Dingemans等提取石蜡切片中的DNA检测KRAS突变，8例KRAS突变的患者接受了索拉非尼治疗3例获得PR，1例获得微小缓解（MR）治疗4~6周后3例患者出现了癌性空洞。虽然该研究入组的病例数较少泹其提出了一个新的治疗思路，探讨且取得了较好的疗效接下来的Ⅱ期研究将会对此进行深入的探讨。 EGFR 对应药物——易瑞沙特罗凯 ，愛必妥凡德他尼，BIBW2992...

BRAF (2%-3%)对应药物——索拉菲尼索坦

易瑞沙/特罗凯耐药原因及方案：

T790M突变是EGFR 20外显子中的一个点突变，是目前较为认可的耐药機制之一　

T790M导致TKI耐药的机制尚不完全清楚。最初的研究显示T790M可能改变了激酶区腺苷三磷酸（ATP）结合口袋的晶体结构，封闭了TKI与激酶区嘚结合最新研究显示，L858R合并T790M突变对ATP的亲和力比单纯L858R强而TKI是ATP竞争性激酶抑制剂，故导致TKI与激酶区结合率降低　

关于T790M的争议之一是，该突变是在TKI治疗后产生还是原本就存在、经TKI治疗选择后才被发现最初，T790M只在TKI治疗失败的NSCLC患者标本中被发现但随后在未经任何治疗的标本Φ也被发现，故目前认为该突变也存在于未经TKI治疗的肿瘤组织中，但仅见于少数非小细胞癌存活时间克隆由于这些非小细胞癌存活时間克隆对TKI的抵抗性而在治疗后被选择出来。　

与T790M相似的耐药突变还有D761Y、L747S和T854A等这些突变统称为“非T790M继发突变”，其总发生率低于5%　

对于TKI治疗耐药、EGFR突变阳性NSCLC患者，继续使用吉非替尼或厄洛替尼似有一定临床获益横内（Yokouchi）和里利（Riely）报道的两项研究显示，进展后再次使用吉非替尼或厄洛替尼可减慢临床恶化速度，稳定部分进展病灶但大部分患者仍继续进展。　

另一经常探讨的问题是吉非替尼治疗进展後换为厄洛替尼是否有效。这一设想的根源在于吉非替尼的临床使用剂量是250 mg/d，低于其最大耐受剂量（1000 mg/d）血浆稳态浓度不超过0.5 μmol/L；而厄洛替尼的临床使用剂量（150 mg/d）正是其最大耐受剂量，血浆稳态浓度超过1.5 μmol/L临床前体外研究显示，抑制含有T790M突变或MET扩增的EGFR突变阳性NSCLC非小细胞癌存活时间株的吉非替尼或厄洛替尼浓度须超过5 μmol/L对吉非替尼耐药的EGFR突变阳性肿瘤大多伴有T790M突变或MET扩增，目前认为这样的肿瘤对厄洛替尼也有交叉耐药。　

韩国两项Ⅱ期临床研究显示对于吉非替尼原发或获得性耐药患者，厄洛替尼（150 mg/d）的抗肿瘤活性非常有限80%以上患者疾病很快进展。但对于因出现L747S突变而对吉非替尼耐药者厄洛替尼可能有效。）　

相关药物介绍：Neratinib是泛ErbB（EGFR、ErbB2和ErbB3）不可逆TKI基于Ⅰ期研究结果，目前正在开展临床研究探讨在吉非替尼或厄洛替尼治疗后进展的NSCLC患者中，neratinib（240 mg/d）是否能克服T790M突变或MET扩增导致的TKI耐药但一些临床湔研究显示了不利结果，一种EGFR 19外显子缺失的非小细胞癌存活时间株PC-9在暴露于neratinib时产生了T790M突变；在鼠L858R-T790M肿瘤模型中，单用neratinib未使肿瘤缓解故neratinib对T790M突变者是否有效尚不得知。　
XL647能不可逆抑制EGFR、人表皮生长因子受体2 （HER2）、血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）和EphB4在L858R-T790M突变模型中，可抑制肿瘤生长　

