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【讨论】关于狼疮患者妊娠的一些问题
SLE患者多为育龄女性，既往多认为妊娠是此类患者的禁区，但是随着治疗水平、研究方法的提高，生儿育女已不在是遥不可及的事。ddoo wrote:SLE有遗传倾向，但并非遗传性疾病。也就是说，一个人如果携带SLE的易感基因，她就易得SLE ，这是一出生就决定了的。但并非妈妈有，就一定会遗传给孩子，而且，妈妈没有，孩子也可以因基因突变而有SLE的易感基因。
SLE 的发病还和阳光，某些化学药品有关，如抗生素，口服避孕药等。
SLE的发病与性激素有关，所以育龄女性多见，且越年轻越凶险。
我妈妈就是SLE 患者，生了我们两千金，现在我们都很好，我姐姐也已经生了一宝贝女儿了。所以，不用过于担心，想干嘛就干嘛去吧！但平时应避免SLE的诱发因素。在此想和大家讨论一下：1.妊娠是否会加重病情？您在临床中观察到这类现象吗？您怎样监控患者妊娠时的病情变化？2.狼疮患者妊娠成功率如何？胎儿发育是否正常？是否容易发生流产、早产？3.您看到过新生儿狼疮吗？其发生率如何？欢迎大家畅所欲言！『原创』妊娠可以诱发系统性红斑狼疮、或加重病情、或导致疾病复发。在系统性红斑狼疮病人的妊娠过程中，有可能会出现各种各样的身体异常表现，然而要区分这些异常到底是由于狼疮活动引起，还是怀孕本身的问题，可能有一定的困难。例如，通常狼疮活动时病人会感觉疲乏无力，而健康妇女在妊娠早期也会觉得相当疲劳；孕妇脸上出现皮疹可能跟妊娠有关，而不一定是系统性红斑狼疮引起的；狼疮病人活动时大多有贫血，而正常妊娠过程中红细胞计数由于循环容量增加出现减少的倾向，也就是所谓的“生理性贫血”；正常妊娠的妇女有时候在尿中可以检出蛋白，可能是由于流经肾脏的血流增加的缘故，这并非就意味着狼疮已经累及肾脏。然而正确、及时地认识狼疮活动无论对孕妇还是对胎儿具有重要意义，医生通常采用临床观察以及各种血液检查来随访和监测系统性红斑狼疮病人的病情，值得注意的是检测狼疮活动的各种检查指标可能受到妊娠的影响，例如补体水平的下降本来对判断狼疮活动具有重要价值，但由于孕妇补体水平可能偏增高，因此补体的检查结果可能受到影响，不能体现病情的活动。同样，孕妇的血沉也可能因为“生理性贫血”而出现增高，所以血沉增高也不一定代表病情活动。
不管怎样，如果出现了下列情况，诸如大量的蛋白尿，肾脏的滤过功能减退，神经精神系统的症状，严重的关节炎，心力衰竭或肺水肿，鼻腔或口腔严重的溃疡等等则很可能提示狼疮活动。由于胎盘能产生11－β－去氢酶能将母体循环中进入胎盘的泼尼松氧化成无活性的11－酮形式，因此母亲服用泼尼松对胎儿无影响，妊娠时病情活动可以根据病情需要增高泼尼松的剂量，而地塞米松、免疫抑制剂、雷公藤多甙、抗疟药及非甾体抗炎药对胎儿有一定副作用，应避免使用。
如果病情非常严重，比如病人存在较为严重的中枢神经系统的病变或出现明显的肾脏功能减退，而且这些情况发生于妊娠12周以前，应考虑终止妊娠，然后对一些病人给予环磷酰胺的冲击治疗。
如果上述情况发生在妊娠中期，应慎重考虑是否终止妊娠，因为对于胎儿来说，系统性红斑狼疮孕妇在孕20周以前如果出现严重的狼疮肾炎一般都无法保住，大多数会发生流产，而一旦过了孕26周，胎儿还是有希望存活的。一般说来，医生原则上尽量使胎儿在母体子宫内保留至少超过30周，这时生产健康婴儿的可能性约为80％。
如果在妊娠晚期时，母亲发生先兆子痫，临床上表现为高血压，蛋白尿明显增多，并伴有肝脏功能损害的依据，为了母体的安全就需要及时采取有效的分娩措施，例如剖宫产等。非缓解期存在流产、早产、死胎和诱发母体SLE病情恶化的危险，因此在病情不稳定的情况下不能怀孕。一般来说，在无重要脏器损害、病情稳定一年或一年以上、细胞毒免疫抑制剂停药半年以上、小剂量激素维持时怀孕，多数能安全地妊娠和生育。SLE患者妊娠后，需要产科和风湿科双方共同随访。因泼尼松龙经过胎盘时被灭活，故妊娠期SLE病情活动时，每日泼尼松≤30mg对胎儿影响不大，必要时可加大激素剂量。但是地塞米松和倍他米松可以通过胎盘屏障，应禁用。妊娠前3个月至妊娠期应用环磷酰胺、甲氨碟呤，均可能会影响胎儿的生长发育，应禁用。对于有习惯性流产病史和抗磷脂抗体阳性的孕妇，主张口服低剂量阿司匹林（50mg/d），或使用肝素全程抗凝治疗，防止流产或死胎。SLE的患者妊娠可以加重病情、疾病复发、流产，新生儿狼疮等。50%的患者会加重病情且在妊娠中期多见，国外研究病情加重主要表现为全身症状、肾脏病变，皮肤和关节受累，妊娠前有高血压，氮质血症，和狼疮活动是病情加重的危险因素，妊娠期间出现脏器受损的病人应加强检测，有的学者认为病情缓解6个月的病人病情加重的发生率为7%-33%，而对病情有活动的病人为61%-67%，认为病情缓解6个月的病人妊娠较好，而我们的经验为1-2年，且停用非甾体抗炎药及免疫抑制剂3-6个月以上，激素用量为10mg/d左右，器官受累不严重的病人可以考虑，鉴别狼疮活动还是先兆子痫的问题，可能有一定的困难。