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张国楠教授: 常见女性生殖系统三大恶性肿瘤诊治现状
作者：张国楠作者单位：四川省肿瘤医院&卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌是女性生殖系统常见的三大恶性肿瘤，近年来发病率有所上升，并呈年轻化趋势。1.1对于卵巢癌的治疗：手术 化疗 靶向药物治疗　　首先谈谈恶性程度最高，死亡率居妇科恶性肿瘤第一位的卵巢癌。由于卵巢癌早期没有特殊的临床表现，缺乏早期诊断方法，70%左右的患者在初次就诊时已经是 Ⅲ-Ⅳ&期，治疗效果欠佳，晚期卵巢癌的5年生存率已经长期滞留在30%左右。尽管现在新的化疗药物不断问世，手术技能也不断提高及手术器械不断更新，晚期卵巢癌的近期治疗效果有所改善，但5年生存率却依然没有明显的改观。晚期卵巢癌的治疗原则首选手术治疗，术后辅以紫杉醇 铂类的系统化疗，甚至包括靶向药物治疗。80%的卵巢癌患者在1-2年内复发，所以手术的彻底性（达到无肉眼残留病变）至关重要，这与术后5年存活率密切相关。因此，提倡做彻底的肿瘤细胞减灭术。由于要达到彻底或理想的肿瘤细胞减灭术要求，手术的侵袭性及难度很大，手术的并发症也比较严重，所以20年前，理想的肿瘤细胞减灭术指孤立的残留病变 ＜2 cm ，后来发现这样做预后很差，国际上把肿瘤细胞减灭术标准改为孤立的残留病变＜1 cm，近几年定义为无肉眼残留病变。能够达到满意的肿瘤细胞减灭术 系统的化疗，可能会给病人一个较好的预后。50%的 Ⅲc&期和 Ⅳ&期病人很难达到满意的肿瘤细胞减灭术，对于此类病人，目前提倡术前给予新辅助化疗，目的是可以提高手术的切净率。一般新辅助化疗3个疗程后手术效果最佳，可以提高手术切净率，同时减少术后并发症。由于手术切除率的提高及术后并发症的减少，对医生与患者都是一种容易接受的方法，新辅助化疗使与彻底减瘤为目的的手术相关的死亡率明显降低。但遗憾的是，新辅助化疗后手术（NACT-IDS）与晚期直接手术的病人相比较，愈后无明显改善。其原因很多，主要还是化疗药物耐药的问题。许多采用新辅助化疗的病人，术后对化疗药物耐药，导致化疗效果不甚理想。因此，甚至有人提出新辅助化疗后再次手术的治疗方式不可取的看法。很多妇瘤科专家从质疑新辅助化疗后为什么不能提高5年生存率方面来研究。我个人认为，新辅助化疗后手术提高了切净率，减少了手术并发症，虽然在术后5年生存率方面没有改观，但新辅助化疗作为晚期卵巢癌患者综合治疗中提高手术切除率的一个环节，已经完成了他的使命，不能改善5年生存率是因为目前还没有寻找到一个理想的化疗方案，并且没有解决化疗药物耐药的问题。今后研究的方向应该是寻找敏感的化疗方案及解决卵巢癌化疗药物耐药的问题。一旦这两个问题得到了解决，晚期卵巢癌的5年生存率可望有所提高。既往卵巢恶性生殖细胞肿瘤包括内胚窦瘤、无性细胞瘤、未成熟畸胎瘤等均属于恶性度非常高的卵巢肿瘤，5年存活率极差，后来随着对这些肿瘤生物学特性的了解以及寻找到了理想的 BEP 化疗方案（博来霉素 依托泊苷 顺铂），这类患者的治愈率得到明显提高，达到90%左右。此类患者大部分为年轻患者，还可以保留生育功能。这都要归功于保守手术之后化疗敏感的功劳。所以我认为，寻找敏感的化疗方案及解决卵巢癌化疗药物耐药的问题迫在眉睫。