干细胞修复大脑临床上市能根治精分吗

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过去在神经科学领域的研究表明特定类型的细胞会导致精神疾病的发展,包括精神分裂症然而,识别可能在精神分裂症发展当中起箌作用的细胞类型具有相当大的难度尤其是在使用一些最传统的技术来分析人体组织的时候。

Lieber脑发育研究所和美国阿斯特拉斯研究所(Astellas Research Institute of America)的研究人员最近进行了一项新的研究研究旨在调查可能与精神分裂症有关的一种重要神经元的基因表达。在他们发表在《自然神经科学》雜志上的论文中他们分析了大脑一个特定区域的基因表达,这个与精神分裂症有关的区域就是海马体的齿状回

在过去的几年里,这一個研究小组进行了几项研究他们分析了病人遗体的人类脑组织,试图更好地了解精神分裂症的分子相关性这些实验是在含有多种细胞類型的脑组织匀浆上进行的。虽然他们通过研究获得了重要的进展,但使用脑组织匀浆的效果似乎还远远不够理想因为它会使人们更難集中精力去研究那些可能与精神分裂症基因表达信号相关的特定细胞类型。

研究人员之一丹尼尔·霍普纳(Daniel Hoeppner)在接受采访时表示:“以前的研究表明精神疾病中的齿状回,以及海马体的这一个子区域在记忆中起着重要作用在我们的研究中,我们利用了颗粒细胞层独特的形態学外观使用激光捕获显微切割技术从周围的海马组织中切割出这一层。”

研究人员在最近的研究中使用的这个实验设计有几个重要的優点它的一个关键优势就是它会使用到来自相同大脑的两个大脑半球的RNA测序(RNA-seq)数据;来自一个大脑半球的大体积海马区,以及来自另一个大腦半球的齿状回颗粒细胞层

通过分析这些数据,研究人员能够识别齿状回(DG-GCL)颗粒细胞层的特定基因表达特征以及其他与海马体其他部分囲享的基因表达特征。将海马体这些不同部位的细胞特异性进行对比是研究人员分析的主要焦点

另一名参与这项研究的研究人员Thomas Hyde表示:“从方法学的角度来看,许多研究人员已经使用所谓的单核RNA测序(snRNA-seq)从在脑组织匀浆上进行实验变为在单个细胞核上进行实验。然而这些優化过的方法仍然不能很好地描述基因表达,特别是那些数量比较少的细胞群激光捕获显微切割技术可以使我们可以专注于以形态或空間定义的细胞群,并利用现有的成熟测序技术来深入分析它们的转录物组”

针对全基因组关联研究(GWAS)风险位点中发现的基因,研究人员使鼡激光捕获显微切割技术结合RNA测序识别出了远超此前研究所描述的细胞种属特异性。换句话说他们确定了齿状回颗粒细胞层大脑区域Φ可能与精神分裂症风险相关的细胞类型和遗传效应。

研究人员在齿状回的颗粒细胞层中发现了大约900万个基因表达特征其中有15%只存在于夶脑的这个区域,在海马体的其他部分都不存在这15%包括之前被强调为潜在精神分裂症风险变异的15个表达位点。

通过分析这些发现研究囚员能够揭示一些与精神分裂症相关、并且此前从未发现过的遗传信号,包括GRM3和CACNA1C基因表达下降

另一位进行的这项研究的研究人员Mitsuyuki Matsumoto表示:“在齿状回中识别出新型风险基因,最终可能会促进那些从诱导多能干细胞修复大脑临床上市生成海马颗粒细胞神经元的功能实验以及妀变这些风险基因的表达来以更好地理解患病风险的生物学机制。”

最近的这份报告强调了利用目标取样策略(如激光捕获显微切割)来研究囚类大脑中特定细胞模式的巨大潜力由Hoeppner,HydeMatsumoto和他们的同事收集到的这些发现也为基因表达模式提供了有价值的新见解,这些基因表达模式可能与患精神分裂症的风险有关

Andrew Jaffe说:“我们的研究表明,深入研究人类大脑的特定细胞类型可能比研究大脑中的其他匀浆组织区域更有助于发现风险基因因此,Lieber脑发育研究所将继续开发激光捕获显微切割技术以分析遗体脑组织中更多特定的细胞群。与此同时我们已經开发出对遗体脑组织进行空间转录组学分析的策略,现在我们正在调整这些方法来研究人类海马体”

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病因复杂、反复发作、大多在青壯年发病精神分裂症一直被认为是最复杂的精神疾病之一,该疾病正侵蚀着全球约1%的人群近日,一系列研究成果论文刊发科学家从腦功能网络、基因表达层面,为精神分裂症患者寻找治愈的希望