通常狼疮肾活动时病人会有蛋白尿和活动性尿沉渣，低补体，dsDNA的滴度变高，而先兆子痫只有蛋白尿，补体升高，肝酶，尿酸升高，尿钙清除减少在先兆子痫中明显。妊娠应在妇产科和免疫科检测下进行。我们科有1500例病人在门诊随访，有100多人生小孩，但没见典型新生儿狼疮，但见过小孩有LE或其他免疫病的病例。我见过妊娠期发病的患者，病情很重，但终于母子平安，母亲为狼疮肾炎Ⅳ型，孩子目前情况良好（4年）未有发病迹象。经治疗母亲维持良好，但三周前出现狼疮脑病再次入院。我们认为当狼疮病情稳定，缓解期1-2年，且停用非甾体抗炎药及免疫抑制剂3-6个月以上，激素用量为10mg/d左右，器官受累不严重的病人可以考虑怀孕。治疗以强的松为主。不宜应用地塞米松，因其能通过胎盘。也应停用免疫抑制剂。随时定期复查随访。随时监测病情。 母亲有抗体SS-A和SS-B 抗体者，新生儿容易有房室传导阻滞。我院现已发现4例新生儿心律失常。妊娠容易加重病情，易出现流产。但新生儿狼疮极少见。妊娠可以诱发系统性红斑狼疮、或加重病情、或导致疾病复发；这点大家都很清楚，只是让SLE 女性患者放弃生孩子在中国是很困难的，但SLE病情控制平稳后一到二年，在医生的指导下，继续规律服药，是可以妊娠的，我们许多病人都正常生育了，有一个还生了二胎；关于SLE与妊娠，上海仁济医院的顾教授和陈教授有过许多文章，大家可以看看中华风湿病杂志。合并有抗磷脂综合征的患者流产的机会增多，适当抗凝是有必要的，系统性红斑狼疮与妊娠吕玲　邹和建
（复旦大学华山医院风湿病科）系统性红斑狼疮(ＳＬＥ)是好发于育龄妇女的自身免疫疾病,以往认为妊娠会加重病情,但近年来通过前瞻性或回顾性对比研究发现妊娠并非均加重ＳＬＥ病情,有关狼疮和妊娠之间的关系,研究结果仍有争议。1　妊娠是否增加ＳＬＥ发作
关于这个问题,本文收集到相关文献近20篇,其中大多数为描述性研究,这些研究只能说明ＳＬＥ孕妇妊娠期的疾病复发率,不能说明妊娠是否增加ＳＬＥ发作。从年有6篇对照性研究报告,其中3篇认为妊娠增加ＳＬＥ发作,另3篇认为妊娠不增加ＳＬＥ发作。1 .1　妊娠不增加ＳＬＥ发作:1984年Ｌｏｃｋｓｈｉｎ等[1]收集28例疾病轻重不一的ＳＬＥ孕妇,共33次妊娠,对照组为28例配对的非妊娠ＳＬＥ。定期随访24ｈ尿蛋白、补体及血小板水平。发现除血小板水平外,其余各指标两组间差异无显著性,由此得出结论:妊娠并不增加ＳＬＥ发作。1986年,Ｍｉｎｔｚ等[2]收集92例妊娠期前3个月非活动性狼疮孕妇,对照组为非配对、不同期随访的非妊娠的ＳＬＥ妇女。未采用统一标准评价狼疮活动情况。结果发现ＳＬＥ孕妇组疾病累积发作率与对照组比较差异无显著性。1993年,Ｕｒｏｗｉｔｚ等[3]回顾性研究年46例ＳＬＥ孕妇,79次妊娠,设二组对照,第一组为年龄、性别、病程和疾病活动度都与病例组相匹配的59例ＳＬＥ非妊娠妇女,第二组为219例妊娠初期疾病稳定的ＳＬＥ孕妇。采用ＳＬＥＤＡＩ评价疾病的活动程度,三组同时随访12个月。研究发现随访期内ＳＬＥ疾病活动率分别为:病例组70%,对照组1为80%,对照组2为74%,三组间疾病活动率差异无显著性。按照妊娠初期疾病是否活动进行分组,病例组中妊娠初期疾病活动者其妊娠期间疾病的发作率较妊娠初期疾病稳定者显著增高,而对照组1中二者差异无显著性。结论:妊娠并不增加ＳＬＥ活动,但妊娠初期疾病稳定者,妊娠期间ＳＬＥ加重的可能性显著减少。1 .2　妊娠增加ＳＬＥ发作:1991年Ｐｅｔｒｉ等[4]研究36例ＳＬＥ病人39次妊娠,对照组为185例配对非妊娠ＳＬＥ患者,两组不同期随访12个月,采用ＳＬＥＤＡＩ评价疾病活动程度。结果发现妊娠组妊娠期间疾病累积发作率以及产后累积发作率显著高于对照组,提示妊娠增加ＳＬＥ发作。1991年Ｗｏｎｇ等[5]报道年22例ＳＬＥ病人29次妊娠,对照组为同期、非配对、未妊娠的ＳＬＥ妇女。两组同时随访到产后8个月,未采用统一标准评价狼疮活动度,发现病例组疾病累积发作率显著高于对照组。1996年Ｒｕｉｚ等[6]研究68例ＳＬＥ病人78次妊娠,对照组为58例配对、非妊娠ＳＬＥ患者。两组同时随访1年,采用ＬＡＤＩ标准评价疾病活动度,发现随访期内妊娠组疾病发作率显著高于对照组,提示妊娠增加ＳＬＥ发作。纵观以上6个对照性研究,发现研究结果不一致。前3篇文献认为妊娠不增加ＳＬＥ发作,后3篇文献的观点则相反。导致结论不一致的原因主要有以下几点:①评价ＳＬＥ活动的标准不统一。6篇文献中只有3篇文献采用统一标准评价ＳＬＥ活动度,这3篇文献中,2篇认为妊娠增加ＳＬＥ发作。另3篇文献未采用统一标准评价ＳＬＥ活动度,其中2篇认为妊娠不增加ＳＬＥ发作。②某些临床表现如蛋白尿、血小板减少、血沉增快等很难区分是ＳＬＥ发作的表现还是妊娠本身表现。③比较高的流产率导致妊娠早期的失访率增加,使妊娠中晚期及产褥期ＳＬＥ发作的危险人数减少,从而低估妊娠中晚期及产褥期的ＳＬＥ的发作率。以上6篇文献中3篇文献的流产率&10%,其中2篇认为妊娠不增加ＳＬＥ发作率。另3篇文献的失访率&10%,其中2篇文献认为妊娠增加ＳＬＥ的发作。