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miR-181d对小细胞肺癌化疗药物敏感性的影响
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文章摘要：目的：探讨miR-181d在调节小细胞肺癌化疗敏感性中的作用。方法：通过QRT-PCR和Western blot检测小细胞肺癌敏感细胞株H69及耐药细胞株H69AR中miR-181d的差异表达。
　　摘要：目的：探讨miR-181d在调节小细胞肺癌化疗敏感性中的作用。方法：通过QRT-PCR和Western blot检测小细胞肺癌敏感细胞株H69及耐药细胞株H69AR中miR-181d的差异表达。上调H69AR细胞中的miR-181d表达，检测miR-181d和BCL2表达;通过CCK8检测细胞对各种化疗药物(ADM、DDP、VP-16)的敏感性变化，QRT-PCR检测87例小细胞肺癌组织标本中miR-181d表达，所有患者均接受EP方案(依托泊苷+顺铂)化疗，分析其与患者预后及生存时间的关系。结果：miR-181d在H69AR及对化疗耐药患者中呈低表达，同时伴随着BCL2高表达(P&0.001)。上调miR-181d能降低BCL2表达水平，增加H69AR细胞对化疗药物(ADM、DDP、VP-16)的敏感性(P&0.01)。miR-181d的表达与肿瘤的分期、对化疗药物的敏感性及生存时间相关(P&0.001)，高表达miR-181d的患者总生存时间(OS)和无进展生存时间(DFS)较低表达者延长(P&0.001)。结论：miR-181d可能在小细胞肺癌多药耐药中发挥着重要的作用，miR-181d可望作为评价小细胞肺癌疗效的预测指标。
　　Abstract：Objective:To investigate the possible role of miR-181d in regulating the multidrug resistance (MDR) of small cell lung cancer (SCLC) and its clinical significance. Methods: Quantitative reverse transcriptase-polymerase chain reaction (QRT-PCR) and Western blot were used to investigate the differential expression of miR-181d and BCL2 from mRNA and protein levels in the chemo-sensitivity cell H69 and the chemo-resistance cell H69AR. The miR-181d expression in H69AR was then upregulated. More-over, CCK8 assay was employed to detect the sensitivities of the cells to chemotherapy drugs, such as ADM, DDP, and VP-16. Mean-while, the expression of miR-181d in the specimens of 87 cases with SCLC were detected using QRT-PCR. All patients received the chemotherapeutic regimen of EP (etoposide+cisplatin). Correlation of the miR-181d expression with clinicopathological features, prog-nosis, and survival time of the patients was studied. Results:miR-181d was downregulated in the SCLC multidrug-resistant cell line H69AR and chemo-resistant patients. Moreover, miR-181d was concurrent with the upregulation of BCL2 protein compared with the parental H69 cell line and chemo-sensitive patients (P&0.001). miR-181d expression in H69 cells resistant to chemotherapy drugs (ADM, DDP, and VP-16) was inhibited (P&0.01). Enforced miR-181d expression reduced the BCL2 protein level and sensitized H69AR cells to chemotherapy drugs (P&0.01). miR-181d expression was associated with tumor stage, sensitivity of chemotherapy, and survival time (all P&0.001). Patients with high miR-181d expression had longer overall survival and progress-free survival time com-pared with those with low miR-181d expression (P&0.001). Conclusion: miR-181d may play a role in the development of MDR in SCLC and may be a potential predictive factor for treatment efficacy.