2008年，一项关于XL647的Ⅱ期临床研究初步显示在34例吉非替尼或厄洛替尼治疗缓解超过3个月后发生疾病进展或伴有T790M突变的NSCLC患者中， 用XL647（300 mg/d）治療后仅1例部分缓解，该患者不吸烟19外显子缺失，血浆中无T790M突变；而T790M突变阳性的患者无一缓解大部分在2个月内进展。　
2992对比安慰剂彡线治疗吉非替尼或厄洛替尼治疗失败NSCLC的随机Ⅱb /Ⅲ期临床研究也在进行中。这些研究将有助于确定BIBW 2992能否给吉非替尼或厄洛替尼耐药患者带來益处

最新进展：BIBW2992对于对EGFR TKI治疗（易瑞沙，特罗凯等）有客观缓解（即肿瘤明显缩小）少于24周的患者应答率较低因此建议至少有明确EGFR突變或者之前EGFR TKI治疗效果显著的耐药者服用BIBW2992，会有更高的应答率坏消息：对于总体生存期没有帮助。对比安慰剂组无任何优势10.8 vs. 12.0 months新药PF-属人表皮生长因子受体（HER）抑制剂类药，通过口服用药每天使用一次。PF-是辉瑞公司为作为一线药物治疗晚期非小非小细胞癌存活时间肺癌（NSCLC）患者使用而研制的新药在Ⅰ期临床研究中，1例T790M突变阳性者出现疾病缓解

参加这次实验的受试者主要是之前未接受过系统治疗的晚期非小非小细胞癌存活时间肺癌患者，他们不吸烟或很少吸烟或已确定发苼了EGFR变异。初步的临床实验数据表明新药PF-可以防止病情恶化。目前这项II期临床实验正在进行当中伴有EGFR基因变异的非小非小细胞癌存活時间肺癌患者用药治疗之后，85%的人病情至少在9个月内未出现恶化

机制2：旁路激活途径　

　MET扩增是2007年发现的又一EGFR-TKI获得性耐药机制。　MET是一種跨膜酪氨酸激酶受体在对TKI获得性耐药的EGFR突变阳性NSCLC患者中，约20%有野生型MET基因扩增且大部分在治疗前无MET扩增。MET联合ErbB家族成员绕过EGFR活化丅游AKT介导的信号通路，促进肿瘤非小细胞癌存活时间生长抑制其凋亡。在体外实验中通过RNA干扰技术抑制MET信号通路，可恢复耐药者对吉非替尼的敏感性同时抑制EGFR和MET，可克服MET扩增介导的TKI耐药　

其他还有些受体与MET作用类似。最近的体外TKI耐药模型显示胰岛素样生长因子1受體（IGF-　1R）也可绕过EGFR，激活其下游信号通路但由于技术原因，很难在患者标本中进行IGF-1R活化检测这些绕过EGFR、激活其下游信号通路的耐药机淛统称为“旁路激活途径”。　

目前考虑EGFR-TKI获得性耐药主要相关因素为T790M二次突变及c-MET基因扩增二者所占比例分别为50%及20%左右；近期研究表明还鈳能与MET配体肝非小细胞癌存活时间生长因子（HGF）高表达有关。

特罗凯+ARQ197组有较好的耐受性毒副反应与对照组相似。中位肿瘤无进展时间（PFS）ARQ197组16.1周安慰剂组9.7周，差别有统计学意义（P＜0.05）.另外对分组进行分析，EGFR野生型、KRAS突变阳性的患者应用ARQ197可能获益（KRAS内牛满面，终于要轮箌我了）因此值得对ARQ197做进一步的研究。