对于卵巢癌，我们也做了一些新辅助化疗之后病人出现化疗药物耐药的临床转化研究。1.２对于卵巢癌化疗药物的耐药研究　　化疗耐受或抵抗是卵巢癌复发、转移的始作俑者，那么谁又是卵巢癌细胞化疗耐受的始作俑者呢？复发的卵巢癌是否发生或存在卵巢癌细胞化疗抵抗相关的基因突变或异常表达？我们的研究发现，铂类耐药可能与 TP53 K351N （NES）突变有关，即 TP53 功能四聚体形成和核输出或线粒体转位丧失，从而导致 TP53 促凋亡活性丧失。我们的研究证实，11.27%晚期卵巢癌患者（Ⅲc/Ⅳ期）接受以铂类为基础的 NACT-IDS 治疗后出现 TP53 K35IN 突变，而 PDS 患者未检出 TP53 K35IN 突变。多因素分析显示，&TP53 K35IN&突变是 NACT-IDS 病人 DFS 较短的一个独立因素。该研究结果已在业界最好的美国妇科肿瘤学《Gynecologic Oncolcogy》上发表。这对初始以铂类为基础 NACY 后导致卵巢癌进一步治疗中铂类抵抗的原因更好的理解，对于制定一个更好的可以规避铂类抵抗的治疗策略是很有必要的。前瞻性的临床研究和 TP53 K35IN 突变的分子机制是我们目前研究的重点。紫杉醇是一类具有稳定微管蛋白能力的四环二萜化合物。近年来，研究发现紫杉醇是 Toll 样受体4（Toll-like receptor,TLR4）的主要配体之一，可以通过TLR4// 髓样细胞分化因子88（myeloid diferentiation factor,TLR4）信号通路促进卵巢癌细胞增殖和抗凋亡作用。也就是紫杉醇在特定的条件下，不仅不能起到抗癌作用，反而可能会促进癌细胞增殖。紫杉醇对卵巢癌细胞具有促凋亡与抗凋亡的双重作用。AO-Ⅰ作为一个 TLR4 拮抗性配体，为改善紫杉醇治疗敏感性的提供了另一种新思路和方法，特别是针对 MyD88 阳性卵巢癌患者。当然，AO-Ⅰ运用于卵巢癌患者治疗，尚需大量临床试验研究。如何规避化疗耐药？对于晚期卵巢癌， NACT-IDS 的治疗模式具有优于传统治疗方法的潜在优势，但该治疗模式中术后化疗方案以及疗程数是亟待解决的临床课题。现有的耐药分类结合我们的研究 TP53 K35IN 突变可将卵巢癌分为铂类耐药或敏感类型（细化），这对于新辅助化疗及减瘤术后如何选择进一步化疗方案极为重要。建议术后检测是否存在&TP53 K35IN&突变；如果突变，就意味着铂类耐药，术后化疗应选择非铂类药物。另外，建议卵巢癌患者在化疗之前，应该首先检测 MyD88 表达情况。若为 MyD88 阳性，化疗方案中则不宜选用紫杉醇，或者在铂类 紫杉醇联合方案中加用 TLR4/MyD88 信号通路拮抗剂（如：A0-Ⅰ）。若为 MyD88 阴性，紫杉醇仍然是有效的药物。卵巢癌化疗方法的优化，任重而道远，应根据患者具体情况量身定制针对性的治疗措施来逆转耐药，以期获得更好的疗效，才能提高卵巢癌患者的生存时间。&2、做好女性防癌筛查是治疗宫颈癌的关键　宫颈癌居女性生殖系统恶性肿瘤发病率第一位，由于我国个别地区卫生条件不佳，宫颈癌高发。宫颈癌病因明确，为高危型 HPV 持续感染引起，如果从宫颈癌前病变开始阻断其发展，理论上可以完全消灭宫颈癌，重中之重就是在原位癌之前进行阻断。宫颈癌是治疗上很有前途的妇科恶性肿瘤，关键是做好女性防癌筛查。