　　作者：王云涛[1] &白义凤[2]& 胡洪林[2]& 许峰[1]
　　Author：Yuntao WANG[1] &Yifeng BAI[2]& Honglin HU[2]& Feng XU[1]
　　作者单位：四川大学华西医学院肿瘤中心 成都市610041;四川省人民医院
　　关键词：小细胞肺癌& &miR-181d& &多药耐药
　　Keywords：small cell lung cancer& &miR-181d&& multidrug resistance
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JAB1过表达增加人肺腺癌细胞对化疗的敏感性
【Author】
HU Ming-dong,ZHOU Chang-xi,YANG Yu,XU Jian-cheng,LI Qi(Institute of Respiratory Disease,Xinqiao Hospital,Third Military Medical University,Chongqing 400037,China)
【摘要】 目的通过探讨缺氧诱导因子1(HRE-1)启动子诱导JAB1过表达致人肺腺癌细胞(A549)对化疗敏感性的增加程度,来找到提高肺癌缺氧区肿瘤细胞对化疗敏感性的方法,最终达到逆转肺癌化疗耐药的目的。方法首先成功构建缺氧反应元件启动子所驱动的pUC57-HRE-JAB1真核表达质粒。随后,将该质粒导入A549细胞,化疗药物顺铂(C-DDP)也同时加入处理A549细胞。采用RFPCR和Western blot分别检测转染后A549中JAB1的mRNA和蛋白表达水平。采用流式细胞术检测经pUC57-HRE-JAB1质粒转染后A549细胞周期和凋亡的改变。结果较空白对照组和空载体组,经pUC57-HRE-JAB1真核表达质粒转染后,A549细胞中JAB1的表达明显增加(P&0.05)。同时,细胞周期被阻滞于G1期,并且转染后顺铂所诱导的细胞凋亡率较单纯顺铂处理明显增加(P&0.01)。更为重要的是,pUC57-HRE-JAB1导入增加了A549细胞对C-DDP的敏感性。结论缺氧诱导因子1启动子所诱导的JAB1过表达增加了肺癌细胞的化疗敏感性,为逆转肺癌化疗耐药提供了一种可行的治疗策略。
【关键词】 ；
国家自然科学基金资助项目()
【分类号】R734.2
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肺腺癌的化疗效果
对于肺腺癌一般主张在早期手术后可以配合肺腺癌化疗。早期肺腺癌对化疗较敏感，手术后配合化疗可以减轻肺腺癌细胞负荷，对癌症病灶有较大的打击作用。但肺腺癌化疗后仍会有较多的不敏感细胞存留，成为后期肺腺癌复发转移的隐患。肺腺癌中后期，肺腺癌患者的免疫功能较弱，一般很难抵抗肺腺癌化疗的刺激。很多患者都很清楚肺腺癌化疗最大的不足便是强大的毒副作用，肺腺癌化疗的毒副作用使很多患者都对肺腺癌化疗望而却步，极大地影响了肺腺癌的后期治疗。
　　化疗是非手术治疗癌症的常用方法之一，但它存在着敌我不分(癌细胞和正常细胞一起被杀死)有效剂量和中毒剂量非常接近(药量小起不了作用、药量大了又会出现毒性反应)毒副作用太大，其中以消化功能受损和骨髓造血功能受抑制等反应最为明显，往往使癌症患者因反应强烈而难以接受化疗或不能坚持完成整个疗程，倘诺在化疗的同时或在化疗后配合中药健脾和胃、益气升血、补益肝肾等中医治疗，则可以较好缓解化疗反应、减轻化疗药物的副作用，有助于化疗的顺利进行，有些中药可以提高化疗的疗效。
对于不能耐受肺腺癌化疗的患者而言，肺腺癌中医药治疗可以完全代替肺腺癌化疗进行肺腺癌的继续治疗，也可以配合肺腺癌的化疗以增加肺腺癌化疗的敏感性，减少肺腺癌化疗的毒副作用，最大限度的减少肺腺癌患者痛苦，提高肺腺癌的治理效果。