④对照组的选择有偏倚。6篇文献中有3篇文献未采用同期对照,这就产生选择性偏倚,有2篇文献对照组与病例组不相配,这就导致混杂性偏倚,只有1篇文献采用同期配对对照,其结论为妊娠增加ＳＬＥ发作。尽管6篇文献的结论不一致,但它们有相同之处,即ＳＬＥ孕妇妊娠期及产褥期总的ＳＬＥ发作率在50%～70%之间,大约2 3ＳＬＥ孕妇会发生病情恶化,这与一系列描述性研究的结论相一致[4、7、8]。值得注意的是,Ｕｒｏｗｉｔｚ等[3]发现妊娠初期疾病控制者妊娠期间ＳＬＥ发作率显著降低,提示妊娠前疾病的稳定对妊娠有保护作用。2　妊娠什么阶段ＳＬＥ容易发作以往认为妊娠后期及分娩后ＳＬＥ容易发作,但以上6篇文献对这个观点还不统一。Ｍｉｎｔｚ等[2]、Ｕｒｏｗｉｔｚ等[3]认为妊娠前3个月发作率高,而文献[5,6,13]认为妊娠3～6、6～9个月及产后ＳＬＥ发作率较高。之所以会产生不同的结论,是因为:①不同的研究,妊娠过程中的治疗方案不同,尽管肾上腺皮质激素治疗是否能改变ＳＬＥ发作率还不能肯定。②较高的流产率导致妊娠后期ＳＬＥ发作的危险人数减少。由于对这个问题还没有肯定的回答,所以整个妊娠期及产后都应该严密监护患者的病情活动情况。3
ＳＬＥ孕妇病情发作的严重性如何大多数文献认为妊娠阶段ＳＬＥ的发作主要累及皮肤、关节,小部分有肾脏、血液及精神系统受累[1,3 ,5]。Ｐｅｔｒｉ等[4]和Ｗｏｎｇ等[5]的研究发现ＳＬＥ妊娠阶段肾累及的比例高达46%和43%。但前者肾累及者中仅一半有肾病综合征,并且治疗后或产后大都恢复正常,后者ＳＬＥ严重活动的比例也只有11%。Ｒｕｉｚ等[6]研究发现妊娠阶段ＳＬＥ肾累及或中枢神经系统累及比例23%,对照组12%,两组间差异无显著性(Ｐ=0 385),两组的治疗无统计学差异,所以妊娠阶段ＳＬＥ的活动程度并不比非妊娠阶段严重。4
有狼疮肾炎(ＬＮ)病史的病人妊娠阶段是否会发生肾功能恶化3个回顾性研究回答了该问题[9,10]。研究人数分别为41(64次妊娠)、25(53次妊娠)、16(26次妊娠),所有病人以前都有程度不同的ＬＮ病史,两个研究组病人的ＬＮ程度较轻,50%的病人达2级,42%的病人达3级或4级,研究结果发现妊娠主要并发症是高血压,其发生率分别是56%,44%,37%,只有1例发生不可逆的肾功能衰竭,所以以前有ＬＮ的患者,如果妊娠前无活动性肾炎表现,并非妊娠禁忌。5
ＳＬＥ妊娠结果和危险因素根据一系列描述性研究[10,11],ＳＬＥ的自发流产率在14%～23%之间,人工流产率在14%～22%之间,早产率在25%～40%,宫内生长迟缓发生率9 5%～20%。Ｈａｒｄｙ等[12]研究138例ＳＬＥ孕妇,以276名年龄相配的健康孕妇作对照,发现ＳＬＥ孕妇自发流产率的相对危险度ＯＲ=2 21(95%ＣＩ:1 46～3 35),手术流产的ＯＲ=2 44(95%ＣＩ:1 22～4 87)。Ｐｅｔｒｉ等[13]研究203个ＳＬＥ孕妇481次妊娠,分别以166个亲朋好友356次妊娠以及171个亲戚566次妊娠作对照,发现ＳＬＥ孕妇妊娠失败率显著高于对照组(Ｐ&0 01)。上述两个对照性研究证实ＳＬＥ孕妇流产率较健康孕妇高。Ｊｏｈｎｓ等[11]及Ｐｅｔｒｉ等[13]又比较妊娠前患ＳＬＥ及妊娠后患ＳＬＥ的妊娠结局,发现妊娠后患ＳＬＥ的孕妇其早熟儿及低出生体重儿明显增多(Ｐ&0 01)。Ｊｕｌｋｕｎｅｎ等[14]发现妊娠后患ＳＬＥ的孕妇其胎儿丢失的相对危险度ＯＲ=2 5(95%ＣＩ:1 4～4 5),早熟儿的ＯＲ=5 8(95%ＣＩ:3 2～10 5),宫内生长迟缓率的ＯＲ=8 6(95%ＣＩ:3 0～24 3)。总之,一些文献认为ＳＬＥ孕妇的流产率、早产率、宫内生长迟缓率较健康孕妇显著增高,并且妊娠后患ＳＬＥ的孕妇其流产率、早产率、宫内生长迟缓发生率较妊娠前患ＳＬＥ的孕妇显著增高。许多学者根据妊娠ＳＬＥ的活动情况将ＳＬＥ孕妇分为两组:一组为病情活动组,另一组为病情稳定组。同时随访两组的胎儿丢失率,发现妊娠前ＳＬＥ的活动度与胎儿丢失无关。妊娠前狼疮活动组与妊娠前狼疮静止组比较,两组胎儿丢失率差异有显著性。　　许多学者发现胎儿丢失与抗磷脂抗体(ＡＰＬ)阳性及狼疮抗凝物阳性(ＬＡＣ)有关。Ｍａｒｔｉｎｅｚ等[16]对46例ＳＬＥ孕妇(73次妊娠)作了病例对照研究,多因素分析表明ＡＰＬ阳性、妊娠期服用免疫抑制剂与胎儿丢失有关。Ｇｉｎｓｂｅｒｇ等[17]对42例ＳＬＥ孕妇作了横断面研究,发现ＡＰＬ阳性胎儿丢失的相对危险度为4 8(95%ＣＩ:1 0～23 6)、ＬＡＣ阳性胎儿丢失的相对危险度为20 0(95%ＣＩ:1 3～97)。Ｐａｒｋｅ等[18]描述了ＳＬＥ孕妇肾累及与胎儿丢失的关系,发现4例ＬＮ活动者都未有胎儿丢失,但都接受了剖宫产。Ｌｏｃｋｓｈｉｎ[19]发现妊娠期间8例狼疮肾活动者,4例发生胎儿丢失,1例早产儿死亡,3例早产,提示ＬＮ活动者有不利的胎儿结果,但多因素分析未发现ＳＬＥ肾累及与胎儿丢失的相关性,所以须有更多的设计良好的研究来证实狼疮肾累及与胎儿丢失的关系。6
