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美国心脏学会/美国心脏病学学会（AHA/ACC）近期发布了4项心血管相关疾...
2013年NCCN制定的非小细胞肺癌诊疗指南已经更新到第二版（2013.V...2011年CSCO肿瘤相关性贫血专家委员会EPO治疗肿瘤相关性贫血中国专家共识
肿瘤相关性贫血( cancer related anem ia, CRA) 是恶性肿瘤常见的伴随疾病之一。CRA 产生可以由多种因素引起, 归纳起来主要包括肿瘤方面的因素(如失血、溶血、骨髓受侵犯) 或针对肿瘤治疗方面的因素(如化疗的骨髓抑制作用、肿瘤放射治疗等) 两个方面。
目前国际上已有一些针对肿瘤相关性贫血的治疗指南或共识, 但是在国内还没有针对肿瘤相关性贫血的临床治疗指南, 特别是Erythropoietin Stimulating Agents( ESAs)在肿瘤相关性贫血应用上的临床使用指南。虽然在原则上可以参照国外相关治疗指南(或共识), 但由于国情的不同, 加之还存在一些认识和应用上的差异。而且, 根据最新研究,促红细胞生成素( EPO ) 治疗肿瘤相关性贫血的临床实际应用也还存在一些争议, 因此十分有必要制定适合中国国情的肿瘤相关性贫血的治疗共识(以下简称共识), 以此来指导今后的临床实践和研究。
共识的制定与其他肿瘤学共识制定的基本原则相似, 主要基于目前国内外针对肿瘤相关性贫血研究的进展和相关研究数据, 同时参考国外已有的肿瘤相关性贫血的治疗共识。
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&&促红细胞生成素（），为内源性糖基化蛋白激素（分子量道尔顿），是调节红细胞前体生成的最重要的物质。广泛性糖基化对该分子活性负有重要作用。肾脏小管周细胞是内源性产生的主要来源，不过一些动物品种肝脏也能产生少量。组织供氧不足是促进转录的主要刺激来源，进而产生和分泌。缺氧或贫血可刺激成百倍或更多地增加。不过，肾脏疾病、骨髓损伤以及铁或其它必需维生素缺乏能损伤合成；炎性细胞因子损伤分泌；前列腺素增加产生，而非甾体类抗炎药降低产生。
开始治疗长达12月时间内，外源性促红细胞生成素形成抗体可导致治疗失败。所以，治疗应该针对促红细胞生成素缺乏的疾病或针对临床试验证明有效的疾病。一些动物应该提前预测到铁的缺乏。
EPO作用机制
EPO一旦由肾脏细胞释放，即进入骨髓，结合于红细胞前体表面受体。EPO通过几个步骤影响红细胞产生。EPO结合促发细胞内磷酸化变化。此外，EPO刺激红细胞前体增殖和分化，包括爆式集落形成单位-红细胞系集落生成单位：红细胞系、幼红细胞和网织红细胞。人重组EPO也刺激骨髓释放网织红细胞进入血液，在血液中随之成熟。
人EPO已经被分离和克隆，利用哺乳动物（仑鼠）使用重组技术可大量合成。红细胞生成刺激因子（ESAs）包括两种重组EPO（rEPO）产品。重组人肾红细胞生成素是一种重组人的产品（rhEPO），有两种产品可用，其区别在于糖基化碳水化合物模式不同：α和β。第二种红细胞生成刺激因子是darbepoetin，一种人蛋白质重组的高糖基化类似物，常称为二代EPO。高糖基化增加了稳定性。Darbepoetin以μg/kg定量，而重组人肾红细胞生成素（epoetin）以U/kg定量：在人darbepoetin6.25~12.5μg/kg与rhEPOU/kg相等（0.0025μgDarbepoetin与1Uepoetin相等）。白蛋白是α-epoetin和Darbepoetin共同的载体。不过，考虑到白蛋白具有潜在传播疾病的关系，替代载体诸如聚山梨酯80已用于制备β-epoetin。产品可用于静脉或皮下给予。犬（rcEPO）和猫（rfEPO）重组产品也已进行研发，但仍未商品化。与rhEPO相比，犬EPO与猫EPO更接近，其将比猫的产品更早用于猫。
EPO机体分布
红细胞生成刺激因子在人或动物机体内分布仍未完全清楚。与内源性蛋白质相比，糖基化（添加碳水化合物）延长了清除期。在人，rh-EPO静脉注射后清除半衰期约为6~9小时，分布量很少（0.055L/kg）。与多数内分泌产品相比，血浆半衰期并不能反映生物半衰期。Darbepoetin糖基化超过epoetin糖基化，在人这使得相应生物利用半衰期更长（3倍）。剂量随之能降低为隔天一次（每周3次）。