&&&&中药可以弥补手术治疗、放射治疗、化学治疗的不足，既能巩固放疗、化疗的效果，又能消除放化疗的毒副作用。中医中药辅助治疗，能有效促进康复，并预防疾病的复发及转移。临床实践证实中药人参提取物人参皂苷Rh2（护命素）可以通过使癌细胞逆转成正常细胞的分化作用、调控肿瘤细胞的增殖周期、免疫调节作用和修复肿瘤患者放化疗引起的损伤四大机制来达到抗肿瘤功效，并有效防止癌复发转移。同时中药人参皂苷Rh2联合放化疗可以起到增效减毒的作用。
人参皂苷rh2剖析(人参皂苷rh2效果，人参皂苷rh2含量，人参皂苷rh2价格，人参皂苷rh2正品，今人参皂苷rh2厂家)
&&&人参皂苷-Rh2(ginsenoside&Rh2,简称GS-Rh2)是从人参中分离得到的原人参二醇型低糖链皂苷单体。它是生晒参加工红参时,由于某些原人参二醇组人参皂苷受热分解，配基上糖链断裂降解产生的次皂苷。人参皂苷Rh2――人参皂苷主要活性物质经水解后，最后产物中抑制癌细胞增殖作用的能力最强的成分。
20(S)-人参皂苷Rh2
[化学名]原人参二醇-3-氧-B-D-吡喃葡萄糖苷
[中文名]&20(S)-人参皂甙Rh2&
[别名]&20(S)-人参皂苷Rh2，人参皂甙Rh2,&人参皂苷Rh2&
[英文名]&20（S）-GinsenosideRh2&
[英文别名]&GinsenosideRh2,&20(S)-protopanaxdiol-3-O-β-D-glucopyranoside&
[CAS]&,&,&,&-8,&-5&
[分子量]&622.88&
[纯度]&HPLC&99%
&&&&人参皂苷Rh2可通过调节免疫功能,抑制肿瘤的浸润和转移,诱导癌细胞凋亡及抑制肿瘤新生血管的形成;逆转肿瘤细胞的耐药性,增强抗癌药的药效;诱导癌细胞分化并抑制癌细胞生长;还具有拮抗致癌剂起化学防癌的作用。
&&&端粒酶是一种RNA反转录酶，它能以自身RNA为模版，反转录合成端粒的重要序列。端粒酶是肿瘤的特异标志物。有一种说法：端粒酶活性高，肿瘤细胞活跃人参皂苷Rh2抑制端粒酶活性，使肿瘤细胞的端粒长度不能维持而进入衰老并最终死亡。
人参皂苷Rh2可显著提高IL-2活性，提高巨噬细胞的吞噬功能和NK细胞的杀伤活性，从而发挥抗肿瘤作用。对免疫系统具有保护作用是Rh2优于其他抗肿瘤药物的一大特点。人参皂苷Rh2作为免疫调节因子，还可促进白蛋白、γ球蛋白的合成，提高T细胞和巨噬细胞的功能，因而能抑制肿瘤细胞的增殖，同时还能抑制正常淋巴细胞染色体突变，稳定免疫系统，达到抗肿瘤效果。
&&&&一般的化疗药物不易进入癌细胞，癌细胞中有种P-糖蛋白可将化疗药物排出，造成癌细胞对化疗药物产生耐受性差，Rh2具有可亲水及亲油的特性，可以轻易进入细胞核内而杀死癌细胞。尤其和传统的化疗药物联合应用时效果更好。当剂量为15.&0mg/&L&的&人参皂苷Rh2&与&0.&4&mg/&L&的顺铂&(DDP)&联合使用时&,对癌细胞的抑制率与十倍剂量&DDP&(4.&0mg/&L)&的抑癌效果相同&,说明人参皂苷Rh2&能大大提高&PC23M细胞对&DDP&的敏感性。其机理主要是二者通过不同途径诱导肿瘤细胞凋亡，产生协同作用&,从而提高了低剂量&DDP&诱导细胞凋亡的能力。
&&&研究证明：长期服用人参皂苷Rh2（护命素）可以增加抵抗力，缩小肿瘤，降低放化疗危害，防止和缓解黄疸、疼痛、腹水、浮肿，声音嘶哑等并发症的发生，也能较好地提高晚期患者的生活质量，延长生命。人参皂苷RH2诱导细胞分化,抑制癌细胞增殖,预防转移复发,减轻化疗的副作用,提升白细胞,增强患者的免疫力,提高生活质量,延长生命.
人参皂苷rh2主要功效：人参皂苷Rh2可通过调节免疫功能,抑制肿瘤的浸润和转移,诱导癌细胞凋亡及抑制肿瘤新生血管的形成;逆转肿瘤细胞的耐药性,增强抗癌药的药效;诱导癌细胞分化并抑制癌细胞生长;还具有拮抗致癌剂起化学防癌的作用。
人参皂苷rh2亲水亲油性：一般的化疗药物不易进入癌细胞，癌细胞中有种P-糖蛋白可将化疗药物排出，造成癌细胞对化疗药物产生耐受性差，Rh2具有可亲水及亲油的特性，可以轻易进入细胞核内而杀死癌细胞。