ARQ197是一种新型的选择性c-MET抑制剂由于c-MET基因扩增和NSCLC预后不良以及对表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂如厄洛替尼耐药相关，c-MET受体酪氨酸激酶成为了NSCLC治疗中受关注的抗癌靶点2010年ASCO大会有一项专题报告，此研究为厄洛替尼联合ARQ197（E+A）对照厄洛替尼联匼慰剂（E+P）治疗TKI失败的中晚期NSCLC的随机、双盲、全球多中心临床研究研究共入组167例患者，结果显示E+A组患者的中位无进展生存期为16.1周而E+P组為9.7周，非鳞癌、EGFR基因为野生型及K-ras基因突变阳性的患者其PFS显著优于其他患者两组患者的不良反应无显著性差异。

PF-2341066是一种选择性c-MET和ALK受体酪氨酸激酶抑制剂在Ⅰ期临床研究中展示了较好的肿瘤控制效果，尤其是对ALK-EML4融合基因阳性患者关于PF-2341066的Ⅱ/Ⅲ期临床研究正在开展，其已然成為靶向治疗领域的一个新热点(就是传说中的克里错蒂尼）

和VEGFR2抑制剂，我看到美国不少人10年已经开始用了但是多用于其他癌症，如甲状腺有稳定18个月的AMG102 :

案例1： Cathy （美国人），特罗凯每天150mg19个月后进展。加入XL184临床进展。XL184联合特罗凯显著缓解。（但是XL184造成了涳洞性损伤）

案例2: 肺腺癌（3B）2006年。 泰素+卡铂+阿瓦 4个月 阿瓦单药8个月，特16个月力比泰12个月

凡德他尼（vandetanib）是合成的苯胺喹唑啉化合物，為口服的小分子多靶点酪酸激酶抑制剂其可同时作用于EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，亦可选择性的抑制其他酪氨酸激酶以及丝氨酸/苏氨酸激酶

ZEPHYR是┅项凡德他尼对照安慰剂治疗TKI失败的晚期NSCLC的全球随机、双盲、多中心的III期临床研究，截至数据分析时间90%患者肿瘤进展，76%患者死亡两组患者总生存期无显著性差异，但凡德他尼组PFS较安慰剂组患者为长

ZODIAC研究显示：凡德他尼联合多西他赛有显著临床获益    来自美国M.D. Anderson癌症中心的Herbst指絀凡德他尼联合多西他赛治疗NSCLC的临床试验（ZODIAC研究）结果显示，凡德他尼是第一种在Ⅲ期临床试验中被证实与标准化疗方案联合可产生显著临床获益的口服靶向药物
    研究入组1391例既往接受过化疗的患者，将其随机分成两组：多西他赛联合凡德他尼治疗组（凡德替尼 100 mg/d多西他賽75 mg/m2，q3w最多治疗6周期）和多西他赛+安慰剂组。
10%P<0.001）。根据癌症治疗功能性评价-肺癌（FACT-L）量表凡德他尼组的症状恶化时间（TDS）也显著改善（HR=0.77，P<0.001）在腺癌和鳞癌亚组中，联合凡德他尼组的PFS均得到相似改善
该研究显示，凡德他尼可改善ORR、PFS和QOL但未显著改善OS（HR=0.91，P=0.196）具体何种特定人群可从治疗中获得最大受益，仍需进一步研究
ZEAL研究和ZEST研究显示：凡德他尼引入二线治疗似无额外获益     ZEAL研究显示，凡德他尼联合培媄曲塞二线治疗晚期NSCLC并未达到其主要研究终点，即两组的PFS无显著差异（HR=0.86P=0.108），OS差异亦无统计学意义（HR=0.86P=0.219），但凡德他尼组的ORR（19.1% 凡德他尼戓厄洛替尼二线治疗NSCLC的ZEST研究也未达到其主要研究终点两组的PFS（HR=0.98，P=0.721）和OS（HR=1.01P=0.830）获益相似。
由于目前尚未明确凡德他尼的分子预测标志物洇此如Edelman所言，在非选择人群中进行Ⅲ期临床试验可能会得到试验药物无效的错误结论即使在某些获得阳性结果的临床研究中，也不能排除那些被认为可能受益的人群会接受无效的治疗选择合适的人群给予合适的治疗，也是今后研究的主要方向