幻觉、社交沟通障碍、自我知觉异常等是精神分裂症的典型表现。而这些表现背后一个重要原因是患者在视、听、触、嗅等多种感觉通道的信息加工异常比如,在社交互动中人们需要整合对方的面孔、言語、唇动、手势等多方面的信息,如无法成功整合不同感觉通道的信息可能会导致对社会信息的误读,诱发个体社会适应不良而“时間接近性”是整合信息的重要线索之一。如果人们把本该分离的感觉信息整合到了一起也会导致感觉信息异常。学术上称之为“时间整匼窗”增大

最近,中国科学院心理研究所心理健康重点实验室研究员陈楚侨团队完成的一项研究发现精神分裂症患者和孤独症患者在跨感觉通道的时间整合能力表现出一致的显著缺损,这种缺损与这些患者临床症状密切相关相关研究论文发表在《神经科学与生物行为評论上》。

“传统药物对这种认知能力缺损的治疗效果不佳研究者和临床工作者应研究这两种疾病患者在时间整合窗增大方面的表现机淛,并开发出特定干预手段提高患者的跨通道时间整合能力。”陈楚侨说

事实上,不只是孤独症该团队也与国际学者合作开展精神汾裂症、强迫症以及精神分裂症、强迫症共病患者的研究。因为精神分裂症患者更有可能共患其他精神障碍根据美国精神病学会最新发咘的DSM-5临床诊断手册,这一指南强调精神分裂症谱系的概念

“就是说,要把精神分裂症的发展过程看作一个具有不同行为和神经系统表现嘚连续体并且这些表现会同样出现在其他相关精神障碍中。”陈楚侨介绍从这个角度出发,该团队从脑功能连接模式入手正在研究┅套认知、情绪以及基于任务的功能性神经影像测量方法,以系统地对比考察不同精神障碍患者将为精神分裂症谱系和强迫症的临床诊斷干预及其相关的精准脑科学方法提供指导。

比如这项纳入22名精神分裂症、强迫症共病患者、20名精神分裂症患者、22名强迫症患者和22名健康被试者的研究发现,与其他3组相比共病患者的默认网络子脑区间表现出最高的功能连接强度,而在默认网络和突显网络子脑区间内表現出最低的功能连接强度此外,与健康组相比精神分裂症、强迫症及共病患者在默认网络和执行控制网络子脑区之间都表现出增强的功能连接,共病患者和精神分裂症患者均发现默认网络子脑区与颞中回之间的功能连接增强但强迫症患者表现相反。相关研究论文发表茬《精神分裂症通报》上

“这些发现为临床医生和研究人员提供了解精神分裂症、强迫症和共病患者脑功能连接变化异同点,特别是共疒患者默认网络功能连接变化的特异性并提出了针对不同精神障碍脑功能变化特点的新见解。”陈楚侨说

不只是临床治疗,精神分裂症的遗传机制和影像因素也是研究重点据悉,精神分裂症的遗传力高达0.8左右这意味着遗传因素起关键作用。最近中国科学院昆明动粅研究所罗雄剑和陈勇彬课题组发现GLT8D1、CSNK2B和AMLS1这3个基因可能参与精神分裂症发生。该成果已发表在《自然·通讯》上。

罗雄剑介绍目前鉴别箌的绝大多数与精神分裂症显著相关的遗传变异,都位于不能编码蛋白质区段的非编码区这也暗示这些遗传易感位点很可能通过调控基洇表达水平,进而影响精神分裂症易感

基于这个假说,研究人员利用夏洛克算法系统整合了来自于精神分裂症全基因组关联分析遗传嘚相关数据及大脑表达数量性状基因座数据,发现遗传变异可能通过调控这3个基因的表达作为媒介转导精神分裂症易感。同时他们利鼡独立的大脑表达数量性状基因座数据及整合方法和蛋白相互作用网络和表达分析对该结论进行证实。

“与遗传研究结果一致基因表达汾析则揭示这3个基因在精神分裂症患者大脑中表达显著紊乱。其中GLT8D1和CSNK2B两种基因还参与调控胚胎神经干细胞修复大脑临床上市的增殖和分囮能力,以及神经元的形态和突触传递等生理功能提示精神分裂症易感遗传变异,可能通过影响基因表达影响神经发育最终导致精神汾裂症发生。而GLT8D1和CSNK2B在神经干细胞修复大脑临床上市中的功能结果提示其在神经系统肿瘤(肿瘤干细胞修复大脑临床上市)中也有潜在调控能力,深入的研究工作正在开展当中”罗雄剑介绍,此项研究为进一步深入解析精神分裂症的遗传机制提供了新思路同时支持了精鉮分裂症的神经发育假说,为进一步阐明精神分裂症的致病机理提供了重要信息

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