人参皂苷rh2无任何毒副作用：人参皂苷Rh2经毒理实验测试，证明它具有无毒、无副作用的特性，癌症患者服用人参皂苷Rh2多半不会产生任何的不适感。服用人参皂苷Rh2时，酒及辛辣食物宜避免或减少食用，以免影响效果。
人参皂苷rh2对放化疗的增效减毒功能：人参皂苷Rh2在癌症的配伍用药和辅助治疗方面，其增效减毒功能是十分显著的。绝大多数药物的细胞毒性，缺乏特异性，在杀伤肿瘤细胞的同时，往往无选择地杀伤正常细胞，特别是增生活跃的造血干细胞，正常细胞的损伤常导致严重的并发症，影响治疗效果和患者依从性，大大降低患者自身的免疫力。实践证明，人参皂苷Rh2配含化疗，能起到药物的协同作用，增强化疗效果，减少化疗药物的毒副反应。与放疗配合使用，能对抗放疗射线对外周血细胞的伤害，增强对放疗的耐受力，顺利完成放疗全部疗程。人参皂苷Rh2还有显著的提升人体免疫功能，能增强病人体质与抗病力，减少并发感染机会，降低癌症复发率。此外，研究表明，人参皂苷Rh2本身具有一定的抑制癌细胞生长增值作用，它通过诱导分化，能直接抑制多种癌细胞，并使其重新向正常细胞演变转化，最后完成疾病的痊愈康复过程。
人参皂苷rh2降低术后复发和转移几率：复发癌与转移癌造成的因素有很多，其中免疫力低下是很关键的因素，手术治疗，放、化疗在治疗同时会极大伤害患者的免疫力。不管是为了减少手术后进一步治疗的副作用，还是提高手术后患者的免疫力，把癌细胞复发转移抑制在萌芽状态，人参皂苷Rh2都能起到很好的功效。参皂苷Rh2可以增强机体免疫力,提高抗肿瘤能力，从而达到抑癌作用,也是其优于其他抗癌药物的一大特点。人参皂苷Rh2作为免疫调节因子,可促进白蛋白、γ-球蛋白的合成,提高T细胞和巨噬细胞的功能,因而能抑制肿瘤细胞的增殖,同时还能抑制正常淋巴细胞染色体突变,稳定免疫系统,达到抑癌效果。这对于手术后元气大伤的患者来说，既提高了免疫力，又能防止癌细胞卷土重来，可谓一举两得。
人参皂苷rh2能改善癌症引起的并发症：人参皂苷Rh2能够一定程度上改善癌症所引起的并发症。并发症大体上有白血球及血小板减少、疼痛、咳嗽、免疫功能下降、机体衰弱、食欲不振等。白血球能够吞噬掉病毒及微生物，白血球减少就容易罹患疾病；血小板在血管受伤或其他因素因发炎而破裂时，能够立即的修补伤口，堵住伤口，具有防止出血的作用。人参皂苷Rh2具有强化白血球及血小板的作用，增强人体对病菌的抵抗力、减少体内与体外的出血、防止心脏血管病变。因此癌症病人的倦怠、精神郁闷、四肢无力、食欲不振等并发症，都能在服用人参皂苷Rh2之后有所改善。人参皂苷rh2一定程度上可以缓解疼痛，主要是从根本上抑制癌细胞和增强抵抗力来提高病人的抗痛能力，如果疼痛剧烈，可以同时服用止痛药，可减少止痛药的用量，延缓耐药性的发生时间。癌症病人咳嗽是由肿瘤压迫人体的支气管引起，人参皂苷rh2通过控制肿瘤从而缓解咳嗽的症状。
人参皂苷rh2可以抑制癌基因的易感性：癌症具有一定遗传性，癌基因具有易感性的特征，有癌症遗传倾向的人患癌概率比其他人要大得多，对于有家族癌症遗传因子的高危险人群而言，人参皂苷Rh2是可以一定程度上降低罹患癌症的机会，同时注意饮食，生活习惯，环境和适当运动等后天因素，能够能更大程度的降低患癌的几率。
人参皂苷rh2能够提高免疫力：人参皂苷Rh2，不仅能够抗癌，同时也具有提高免疫力的作用。人参皂苷rh2多重抗疲劳功效，可有效恢复生理或心理因素诱发的疲劳，有效缓解头晕、嗜睡等症状，增加脂肪酸的消耗，以产生能量，振奋精神、提高耐力、改善体质。
人参皂苷rh2可以预防癌症：人参皂苷Rh2是天然小分子结构，具有亲脂性，易于通过血脑屏障发挥作用。人参皂苷rh2抑制正常淋巴细胞染色体突变，稳定免疫系统，有效抑制癌细胞增殖、抑制致癌活性，保护免疫器官增强免疫功能，有利于免疫监视与清除异常细胞功能的正常发挥，增强人体内两种主要的免疫细胞。所以正常人服用人参皂苷rh2，能够提高免疫力，改善亚健康，预防癌症。