ＳＬＥ药物治疗对妊娠的影响开放性研究发现ＳＬＥ孕妇妊娠期间服用肾上腺皮质激素并不能预防ＳＬＥ发作。Ｍｉｎｔｚ等[2]研究中,所有ＳＬＥ孕妇从妊娠初至产褥期都服用泼尼松10ｍｇ ｄ,对照组为非配对没有怀孕的ＳＬＥ女性患者,结果ＳＬＥ孕妇组的狼疮发作率显著高于对照组(累积发作率0 06 0 04)。Ｗｏｎｇ等[5]研究中,所有ＳＬＥ孕妇在原来激素治疗剂量上增加10ｍｇ ｄ泼尼松,一直至妊娠第30周,对照组为非配对没有怀孕的ＳＬＥ女性患者,结果ＳＬＥ孕妇的狼疮发作率显著高于对照组(0 08 0 04)。上述研究提示妊娠期常规服用肾上腺皮质激素并不能预防ＳＬＥ发作,但此结论需随机双盲对照试验(ＲＣＴ)研究来进一步证实。至目前为止没有证据证明非甾体抗炎药(ＮＳＡＩＤｓ)制剂的致畸作用[20,21]。Ｏｓｔｅｏｓｅｎ等[20]将88例ＲＡ+ＳＬＥ病人分为两组:一组予以ＮＳＡＩＤｓ制剂治疗(15 3周),另一组不予ＮＳＡＩＤｓ制剂治疗,两组病人一般情况(年龄、病程、其他治疗药物)相同,结果两组妊娠结果差异无显著性。随访后代健康状况及生长发育情况差异也无显著性。尽管没有证据证实ＮＳＡＩＤｓ制剂致畸及其他损害作用,但理论上ＮＳＡＩＤｓ制剂可能引起宫内血管收缩、新生儿持续的肺动脉高压以及妊娠期间服用泼尼松不会有致畸作用[21 23],但对哺乳期服用泼尼松是否安全还有分歧。Ｒａｍｓｅｙ等[23]认为哺乳期可安全服用,Ｊａｎｓｓｅｎ等[22]认为哺乳期服用泼尼松须小心,因为哺乳期服用泼尼松可导致新生儿短暂肾上腺受抑制。文献[21,22,24,25]认为妊娠期服用常规剂量羟氯喹不会有致畸作用,文献[18]报道124例孕妇服用羟氯喹后,无1例发生新生儿畸形。尽管文献一致认为孕期服用羟氯喹无致畸作用,但还需要大量数据以验证此观点。由于哺乳期使用羟氯喹数据有限,所以哺乳期服用羟氯喹还须小心。Ｍａｒｔｉｎｅｚ等[16]随访46例(73次妊娠)孕妇服用硫唑嘌呤,未发现有畸形发生,其他学者也持这一观点[16,22,25]。Ｏｓ ｔｅｎｓｅｎ等[25]主张妊娠前3个月使用,而Ｊａｎｓｓｅｎ等[22]认为硫唑嘌呤有致畸作用。Ｒａｍｓｅｙ等[23]主张哺乳期禁用。孕期服用环孢菌素(ＣｓＡ)的安全性还有争议,Ｊａｎｓｓｅｎ等[22]认为有致畸性。Ｐａｒｋｅ等[18]认为严重风湿性疾病可作选择性药物。Ｏｓｔｅｓｅｎ等[21]不主张用于风湿性疾病,Ｒａｍｓｅｙ等[23]认为哺乳期禁用。大多文献不主张妊娠期和哺乳期用甲氨蝶呤(ＭＴＸ)[22,23]。文献[21,25]主张妊娠期、哺乳期禁用青霉胺。Ｒａｍｓｅｙ等[23]主张妊娠早期哺乳期禁用环磷酰胺(ＣＴＸ)、氮芥。大多文献认为孕期服用柳氮磺吡啶(ＳＡＳＰ)是安全的,无致畸作用,但认为哺乳期小心使用[21]。总之,关于孕期服用免疫抑制剂的安全性,临床已有一系列的前瞻性研究,但数据不够充分,且缺少ＲＣＴ研究,今后应进一步充实这方面的数据以验证前人的观点。
总之,通过系统的文献复习,本文就妊娠与狼疮之间的关系作出以下结论:①关于妊娠是否增加ＳＬＥ发作,文献还有争论,本文倾向妊娠增加ＳＬＥ发作。②妊娠期间ＳＬＥ发作主要累及皮肤、关节。③有狼疮肾炎史的病人,如果病情稳定,并非妊娠禁忌。④ＳＬＥ孕妇有较高流产率、早产率、胎儿生长迟缓发生率。ＡＰＬ阳性及ＬＡＣ阳性是ＳＬＥ孕妇胎儿丢失的两个独立因素。今后还需有多中心ＲＣＴ研究来回答肾上腺皮质激素是否能预防ＳＬＥ孕妇妊娠期间ＳＬＥ的发作,还需有多中心ＲＣＴ研究来回答妊娠期间药物的安全性问题。参考文献(略)目前对ＳＬＥ患者允许妊娠的条件认识不一,难以制定统一标准,但归纳起来有以下几点可供参考1)ＳＬＥ病情缓解6个月～1年,服用强的松≤10ｍｇ/ｄ;(2)无肾脏、中枢神经等重要脏器病变;(3)妊娠前未使用免疫抑制药物或停用免疫抑制药物6个月以上;(4)伴有ＳＬＥ肾病者血肌酐值小于140μｍｏｌ/Ｌ,尿蛋白少于3ｇ/24ｈ,无高血压可考虑妊娠。如果ＳＬＥ处于活动期,口服强的松剂量大于15ｍｇ/ｄ,有重要脏器受累,则是ＳＬＥ患者妊娠禁忌证。若已经妊娠则妊娠期管理很重要。以下供参考。
1.妊娠期监护:所有患者在分娩前每月定期作风湿病学和产科相关检查，包括血常规、尿常规、血沉、肝肾功能、ACL、抗ds-DNA、血补体C3、心电图、非应力试验(NST )、胎儿超声和胎盘功能检查。并于妊娠中晚期分别进行1次妊娠评分，对妊娠评分3分以上的患者，则增加监护的频率。
2.妊娠期治疗:孕早期常规应用泼尼松，剂量《15mg/d，并加用丹参抗凝治疗，孕中晚期出现SLE病情活动或有关并发症者，视病情加大泼尼松用量。由于胎盘产生11-p脱氢酶，能将母体循环中进入胎盘的泼尼松氧化成无活性的11-酮，不会对胎儿产生不良影响，而且有利于促进胎儿成熟。ACL异常时加用阿司匹林100 mg/d，血凝度增高者加用肝素25 - 50 mg/d。分娩前1d开始用甲泼尼龙(其他名称:甲基强的松龙)120-200 mg静脉滴注，分娩后第3天恢复至原剂量。分娩后第10一14天视病情加用激素及环磷酰胺正规治疗SLE。