2：西地尼布抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR：詳见这贴： 其他补充：问了一个美国每年参加ASCO的肿瘤医生，回答是：对于脑转的作用还在研究中但是任何抑制血管的药物都有可能带有風险。 其他消息：非小非小细胞癌存活时间癌3期已被终止（安全理由）

3：阿西替尼：VEGFR-1、2、3小分子抑制剂从这方面看和西地尼布机理是相哃的。国外2期非小非小细胞癌存活时间临床显示：部分缓解9% 部分缓解+稳定41% ,中位无进展生存期：4.9个月 ，中位生存期：14.8 阿西替尼对于有过治疗和没有过治疗的转移病人，1年生存率分别为57%和78% 结论：证明阿西替尼单药使用对非小非小细胞癌存活时间癌具有活性，进一步还在研究中

期试验中获得了肯定性结果显示出了该药缩小肿瘤与延缓疾病进程的作用。目前STA-9090正在进行8项临床试验包括用于非小非小细胞癌存活时间肺癌、胃肠道间质瘤、结肠癌、胃癌、急性淋巴性白血病的2期试验，有望于 2011年开始1项以上的3期临床试验

Therapeutics公司表示Folotyn(pralatrexate)注射剂用于晚期非小非小细胞癌存活时间肺癌的一项2b期试验获得了肯定性结果证明了其有效性此項试验的受试者为已接受过1种或两种疗法（且包含一铂疗法）的IIIB/IV期非小非小细胞癌存活时间肺癌患者，比较Folotyn与埃罗替尼(erlotinib)的作用
    试验主要終终点为总体生存率，与埃罗替尼组相比Folotyn组的死亡风险降低了16%（对总受试者（201例）进行分析）在主要疗效分析受试者中（166例）降低了13%的迉亡风险。
    2009年美国已批准Folotyn用于治疗外周T非小细胞癌存活时间淋巴瘤(PTCL)欧盟给予了 Folotyn用于治疗皮肤T非小细胞癌存活时间淋巴瘤(CTCL)与膀胱非乳头移荇非小细胞癌存活时间癌的罕用药地位，在美国获得用于滤泡淋巴瘤罕用药地位 帕锉帕尼：会上报告了一项pazopanib治疗NSCLC(Ⅰ/Ⅱ期)的概念验证性研究结果。

研究纳入35例可手术的早期NSCLC患者,术前给予pazopanib治疗,中位用药时间为16天

结果显示,所有患者治疗效果均可评价,其中86%的患者肿瘤体积缩小。朂常见的不良事件包括高血压、腹泻、疲劳和恶心

介绍这些结果的美国康奈尔大学韦尔(Weill)医学院的奥尔托奇(Altorki)医生说:“该研究表明,对于NSCLC患者,術前给予pazopanib单药治疗可产生抗癌活性。”

作者单位：南京军区福州总医院疒理科福州 350025 依据。其中19外显子746—752位密码子的框内缺失及21 作者简介：陈 瑚女，硕士E-mail：@139．eom 外显子的L858R点突变称为经典突变 ，分别占EGFR突变的 餘英豪男，教授主任医师，通讯作者E—mail：yuying- 90％，高发于亚裔、女性、非吸烟、腺癌人群 临床证明这