人参皂苷rh2其他方面的功效：研究证明，人参皂苷rh2除了能够抗癌防癌之外，也具有一定的抗菌、改善心脑血管供血不足、调节中枢神经系统、抗疲劳、预防心脑血管疾病、延缓衰老等作用。在改善心脑血管供血方面，研究者发现原人参二醇组皂苷对急性心肌缺血具有保护作用，可能与其增强抗氧化酶活性，减少自由基对心肌的氧化损伤，纠正心肌缺血。此外，人参皂苷在通过抑制脑组织各部分自由基的损伤，提高自由基清除酶的活性起到保护脑功能、延缓脑老化及提高记忆功能等作用。
人参皂苷rh2适宜人群和适用情况：
1、&刚刚确诊为癌症，但尚难以确定具体治疗方案的患者，服用后可控制病情发展，防止肿瘤转移、扩散；
2、&手术前患者服用，可以缩小瘤体、减少手术范围，提高手术成功率；
3、&手术后患者服用可消灭残存癌细胞，防止复发、转移，同时可加快刀口愈合、抗炎镇痛、防治感染、防止并发症；
4、&正在进行放化疗的患者配合服用可消除毒副作用，增强药物的敏感性，提高疗效；
5、&急、重、晚期癌症患者，体质较虚弱，服用人参皂苷RH2可提高自身免疫功能，增强抗病能力，提高生活质量，延长生命期限；
6、&癌症康复期病人，定期服用，可有效消除体内残余肿瘤细胞和微小病灶，增强体质，巩固疗效，预防复发和转移。
【专家观点和科学研究结果】
1.中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所刘红岩&韩锐:
&&&人参是祖国医学的传统中药，具有扶正固本之功效，自古以来就被人们视为珍品。近年来，许多研究表明人参及其有效成分皂甙Rh2具有多方面的抗肿瘤活性，能有效抑制癌细胞运动及分泌Ⅳ型胶原酶。
&&&……与化疗和放疗配合应用，既可减轻毒副作用，又能增强疗效，还可防止肿瘤转移，为临床肿瘤治疗开辟新的前景。
2.北京中医药大学东直门医院肿瘤科主任&陈信义教授:
通过癌细胞体外培养与癌症动物模型最新研究证明：红参Rh2对黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、肺癌、骨癌、胰腺癌、结肠癌、血癌等癌细胞从以下几方面发挥抑制作用：&1．抑制癌细胞生长；2.诱发癌细胞凋亡；3.诱导癌细胞分化；4.增强机体免疫功能……现在研究证明，红参Rh2单独使用能有效调节人体免疫功能。在手术后或放、化疗期间配合使用，可有效的保护免疫器官，增强免疫功能，有利于免疫监视与清除功能的正常发挥，可预防癌症复发和转移。
3.吉林大学中日联谊医院、吉林大学基础医学院病理生理学教研室徐洪君、孟艳、孙宇新：……人参皂苷Rh2与DDP联合应用，会对肿瘤的治疗起到协同作用，从而减少DDP的用量，以达到减少化疗的毒副作用之目的。
4.云南省中医中药研究所、昆明医学院云南天然药物药理重点实验室杨玉琪，李玛琳：人参皂苷可直接作用于癌细胞，通过诱导其调亡抑制肿瘤的生长或诱导其分化使其逆转；可通过作用于肿瘤侵袭的多个环节抑制肿瘤的转移；可逆转肿瘤的耐药性，提高化疗药物的抗肿瘤活性；也可通过影响代谢和调节免疫功能，增强机体对疾病的抵抗能力，从而抑制肿瘤的生长；还可影响细胞连接通讯或抑制酶的活性及抗致癌剂的作用起化学防癌的作用。
5.南京工业大学制药与生命科学学院李欣、万红贵、卢定强、韦萍：
&&&通过对各种人参皂苷抗肿瘤作用的比较发现，人参皂苷Rh2抑制癌细胞增殖作用的能力最强，人参皂苷Rg3次之。……
&&&1983年，北川勋首次从朝鲜红参中分离出20（S）-人参皂苷-Rh2。现在已经证实人参皂苷Rh2具有诱导癌细胞凋亡、分化及调控细胞周期的抗癌活性，抑制癌细胞增殖和转移的作用……
6.吉林大学第一医院、北华大学附属医院罗毅男、王占峰等：
&&&……通过实践已经证实，Rh2可以通过诱导分化或凋亡，抑制多种肿瘤细胞的增殖和生长，并证明对正常细胞毒性作用甚低。
&&&&&&&&&&&&（1）、&抑制肿瘤细胞DNA合成……
&&&&&&&&&&&&（2）、&诱导肿瘤细胞的凋亡和分化……
&&&&&&&&&&&&（3）、&抗肿瘤的免疫机制…
&&&&&&&&&&&&（4）、&抗肿瘤转移、抗耐药性…
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