3．终止妊娠时机1)病情严重，不论孕周大小，为保证母亲安全，应及时终止妊娠。包括出现严重并发症，如心功能衰竭，广泛性肺间质炎合并肺功能衰竭，重度妊高征，伴有SLE肾病者尿蛋白&5g/24 h，血清肌酐&150 μmol/L，经积极治疗无好转，病情恶化者;(2)免疫学检查，ACL异常及低补体血症影响胎盘功能，各项辅助检查示胎盘功能下降，而胎儿已成熟;(3)胎儿宫内有缺氧表现，或出现FGR，经治疗未见好转;(4)妊娠晚期评分7分以上。根据病情及产科指征决定阴道分娩或剖宫产。新生儿红斑狼疮(neonatal lupus erythematosus,NLE) 是一种极少见的疾病。自1954年由McCuistion和Schoch首次报道以来，国外有关报道已逾300例，国内亦有零星报告（截止到2004年，公开发表的有20例左右）。它是由母亲体内的抗Ro/SS-A抗体和(或)抗La /SS-B抗体经胎盘转移给胎儿，使其发生皮肤损害和(或)心脏传导阻滞的独特疾病。常发生于出生后3个月以内的新生儿。皮损形态类似于亚急性皮肤型红斑狼疮((SCLE)，皮损主要分布于头皮、眼眶周围、颜面部和颈部等曝光部位，日晒后加重，但非曝光部位如掌跖、尿布区也可受累，说明皮损并不一定在日晒后才会发生。皮损可持续数月，然后自行消退，一般不留瘢痕，偶尔可留有皮肤轻度萎缩和毛细血管扩张。本病心脏特征性损害为先天性心脏传导阻滞(congenital heart block, CH，以完全性(III度)房室传导阻滞最常见，并且维持终身。抗Ro /SS-A抗体为本病的血清学标志，几乎所有的母亲和患儿该抗体均阳性。此外，本病尚可伴有一过性血小板减少、再生障碍性贫血、肝大和神经系统异常等。组织病理:本病组织病理和免疫病理与SCLE相同，包括表皮基底细胞液化变性和真皮轻度单一核细胞浸润。直接免疫荧光检查在表真皮交界处可见IgG颗粒状沉积。美国全国关节炎协会采用的NLE诊断标准有2条1)有心脏传导阻滞或典型的皮肤损害。(2)患儿母亲的52 KD的抗Ro/SSA抗体或48 KD的抗La/SSB抗体阳性。无心脏损害的NLE预后良好，疾病有自限性，皮损和自身抗体一般在生后6个月内可自行消退，并且不留瘢痕，少数患儿以后可发展成活动性SLE。有心脏传导阻滞者预后较差，死亡率为20%-30%.
（缩略图，点击图片链接看原图）妊娠期RA有缓解倾向，SLE有加重倾向。Peri认为前者发病机制中是细胞免疫占主导位置的疾病，因对胎儿的免疫耐受增强，减缓了体内过强的免疫炎症。SLE是以体液免疫为主要的病理机制。妊娠期细胞免疫的减弱，体液免疫相对增强，所以病情会加重。此观点虽然不尽细致完善，却也似乎不无道理。妊娠期病情活动究竟易发生在哪一期？狼疮肾炎与妊高征，先兆子痫与狼疮脑病。更严格的观察性的病例对照研究似乎是解决问题的主要途径。出于伦理观点，RCT应用十分局限。一个有关NLE的PPT
新生儿狼疮.ppt (74.5k)经典！
SLE常发生在育龄期妇女，SLE女性病人和一般人群中女性一样具有生育功能，会合并妊娠。在妊娠前疾病稳定6个月以上，病人肾功能储备充分，病人和婴儿的预后最好。因此，避孕和家庭计划是十分重要的，因为妊娠和分娩将发生在一个良好的规划下；另外，这些病人要到一个高危妊娠知识丰富的产科专家那进行随访。与合并妊娠的狼疮女性病人有关的两个主题是：（1）对有症状和无症状的病人进行疾病活动监测；（2）治疗活动疾病。母亲至少应该每三月评估一次疾病活动情况，如果活动应该更经常。监测项目包括：1.&&体格检查，包括血压。2.&&肾功能、尿液分析、血肌酐浓度、24小时尿蛋白定量。3.&&全血细胞记数、抗dsDNA抗体滴度、补体C4/C3水平。4.&&盆腔超声监测胎儿生长。5.&&抗Ro/SSA抗体、抗La/SSB抗体和抗磷脂抗体（在妊娠出现时）。
在妊娠期处理SLE会有一些少见的问题。应该考虑到下列问题：用于治疗SLE的药物可能通过胎盘引起胎儿异常。因此，在妊娠期基于狼疮活动对母亲和胎儿的风险，要反复权衡治疗的风险和效益。狼疮性肾炎在妊娠期会潜在发病并容易和先兆子痫混淆,所以需要特别注意.治疗有抗磷脂抗体阳性母亲是重要的，因为有胎儿死亡和低体重儿的风险。用于治疗SLE的经典药物分为三大类：（1）避免在妊娠期使用的药物；（2）妊娠期使用可能安全的药物；（3）妊娠期使用安全的药物。肯定的是，应该避免使用可能引起出生异常的药物，如环磷酰胺、甲氨喋呤。而硫唑嘌呤可以谨慎使用。虽然抗疟药对胎儿的影响目前还没有报道[103]，但理论上会影响胎儿。因此，羟基氯喹使用可能更安全。NASIDs是安全的，但在妊娠的最后数周停用（为了使动脉导管闭锁容易）。同样，强的松是安全的，因为除了会导致新生儿短暂的肾上腺皮质功能抑制，不会导致胎儿生理缺陷。激素对母体的副作用能通过建议低盐饮食（防止体重增加和高血压）、有计划的锻炼（防止骨丢失和抑郁）、和补充钙盐（预防骨质疏松）。