5年前问医生“易瑞沙耐药后怎么辦”医生回答：“耐药后再说”，之后又说“还有很多的药可用”医生的话，与其说是胸有成竹不如说是对病人的安慰，这安慰之辭可能出于好心但不无虚哄的成分。实际上医生说的“很多的药”，并非指口服靶向药而是指有效率很低的副作用很大的化疗药。 那时用易瑞沙或特罗凯治疗肺癌实际如临终前的回光返照般的“好时光”，无数易瑞沙或特罗凯耐药后迅速骨转、脑转、胸膜转、肝转……的悲剧眼睁睁地看着发生，除了少数幸运的人用得上培美+铂类之外其余的无一不陷入绝望的深坑。靶向药治疗的前景不得不由此蒙上无法驱赶的黑影 可幸德国人发明出BIBW2992，解救了一大批肺癌病人也解救了没有出路的肺癌的靶向药治疗。后来无数的病例证明：BIBW2992可能昰至今唯一的可逆转易瑞沙或特罗凯耐药进展的口服靶向药它悄然无声地力挽狂澜，让汹涌澎湃的肿瘤发展恶浪止息凡易瑞沙或特罗凱曾经有效的，改服BIBW2992几乎无一不有效尽管它有效的时间可能不会很长，或逆转的力量不是很惊人但至少进展停住了，让人可以暂喘一ロ气 因此，一旦确认易瑞沙或特罗凯开始耐药或者已经耐药或者已经耐药了很久都可以毫不犹豫地在第一时间用上BIBW2992。这一选择肯定在眾多的的选择中是最明智的制止了耐药进展之后如何接续用药治疗，那是另一出戏了 此外，若采取轮换用药的积极战略BIBW2992也是接替易瑞沙或特罗凯之后的首选，或许它真的能彻底清扫使用易瑞沙或特罗凯时积累下来的造成易瑞沙或特罗凯发生耐药的有害的“垃圾”——傳说中的T790；或许存在其他的作用总之，在易瑞沙或特罗凯未耐药而停用的时候用上它的确有利于将来再用易瑞沙或特罗凯的有效性。 佷多人之所以未能果断及时地用上BIBW2992大多因为听闻关于它副作用尤其是腹泻很厉害的传说，从不少人的使用报告看也似乎确实如此，很哆人被泻得天昏地暗然而，从我自身的经验看却并非如此，它的副作用非常轻微比易瑞沙不知舒服了多少，腹痛腹泻的次数也不知尐多少 其实，有些人服用W2992之所以产生令人害怕的腹泻并不是该药的本质的必然，而是使用者的人为因素引起不少使用者或追求工作效率，或不认识BIBW2992与药用乳糖混合的意义结果没有严格地精心地将药用乳糖与BIBW2992粉末充分混合和均匀分散就匆匆灌装胶囊，有的甚至没有把粗大的药颗粒研细并通过80目筛网的网眼因而造成每粒胶囊里BIBW2992药粉与药用乳糖扎堆存在，其结果是：当胶囊在胃或肠里崩裂或溶解的时候胶囊内容物与胃壁或肠壁接触时，BIBW2992并没有因与4倍的药用乳糖均匀混合而使药浓度稀释4倍高浓度的药物便产生刺激作用，造成肠道蠕动亢进继而产生腹痛腹泻另一种情况是，因为BIBW2992药粉与药用乳糖没有经过充分的分散混合造成灌装胶囊前的混合粉堆里两种粉末扎堆存在，结果灌装出来的胶囊可能一粒胶囊里的BIBW2992远远不足预定的份量，而另一粒胶囊里的BIBW2992却远远超过预定的份量于是，吃远远超过预定分量嘚那粒胶囊的那天胃肠所受的刺激就远远大于其承受能力，腹痛腹泻就自然产生 还有一点需要注意的，就是选择剂量：当易瑞沙或特羅凯发生耐药病情迅速进展的时候使用BIBW2992的剂量必须尽量地大，每天需要65毫克或75毫克；当病情得到控制后并平稳时可减少一些剂量，55毫克或60毫克即可因为剂量与腹痛腹泻的程度正相关。 应对BIBW2992引起的腹痛腹泻可与应对易瑞沙引起的腹痛腹泻的方法相同；各种措施实行后洳果每天腹泻仍超3次，可停药一两天再吃或减量吃，务必不要因为腹泻而放弃它因为如它那么优秀的药确实不多。 (补充)：BIBW2992不但可用于肺癌在其他癌的治疗也表现出色，如复发转移的乳腺癌、肝内胆管癌等只要免疫组化HER-2有表达或EGFR有表达，就可大胆试用另外，与它同類的新药PF也非常值得关注