ESAs具有免疫原性，当给予外源性蛋白产品时可出现相应副作用。纯红细胞发育不全（PRCA）可能出现，发病率增加使其副作用得以特征化，临床上表现为严重贫血快速出现、rhEPO治疗无反应和网织红细胞计数低，纯红细胞发育不全伴有高浓度的EPO中和抗体，可能源于IgG。通过检测循环中EPO抗体、骨髓红细胞缺乏和转铁蛋白饱和度正常或升高进行确诊。促红细胞生成素或抗体的检测在犬猫不再进行。通过减少其免疫原性可降低纯红细胞发育不全发生率。这些包括引起免疫原性的处理过程变化（诸如冷冻干燥）、包装变化（使用聚四氟乙烯树脂替代橡胶塞子，移除预填充在注射器内的二甲基硅油润滑剂）、由皮下注射换为静脉注射。与rhEPO相比，darbepoetin免疫原性较小。
因为EPO外源性本质，在人报道的副作用也应该发生于动物使用rhEPO治疗中。局部和全身性过敏反应包括蜂窝组织炎、发热、关节痛和粘膜皮肤溃疡，一项试验性研究显示约有12%治疗的动物出现。停药后症状解决，但再次治疗时可能复发。因为针对外源性rhEPO的抗体可能刺激产生针对内源性EPO的抗体，红细胞总数、血细胞压积和血红蛋白可能最早在治疗2周即开始进行性下降。骨髓髓细胞和红细胞系细胞比值小于8可表明出现抗体。停用rhEPO可纠正抗体形成，以及一定程度的贫血（即抗体形成所致），但药物治疗不能再被引入。抗体形成发生率很高，健康犬使用EPO约63%~100%产生抗体。三分之二的犬治疗超过90天时出现红细胞发育不全和抗epogen抗体形成，八分之七的猫治疗180天时出现红细胞发育不全和抗epogen抗体形成。对于猫，70%对进一步EPO治疗无反应，需要输血治疗直到抗epoetin抗体浓度下降（rhEPO停止后2~4月）。因为外源性和内源性EPO都可能被损伤，源于骨髓造血失败的再生障碍性贫血可能最终出现。针对抗体形成的免疫抑制治疗在兽医方面仍未进行，尽管在人已获得成功。治疗停止后抗体通常需要2~12月得以根除。rEPO品种特异性应能减少抗EPO抗体的来临，一如在犬猫中所见。Randolph和同事表明猫重组产品不仅仅并不诱发抗体产生，而且在多数rhEPO诱发的红细胞发育不全病例可重建红细胞再生。不幸的是，同一现象并不存在于犬重组制剂用于犬，这暗示甚至品种特异性的rEPO也可能伴发抗体产生。
各种副作用
使用EPO治疗的病患其它需要检测的副作用包括全身性高血压、铁缺乏、高钾血症和红细胞增多。一些静脉给予该药的病人出现了流感样症状。许多患有肾脏疾病的病人随着血细胞压积正常化出现了高血压。高血压病人使用rhEPO治疗后可能经历血压的进一步升高。高血压病理机制并不清楚，可能包括增加血液粘稠度或外周血管收缩。血压升高可能在开始治疗2周即出现，在4月时趋向稳定。据报道使用ESAs治疗的犬或猫约40%~50%血压升高。对于高血压可能须调节药物治疗（例如，增加氨氯地平剂量）。如果没通过监测血细胞压积评估治疗反应，ESAs治疗可能出现另一个后遗症，即红细胞增多症。犬猫rhEPO治疗的其它副作用包括癫痫（六只犬中有一个，七只猫中有二个），特别在患有中度至重度氮质血症的动物，也可作为终末期临床症状。铁缺乏的动物应该预期出现铁储存库衰竭。皮下注射（在人为了减少纯红细胞发育不全很少使用的部位）部位疼痛对于不同的产品有所不同，在人α（例如，Eprex）较β（Procrit）更疼痛。在动物模型包括肾脏切除，rhEPO实际上加速了慢性肾脏疾病进程。不过，这一现象临床关联性仍未被证明。
适应症和临床使用
ESAs在人主要适应症是慢性肾脏疾病（CRD）性贫血。多数病人进行肾脏透析的同时也进行ESAs治疗。动物的适应症可能与人类似，特别对于肾脏疾病，因为伴有慢性肾脏疾病的猫（可能包括犬）出现虚弱、嗜睡、抑郁和食欲减退症状是由于贫血所致。产品、途径（静脉对皮下）和剂量用法（剂量和间隔）须加以考虑