近年来，宫颈癌发病有年轻化趋势，宫颈癌的治疗进展是保留生育功能的根治性宫颈切除术，但手术有严格的适应证，如淋巴结阴性，肿瘤直径＜2 cm 等，但不管怎么说，在宫颈癌的治疗方面这属于革命性的突破。一般来讲，早期宫颈癌以手术治疗为主，中晚期以同步放化疗为主。常有些人认为肿瘤患者不能手术就失去了最佳的治疗方法，其实不然，宫颈癌手术只适用于一部分早期患者，严格来讲，是 Ⅱa 1&以前。Ⅰb 2，Ⅱa 2&期患者由于肿瘤体积较大，术前需要辅以新辅助化疗缩小肿瘤体积，然后再手术治疗。实际上宫颈癌所有期别的病人都适合放化疗，放化疗与手术效果相比较，早期宫颈癌治疗效果相当，中晚期优于手术治疗。因此，宫颈癌患者不一定非要手术治疗。宫颈癌手术治疗强调手术指征，宫颈癌根治术由于手术切除范围广，术后可能导致膀胱、直肠、性功能障碍，现在又在研究保留植物神经的宫颈癌根治术，以减少手术并发症的发生。我们现在正在做宫颈癌嗜神经侵袭的研究，有些宫颈癌患者有嗜神经侵袭的现象，就是说癌细胞随着神经发生远处转移。1963年，头颈肿瘤专家已经研究出嗜神经转移，可以在远离原发病变14 cm 以外发生转移。嗜神经侵袭是恶性肿瘤的继血性转移、淋巴转移、种植转移、直接蔓延之后的第五条转移途径，保留植物神经的宫颈癌手术方式无可非议，研究宫颈癌的嗜神经侵袭不但不是对保留神经术式的否定，而是为了更好的体现其优越性。所以一定要明确保留神经的手术适应证。根据国外的一些经验， 肿瘤＜2 cm 、LVSⅠ（-）的宫颈癌宫旁转移发生率＜1 ％，对于宫旁没有转移的宫颈癌，保留神经相对安全。所以，保留神经的宫颈癌手术至少限制在早期宫颈癌直径较小，没有淋巴脉管受侵的病人。淋巴脉管受侵的宫颈癌病人，80%可能够发现嗜神经侵袭，其相关性非常密切。如果能够筛查肿瘤有无嗜神经侵袭，就可以指导临床医生决定手术方案，因此还需要更进一步的研究。３、子宫内膜癌多以手术治疗为主　　10年前我在美国学习期间，每天都有大量的子宫内膜癌手术，而当时我国的子宫内膜癌发病率很低。近几年，随着生活水平的提高及一些因素的影响，子宫内膜癌的发病率也不断升高。子宫内膜癌的治疗也是以手术治疗为主。多囊卵巢综合症是子宫内膜癌的高危因素，这部分患者比较年轻，往往尚未完成生育。对于这部分病人，如果为高分化，没有子宫肌层受侵，相对期别较早，随访条件较好，可以行保留生育功能的保守性治疗，高效孕激素治疗3个月后诊刮了解子宫内膜情况，核磁检查有无肌层浸润，再巩固治疗，有一部分患者可以治愈，从而完成生育功能。有研究认为对于已完成生育的子宫内膜癌患者，以手术治疗为主，术后根据有无高危因素选择放化疗。子宫内膜癌是手术病理分期，术后有高危复发因素者应给予放化疗。对于Ⅱ型子宫内膜癌癌，由于其生物学行为同卵巢癌一样，高度恶性，因此应行肿瘤细胞减灭术，术后放化疗。&总体来讲，妇科常见恶性肿瘤的治疗是以手术为主的综合性治疗。现在，我们首先强调妇科肿瘤的微创化手术治疗，腹腔镜及阴式联合，对患者损伤较小。选择最适合病人的手术治疗方式，就是我们追求的微创。二是肿瘤患者治疗除了要依据指南，还要重视个体化，即个体化的精准治疗，如基因筛查、分子靶向治疗、放射治疗等。现在，放射治疗已经发展到非常精确的治疗。三是规范的综合治疗，规范的选择手术及放化疗方案。
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女性生殖器肿瘤答案分析