应该密切监测血清标记物（补体、抗dsDNA抗体）。理论上这些标记物的升高不一定要改变治疗方案，但是为了指示狼疮可能恶化，密切监测是必须的。如果狼疮活动一定要治疗，应选择大剂量强的松治疗。有显著活动的狼疮性肾炎的病人应该用大剂量的强的松和抗高血压药物（如肼苯哒嗪、甲基多巴和钙通道阻滞剂，不是用利尿剂、ACEI或β受体阻滞剂）治疗。另外，胎儿应该尽可能提前分娩。肾脏病变活动的指标是尿沉渣又出现异常和血清肌酐浓度升高。相对来说，在妊娠期间单独的蛋白排出增加是常见的，在所有肾病均可以见到，可能是由血流动力学介导的，不一定是狼疮肾炎活动加剧的证据。
在妊娠期经历甲基强的松龙静脉冲击的资料很少，对胎儿的影响还不知道。只要血细胞计数正常，使用硫唑嘌呤相对安全。狼疮病人在妊娠期血小板减少可能由多种原因引起，包括血小板减少、毒血症和抗磷脂抗体。治疗包括大剂量强的松和静脉注射免疫球蛋白。抗磷脂抗体能导致反复流产，特别是10周以后的溜产。因此，有这些抗体但无流产史的病人通常服用阿司匹林81mg/d。有在10周以后流产的病人应该皮下注射肝素（10,000~1,2000Ｕ，Bid,特别是在12到32周）加小剂量阿司匹林（81mg/d）。这一治疗方案的常见并发症是肝素诱导的骨质疏松。在产后停用肝素以后骨密度会恢复，但是不知道恢复是否完全。如果肝素和阿司匹林治疗不能预防流产，下一次妊娠期应该试用丙球（0.4g/kg/d,每月５天）。如果IVIG失败，在下一次妊娠期使用强的松（20~40mg/d）和低剂量阿司匹林。但是，在妊娠期使用激素会增加患病率。重要的是有抗磷脂综合征（APLS）的妊娠女性在妊娠早期和约20周左右应该通过声纳监测胎儿心率。女性病人如果发生与APLS无关的血管内凝集事件，产后应该抗凝数月。相反，有反复依据提示女性与APLS有关的高凝状态者，应该用华发令抗凝，终身治疗。月经、绝经和口服避孕药SLE女性月经不规则是常见的。治疗要根据导致月经不规则的原因进行，与无SLE的女性一样。考虑的因素包括(1)血小板减少；(2)抗磷脂抗体；(3)使用激素和NSAIDs。发现7~24%的SLE病人有短暂或永久停经。已知有两个主要的机制：(1)SLE疾病活动导致的自身免疫性卵巢损伤；(2)免疫抑制剂的使用（特别是CTX）。妇科医生应该评估绝经，如果是因为SLE活动所致，治疗后会恢复正常。相反，绝经是因为治疗所致，则很少恢复。女性大于25岁更容易发生绝经。因此，如果女性大于25岁（尤其大于30岁）仍然考虑要孩子的话，优先使用免疫抑制剂而不是环磷酰胺。停经通常与症状、体征和SLE的体征减少相伴。而且这带来了集中新的忧虑。正常女性和SLE女性在绝经后都会增加CAD风险，糖皮质激素增加了这种风险。另外，绝经后的正常女性和SLE病人发生骨质疏松的风险更大，糖皮质激素增加了这种风险。雌激素和黄体激素替代治疗能降低CAD和骨质疏松的风险。改善心境和良好的感觉、性欲。但是，存在SLE病情恶化的风险，这些益处应该权衡利弊。可能是通过雌激素受体介导雌激素增加SLE的易感性，这可以解释SLE在女性显著高发。不过，雌激素替代治疗的风险很小，有两个报道比较了雌激素替代治疗和不替代治疗的女性病人，发现在两组狼疮活动性方面没有差别。
在使用口服避孕药会使狼疮恶化。在过去，使用含有雌激素的避孕药与狼疮活动性的风险相关，但是，现在能获得的避孕药主要含有孕激素和／或小剂量雌激素，这些药一般与SLE女病人的疾病负面影响无关。因此，现在的口服避孕药对大多数女性病人是安全的，但是对已经有高凝风险的女病人可能应该避免使用。最近，我读了下面的文章，与各位分享一下。Arthritis Rheum. ):2377-83.Long-term followup of children with neonatal lupus and their unaffected siblings.Martin V, Lee LA, Askanase AD, Katholi M, Buyon JP.Hospital for Joint Diseases, New York University School of Medicine, New York, New York 10003, USA.新生儿狼疮患儿和他们同胞的长期随访目的：通过一组纵向研究观察有各种新生儿狼疮儿童或他们的同胞后来是否产生自身抗体和/或风湿性疾病。方法：为获得有各种新生儿狼疮儿童或他们的子妹的健康资料，给他们的母亲（有抗SSA/Ro和/或抗SSB/La）发问卷.这些母亲是国家关节炎协会及骨骼肌肉、皮肤病医院会员并有关节疾病和新生儿狼疮研究登记，对照组是健康母亲（注册会员）所生儿童。结果：55名母亲回答了问卷，其中包括49名新生儿狼疮患儿及他们的45名未患病的孩子。确诊风湿/自身免疫性疾病6例：2例幼年类风湿性关节炎，1例桥本氏甲状腺炎， 1例银屑病和虹膜炎，1例糖尿病和银屑病，1例先天性甲低和肾病综合征，所有这些儿童患过新生儿狼疮，且他们的母亲有自身免疫性疾病（4例口眼干燥关节炎综合征、1例SLE和硬皮病、1例混合型自身免疫性疾病）。