由于肾脏疾病血细胞压积20%~25%或更低的犬猫需要使用促红细胞生成素治疗。迄今为止，商品化产品中，动物报道使用的限于α-EPO（无论科学上还是无对照使用中）。人重组促红细胞生成素已被用于小动物的慢性贫血。由于慢性肾病所致尿毒症的动物，多数在治疗3~4周内血细胞压积可恢复正常，临床症状得到改善。治疗具有反应的表现是网织红细胞增多、血细胞压积每天增加0.5%~1%。尿毒症猫低钾血症也能得到解决，部分是由于食欲改善。白细胞和血小板似乎不受影响。开始rhEPO治疗前存在高血压的动物应慎重。由于抗体形成发生率很高，在使用前应和主人沟通好。初始剂量为100U/kg（或者慢慢增加，50~75U/kg），皮下注射，每周3次，直至达到期望的血细胞压积（起初犬37%~45%，猫30%~40%；最近犬30%~35%，猫25%~30%）。通常反应约需要4周时间。治疗的前几个月PCV应该每周检测2次。一旦达到期望的PCV，剂量降低至维持剂量50~100U/kg，每周2次。逐渐减少剂量使PCV可维持在靶向范围中值。如果PCV并不显著增加，rhEPO可以25~50U/kg梯度逐渐增量。每个动物的维持剂量可能都有不同。动物最大使用量仍未建立，不过有报道是每周剂量300~1050U/kg。
人ESA治疗失败更常见的原因中当数铁缺乏，铁补充治疗通常与rhEPO同时开始。铁治疗并不易监测。在人，常检测血清铁蛋白和转铁蛋白铁饱和度。低色素性红细胞比率增加以及网织红细胞血红蛋白含量减少可能也揭示铁缺乏，但并不揭示铁负荷过量。葡萄糖酸亚铁和蔗糖铁被认为是最完全的静脉铁制剂。不过，因为静脉给予右旋糖酐铁治疗更昂贵且伴有过敏反应，所以最好口服给予铁。此外，机体能控制口服铁的吸收量，但静脉给予则不可。胃肠道吸收铁的差异可能改变rhEPO治疗的反应。对于慢性肾脏疾病病人，添加200mg口服铁能成功维持其进行rhEPO治疗时的铁储量足够。犬硫酸亚铁口服补充剂量每天为100~300mg（20~60mg铁），猫为50~100mg（10~20铁）。右旋糖酐铁（犬10~20mg/kg，猫总剂量50mg）推荐用于不能耐受口服制剂的动物深部肌肉注射。注意对于人铁在血清铁蛋白低于30~50ng/ml时才通过口服吸收。不过，即使在人转铁蛋白饱和度高于诊断铁缺乏（16%），红细胞生成也能改善。
除了慢性肾脏疾病所致贫血外，动物其它内源性EPO降低时也可能对促红细胞生成素治疗有反应。不过，兽医这些适应症的潜在应用需进行评估，因为与人相比动物应用缺乏科学支持和相反的观点，Langston和其同事以及其他人对这些已进行过回顾性研究。酶联免疫吸附（ELISA）试剂盒已研究出，用于检测犬EPO，在识别是否需要补充方面可能是有帮助的，不过何时公开发表文献仍未可知。
对于纯红细胞发育不全（先前未使用rhEPO治疗）的猫合并使用rhEPO和免疫抑制治疗显然并不成功，但该合并治疗方案可能延长骨髓纤维化患犬的存活率。非贫血艾滋病病毒阳性猫在rhEPO治疗2周后红细胞压积升高；短期治疗抗体并不出现。犬rhEPO其它方面的使用也具有不同的治疗效果。用于赛跑的动物使用rhEPO可能伴有抗体产生，因此无论伦理和法定原因还是健康角度考虑，均不应使用。曾经一只患有埃里希体感染的犬使用人生长因子（粒细胞生成素和EPO）伴有骨髓恢复。不过，在外周血细胞计数增加前需要几个月的治疗。患有细小病毒且全血细胞减少症的动物使用EPO治疗具有争议。
rhEPO治疗无反应最可能的原因是不当治疗。如果贫血并不伴有慢性肾脏疾病，且内源性rhEPO浓度极其高，则rhEPO治疗可能无效。内源性rhEPO浓度低的病患治疗失败可能由于多方面原因。剂量可能不足。贫血动物rhEPO治疗失败可能表明出现rhEPO抗体，如前所述。出现抗体的动物可恢复，在犬通常3~4周内抗体得以解决。恢复可能部分取决于肾病的严重程度，严重肾病的动物恢复可能性较低。在人，抗体形成所致纯红细胞发育不良可使用低剂量环孢素治疗（3.3mg/kg）。载体、稳定剂和处理不同均可能导致使用重组EPO治疗的肾病病人产生自身抗体；这些问题的改进显著降低了抗体形成的发生率。ESAs具有反应的患者也需要补充铁制剂。慢性炎性疾病可降低对rhEPO的反应，如同骨髓痨中纤维组织取代骨髓。此外，贫血也可能由于患病动物营养不足以支持EPO升高而持续贫血。
Adopted from: Small Animal
Clinical Pharmacology and Therapeutics. Second Edition.
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