结，并经此进入盆腔内髂外、闭孔和髂内淋巴结，最终转移至腹主动脉旁淋巴结和左锁骨下淋巴结。阴蒂癌肿可绕过腹股沟浅层淋巴结直接至深淋巴结，外阴后部以及阴道下端癌可避开腹股沟浅层淋巴结而直接转移至盆腔内淋巴结。
子宫内膜癌的诊断及鉴别诊断如下所述。
1）子宫内膜癌的诊断除根据病史、症状和体征外，最后确诊需根据分段刮宫病检结果。病史中有雌激素长期刺激、肥胖、高血压、糖尿病、不孕或不育以及绝经延迟，或有子宫内膜癌家族史，出现绝经后再现不规则阴道出血、绝经过渡期月经紊乱和月经失调应用雌激素治疗3疗程后无效等情况，B 型超声见宫腔内可见非均质性回声，应高度疑诊子宫内膜癌。分段诊刮后病理检查可明确诊断。细胞学检查、宫腔镜检查和CT 、MRI 、淋巴造影和血E 2和CA125检测，逐渐用于筛查或指导治疗。
2）子宫内膜癌主要与下列疾病鉴别。①绝经过渡期出血：与子宫内膜癌的症状和体征相似，临床难以鉴别，应先行分段诊刮，排除子宫内膜癌。②老年性阴道炎：主要表现为血性白带，需与子宫内膜癌鉴别。但此类患者阴道壁充血或粘膜下可见散在出血点，而且擦拭阴道内血性白带后，子宫口无排液。不排除两种疾病同时并存。③子宫粘膜下肌瘤或内膜息肉：多表现为月经改变，需与子宫内膜癌相鉴别。通过分段诊刮、宫腔镜检查及B 型超声较易鉴别。④原发性输卵管癌：分段诊刮阴性，宫旁扪及块物，而子宫内膜癌诊刮阳性，宫旁无块物扪及。B 型超声检查有助于鉴别。⑤老年性子宫内膜炎合并宫腔积脓：与子宫内膜癌合并宫腔积脓较难鉴别，可扩张宫颈及诊刮后病理检查鉴别。要注意二者并存的可能。⑥宫颈管癌、子宫肉瘤：均表现为不规则阴道出血及排液。宫颈管癌宫颈增大成桶状，子宫肉瘤增大较明显。分段诊刮及宫颈活检可鉴别。
子宫内膜癌的转移途径有以下几种。（1）直接蔓延：向上经宫角至输卵管，向下至
宫颈管及阴道。也可经肌层浸润至子宫浆膜面而延至输卵管、卵巢，并可腹腔种植。(2)淋巴结转移：为内膜癌的主要转移途径。宫底部癌灶沿阔韧带上部淋巴管网，经骨盆漏斗韧带至卵巢，向上至腹主动脉旁淋巴结；宫角部癌灶沿圆韧带至腹股沟淋巴结；子宫下段及宫颈管癌灶与宫颈癌淋巴结转移途径相同，可至宫旁和髂血管周围淋巴结；子宫后壁癌灶可沿宫骶韧带扩散到直肠淋巴结。（3）血行转移：少见，转移至肺、肝和骨等处。
子宫内膜癌的处理原则：子宫内膜癌主要的治疗为手术、放疗及药物治疗，单用或
综合应用。手术治疗是首选, 尤其是早期病例，I 期患者应行筋膜外全子宫切除术及双侧附件切除术。具有下列高危因素之一，应行盆腔及腹主动脉旁淋巴结取样和（或）清扫术：非子宫内膜样癌；细胞分级G 3；肌层侵犯超过1/2；肿瘤超过2cm 。II 期患者应行广泛全子宫切除术及盆腔淋巴结和腹主动脉旁淋巴结清扫术。放疗用于：临床I 期患者腹水中找到癌细胞；深肌层侵犯；淋巴结可疑或转移。II 期、III 期患者根据病灶大小，可在术前加用腔内照射或外照射。老年或有严重合并症不能耐受手术与III 期、IV 期病例不宜手术者，可用放射治疗进行姑息性治疗。对晚期或复发、不能手术切除或年轻、早期、要求保留生育功能患者给予激素治疗，包括孕激素治疗和抗雌激素制剂治疗。化疗主要用于晚期不能手术或治疗后复发。
子宫肌瘤的治疗要根据患者的年龄、症状、肌瘤的生长部位、有无生育要求及全身
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