检测的55份血清中，有4例抗核抗体阳性（2/33有新生儿狼疮儿童，2/22未患新生儿狼疮的儿童），结论：这些资料提示患新生儿狼疮的儿童在青春期前需要坚持随访，尤其是母亲有自身免疫性疾病的儿童。同时，看来在没有迹象表明患SLE的危险增加。重要的是在儿童早期可患某种自身免疫性疾病，在青春期和青年时期，有新生儿狼疮个体及他们的同胞患系统性风湿性疾病的危险性没有增高。万万不可！！！！！系统性红斑狼疮与妊娠刘喜德　孙凌云　　系统性红斑狼疮(SLE) 是一种多脏器多系统损害并伴多种免疫学指标异常的自身免疫性疾病。好发于生育期女性,虽不影响女性患者的生育能力,但可影响胎儿。妊娠又可诱发SLE 复发或恶化,SLE 与妊娠可相互影响。近年来,SLE 女性患者妊娠已不视为禁忌,SLE 与妊娠关系怎样,什么条件下允许妊娠,如何及时控制SLE 病情等,是临床医生应探讨和解决的问题。一、SLE 对妊娠的影响SLE对妊娠经过有很大影响,使孕妇处于高危状态,易发生流产、妊娠高血压综合征(妊高征) 、早产、胎死宫内及胎儿生长受限(FGR) 。Rahman 等[1 ]对73 例SLE 孕妇的141 次妊娠研究表明,6011 %为活产,2318 %为自然流产,212 %为死胎,1410 %发生治疗性流产; 在活产中, 2414 %是早产儿,719 %胎儿发生FGR ,310 %有新生儿狼疮(NLE) ,213 %有先天畸形,213 %早期新生儿死亡。二、SLE 影响妊娠的因素及作用机制SLE 对妊娠的影响,与妊娠时SLE 是否能很好地控制有关。Georgiou 等[2 ]发现,SLE 孕妇的关节炎、发热、皮肤损害等表现明显高于非妊娠患者,发生死胎、自然流产的危险性较高。Tincani 等[3 ]报道非活动性SLE 妊娠者的胎儿存活率约为85 % ,而活动性SLE 孕妇的胎儿存活率降至5010 %～7510 %。SLE 对妊娠的影响主要与狼疮性肾炎(LN) 、抗磷脂抗体(APL) 改变及低补体血症等引起的胎盘血管机能障碍有关。妊娠时合并肾脏疾病和(或) 高血压,是不良妊娠结果的重要因素[1 ] ,这是由于肾脏病变继发的高血压引起子宫、胎盘血管痉挛导致胎儿、胎盘血液循环障碍。SLE 孕妇血中APL 与不良妊娠结局有密切关系。Ogishima 等[4 ]在SLE 孕妇血中检测出APL ,包括狼疮抗凝物(LAC) 及抗心磷脂抗体(aCL) ,对47 例具有APL 的SLE 患者胎盘病理进行研究,发现APL 损伤胎盘的显著特点是胎盘组织大面积梗死、蜕膜血管病变、蜕膜血栓形成、绒毛小叶周围类纤维蛋白样变,在LAC、aCL 双项阳性的SLE 患者发生率明显高于APL 阴性患者,胎盘组织大面积梗死与胎儿死亡有关,占有蜕膜血管病变和血栓患者的2/ 3。结果表明,LAC、aCL 是SLE 孕妇胎盘蜕膜血管病变、蜕膜血栓形成导致胎盘组织大面积梗死的重要因素,亦是胎儿死亡的危险性因素。Mendonca 等[5 ]对血清中抗内皮细胞抗体(AECA) 进行了研究,SLE 孕妇血清中低水平的IgM2AECA 与妊高征发生有关。妊娠期间AECA 活性升高,可能是对新生儿耐受起作用的因素,免疫调节的破坏如血清IgM2AECA 水平降低,导致SLE 孕妇分娩功能减弱。Kobayashi 等[6 ]分析55 例SLE 孕妇82 次妊娠,血清补体活性低者,FGR 率明显高于正常者;接受15 mg/ d 强的松治疗者早产发生率(6010 %) 明显高于用0～14 mg/ d 强的松治疗者(1311 %) ,提示SLE 孕妇低补体血症、SLE 疾病活动和(或) 相对高维持量的皮质类固醇治疗是妊娠的不利因素。三、SLE 对胎儿和新生儿的影响SLE患者妊娠时,可使胎儿、新生儿受累,胎儿发育异常,低体重儿出生率明显增加,新生儿可发生类狼疮综合征或新生儿红斑狼疮(NLE) ,如狼疮皮疹、血小板减少症等,先天性心脏畸形,如房、室间隔缺损、心脏传导阻滞等,阻塞性黄疸,新生儿颅内出血等。Arroyo Cabrals 等[7 ]对72 例SLE 孕妇进行研究,发现正常体重新生儿占5813 % ,低体重儿占4116 % ,新生儿最常见的并发症是血液病,占813 % ,呼吸性疾病占1215 % ,代谢性疾病占813 % ,心脏传导阻滞、皮肤损害占114 % ,813 %为NLE ,生存者9414 %。新生儿继发SLE的并发症少于5010 % ,218 %的NLE 患者有心脏传导阻滞和皮肤损害。SLE 患者抗SS2A/ Ro 及SS2B/ La 抗体与NLE 相关。由于这些抗体可通过胎盘至胎儿,使胎儿心脏传导系统受损。研究表明,抗SS2A/ Ro 及SS2B/ La 抗体阳性的SLE 孕妇发生NLE 的危险性很高;有皮肤损害的NLE 婴儿,其母亲体内有高滴度的SSA 抗体;有完全性心脏传导阻滞的NLE 婴儿,其母亲体内SSB 抗体阳性; SS2A/ Ro 抗体与NLE 皮损有关;抗SS2B/ La 抗体与完全性心脏传导阻滞有关[8 ] 。另外,人类白细胞抗原(HLA)2B8 、DR3 阳性孕妇亦易发生新生儿完全性心脏传导阻滞[9 ] 。四、妊娠对SLE 病情的影响SLE自然病程包括缓解、复发和病情恶化。