领域，进一步提高&分泌酶复合物的分辨率，捕捉&-Secretase的完整的工作过程。&将来我们拿到了更高分辨率&分泌酶复合物的结构，我们可以非常精细地解释，任何一个引起老年痴呆症突变的氨基酸突变是如何导致&分泌酶复合物切割A&42的肽段，这样，我们就可以根据结构来设计药物分子，这是一种愿景吧&。施一公说。
该论文的第一作者卢培龙是生命学院博士研究生。共同第一作者白晓晨博士曾经师从生命学院隋森芳院士，先后获得清华大学学士和博士学位后在剑桥MRC分子生物学实验室Sjors H.W. Sheres课题组从事博士后研究。共同第一作者马丹也是生命学院博士研究生。此外，清华大学生命学院在读博士研究生谢田、闫创业、孙林峰、杨光辉、赵艳雨和周瑞也对本研究做出重要贡献。
本工作获得了科技部、国家自然科学基金委、清华-北大生命科学联合中心的经费支持。
原文链接：http://www./publish/news/_.html
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首次揭示阿尔茨海默症致病蛋白结构
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法制晚报讯（文并摄/记者 马晓晴）今天上午，记者从清华大学获悉，著名结构生物学家、中科院院士、清华大学教授施一公研究组在世界上首次揭示了阿尔茨海默症（俗称老年痴呆症）发病直接相关的人源γ分泌酶复合物的精细三维结构，为理解γ分泌酶复合物的工作机制及阿尔茨海默症的发病机理提供了重要线索。该成果于6月29日在英国《自然》杂志在线发表。
原标题：首次揭示阿尔茨海默症致病蛋白结构人源γ分泌酶空间结构图施一公在发布会现场法制晚报讯（文并摄/记者 马晓晴）今天上午，记者从清华大学获悉，著名结构生物学家、中科院院士、清华大学教授施一公研究组在世界上首次揭示了阿尔茨海默症（俗称老年痴呆症）发病直接相关的人源γ分泌酶复合物的精细三维结构，为理解γ分泌酶复合物的工作机制及阿尔茨海默症的发病机理提供了重要线索。该成果于6月29日在英国《自然》杂志在线发表。成果发布“这是我职业生涯上，最重要的突破”今天上午，在清华大学召开的发布会上，施一公教授展示了阿尔茨海默症发病直接相关的人源γ分泌酶复合物的精细三维结构。他在介绍他的研究组成果时表示，此前的研究表明，阿尔茨海默症的发生和大脑中淀粉样斑块的形成密切相关。淀粉样斑块是由膜整合蛋白酶复合物γ分泌复合酶异常切割“淀粉样前体蛋白”APP而产生过量易聚集的Aβ42肽所致。γ分泌酶复合物可以理解成细胞膜上的一个蛋白酶体，或者更通俗地形容为垃圾粉碎机。它的主要作用是降解细胞膜上的一些废物蛋白，把它降解成小的片段，让人体再吸收、再利用。获得γ分泌酶复合物的三维结构是目前世界生命科学领域最热门的研究课题之一，世界上几十个实验室都在进行科研攻关，但几十年都未有收获。此前，外国科学家只能将蛋白酶解析到12埃的分辨率，而此次施一公教授对获得的复合物样品进行了冷冻镜分析和数据收集，最终获得了分辨率达4.5埃的γ复合物三维结构，更进一步地分析出了其三维结构。施一公表示，此前世界上已经在阿尔茨海默症的功能性方面获得了突破，但此次空间结构上的解析还为首次，“这是我职业生涯上，最重要的突破。”“好比国外科学家在100米外看一个馒头，而我们在5米外看一个馒头，我们的目标是做更精细的解析，希望未来能在10厘米外看一个馒头。”施一公笑着说。目前，该成果于6月29日在英国《自然》杂志上在线发表，《自然》杂志于1869年在英国创立，在学术界享有盛誉，常与美国《科学》杂志并称为世界两大顶级学术刊物。研究进展应用到临床仍有距离“阿尔茨海默症最主要的特征就是失忆。”施一公教授表示，阿尔茨海默症是一种致死性神经退行性疾病。该病多发于65岁以上的老人，然而也有少见的早发性病患会提早发病。随着现代人寿命的增长，罹患阿尔茨海默症的人越来越多。美国前总统里根和英国前首相撒切尔夫人都罹患该病。据不完全统计，我国目前大约有500万阿尔茨海默症患者，占世界发病总数的四分之一。据相关资料显示，早在2006年，全世界约有2600万人患有阿尔茨海默症，到2050年时估计全球每85人就有1人罹患该病。阿尔茨海默症患者临床表现为逐渐严重的认知障碍，对患者及家庭都会造成严重的影响。在发达国家中，阿尔茨海默症是社会中花费最高的疾病之一，而对于该病，现在仍没有较好的治疗方法。施一公教授表示，所研究的人源γ分泌酶复合物的精细三维结构，是阿尔茨海默症的基础研究，但应用到临床还有很大一段距离。施一公简介河南郑州人，世界著名的结构生物学家，美国双院外籍院士，中国科学院院士。曾是美国普林斯顿大学分子生物学系建系以来最年轻的终身教授和讲席教授。2008年2月至今，受聘清华大学教授；日起，任清华大学生命科学学院院长。获2010年赛克勒国际生物物理学奖。2013年4月当选美国艺术与科学院外籍院士、美国科学院外籍院士。日，施一公当选中国科学院院士。日，施一公获爱明诺夫奖，成为获此奖项的第一位中国人。该奖为国际知名奖项，由瑞典国王亲自颁发。一线医生说 治疗药物“空白”作为一线接触该病的医生，上午，宣武医院神经内科闵宝权医生告诉记者，目前国内乃至世界上对治疗阿尔茨海默症都没有特别好的办法，只能够对病人采取针对性治疗。闵宝权表示，目前能够做的就是提高病人的记忆力、减少部分有害物质以及治疗失眠等减缓性治疗，“病人记忆力不好，就给病人吃提高记忆力的药；睡眠不好，就给病人吃治疗失眠的药，都是对症下药。”闵宝权表示，治疗阿尔茨海默症并没有直接有效的药，目前只能间接治疗，缓解其症状，几乎不可能根治。目前虽然已经了解了阿尔茨海默症的发病原理，但治疗其的药物并未研发出来，在临床方面并没有太大的突破。文并摄/记者 马晓晴
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