大多数学者认为妊娠早期、产前3 个月及产后早期可使SLE 复发、病情加重。妊娠使SLE 病情恶化率为2010 %～5010 % ,SLE 活动时妊娠,则狼疮复发率、恶化率明显升高。De Band 等[10 ] 报道,对SLE 病情稳定达6 个月、每天服用强的松剂量& 10 mg者允许妊娠,在31 例SLE 孕妇的59 次妊娠中,其中6 次产后重度发作,6 次产后轻度发作,胎儿出生率与一般人群相似,狼疮复发的危险性降低。Gordovskaia 等[11 ] 发现,有活动性LN 妇女妊娠时,在妊娠期间及产后早期会加重LN 损害,如果在LN 稳定期妊娠并予以适当治疗,可对母亲无特别的危害。妊娠诱发SLE 复发或恶化与孕期激素免疫内环境变化有关。Ostensen[12 ]报道,约50 %的SLE 孕妇会病情发作,妊娠时雌激素、黄体酮明显升高,T 辅助淋巴细胞免疫应答会引发或加重SLE 病情。另一刺激因素是垂体泌乳素,其血清水平升高与疾病活动有关。关于雌激素诱发和加重SLE 的机理,一般认为是雌激素有较强的生理活性,与蛋白结合后具有很强的抗原性,可以与红细胞和淋巴细胞通过自发的亨氏重组,以共价键的方式与雌激素受体或T淋巴细胞受体结合,使免疫细胞膜上的雌激素受体表达增强,最终引起免疫功能改变。雌二醇可诱导SS2A/ Ro 和SS2B/ La 在角阮细胞膜上的表达增强,因而使SLE 孕妇的皮肤受损进一步加重。胎儿可视为半同种移植物,而性激素水平的变化,能产生免疫抑制作用,防止胎儿的排斥反应。另外,SLE 孕妇抗ds2DNA水平升高、补体水平下降,提示SLE 病情可能恶化[13 ,14 ] 。五、SLE 妊娠的适应证目前,大多数学者认为,SLE 女性患者可以妊娠,但应掌握好妊娠适应证。De Band 等[10 ]报道,SLE 患者病情稳定达6 个月,每天服用强的松剂量低于10 mg 时建议妊娠,有活动性肾炎患者则不建议妊娠。Wechsler 等[15 ]认为,SLE 病情稳定至少1 年,进行指导性妊娠,整个妊娠预后改善,高血压和肾脏疾病是妊娠的不利因素,血清肌酐值超过150μmol/ L 是妊娠的禁忌证。Julkunen[16 ]报道,LN 患者病情稳定至少3 个月,血清肌酐值小于140μmol/ L ,尿蛋白少于3 g / 24 h ,血压得到控制时,通常妊娠结局良好,但胎儿流失危险性高于正常人群2～3 倍。尽管对SLE 患者允许妊娠的条件认识不一,难以制定统一标准,但归纳起来有以下几点可供参考1) SLE 病情缓解6 个月～1 年,服用强的松≤10 mg/ (2) 无肾脏、中枢神经等重要脏器病变; (3) 妊娠前未使用免疫抑制药物或停用免疫抑制药物6 个月以上; (4) 伴有SLE 肾病者血肌酐值小于140μmol/ L ,尿蛋白少于3 g / 24 h ,无高血压可考虑妊娠。如果SLE 处于活动期, 口服强的松剂量大于15 mg/ d ,有重要脏器受累,则是SLE 患者妊娠禁忌证。六、SLE 孕妇的治疗SLE妊娠初期、产前及产后病情易复发或加重,应首选强的松、氢化可的松。由于胎盘产生的112β去氢酶可将母体循环中进入胎盘的强的松氧化成无活性的112酮形式,对胎儿无影响,但这种酶对地塞米松及倍他米松的灭活作用很弱,对胎儿影响较大,应避免使用。妊娠期间的前3 个月及后3 个月,根据病情可调整强的松用量,产前及产后2～3 d可静脉点滴甲基强的松龙或氢化可的松,以防止病情恶化。非甾体抗炎药及水杨酸盐因抑制前列腺素合成可致产程延长、畸胎、胎儿过度成熟及增加产后出血,故应避免使用。多数免疫抑制药物有致畸胎及抑制新生儿免疫反应的作用,如硫唑嘌呤在妊娠中、晚期影响胎儿免疫系统,增加低体重出生儿的危险性,故对SLE 妊娠患者应慎用或不用免疫抑制药物[17 ] 。抗疟药服用后在人体内分布以眼色素层浓度较高,能否引致胎儿眼损害仍需探讨。Parke ,West[18 ] 报道8例SLE 患者的9 次妊娠期间用羟基氯喹治疗,胎儿无异常,停用羟基氯喹,可引起SLE 复发及影响妊娠。有人对7 例aCL 阳性的SLE 孕妇采用血浆置换免疫吸附疗法( IA) 、口服低剂量类固醇及阿司匹林治疗,8 次妊娠的婴儿存活率为8715 % , IA 改善了aCL 阳性SLE 孕妇的妊娠结局。Gordon , Kilby[19 ] 静脉应用免疫球蛋白治疗SLE ,其危险性较小,可减轻自身抗体介导的病变,改善胎盘功能及胎儿发育不良。参考文献（略）提两个问题：（1）在妊娠过程中，出现SLE活动倾向，在需要免疫抑制剂时，你的选择？一些人及教科书上说HCQ及AZA相对安全，但是HCQ的说明书上却不如此说，我们敢用吗？有充分的法律依据吗？需要签字吧。（2）在妊娠过程中，出现ACL或者SSA阳性，一定要终止妊娠吗？见过一位从石家庄某狼疮研究所聘请来的“高”“人”，他在遇见此类现象时，基本都动员患者人流。大家评价一下。
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